无机元素与脆性骨折

林上进 杨丰建 范永前

复旦大学附属华东医院骨科，上海 200040

随着人口老龄化的发展，老年人由于低能量损伤出现脆性骨折的发生率日愈上升。骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构改变为特征的全身系统性骨骼系统疾病，表现为骨的脆性增加，其最主要的并发症就是脆性骨折，骨折部位主要集中在髋部、脊柱椎体以及腕关节[1]。骨质疏松症的早期诊断是预防脆性骨折发生的主要手段和措施，早在1994年世界卫生组织定义脊柱或者髋部骨密度T值小于-2.5为诊断骨质疏松症的金标准，而T值在-1～-2.5则被诊断为骨量减少[2]。骨质疏松症是一种多因素引起的全身代谢性疾病，其发病机制尚不清楚，目前研究发现其与遗传因素、内分泌功能、运动锻炼以及体内的无机元素相关[3]。人体内无机元素不仅包括钙、磷和镁等常量元素，还包括氟、铁、锌、铜、硒等必需微量元素，以及铅、铬和汞等毒性重金属元素。众所周知，钙和磷元素是组成骨组织矿物质羟基磷灰石的主要成分，骨质疏松患者体内的骨组织钙含量明显减少，钙剂和活性维生素D3被作为抗骨质疏松的基础治疗方案。必需微量元素如锌、铜等在机体内参与多种催化酶或辅酶因子的组成，对骨代谢和骨转换有着不可或缺的功能[4]。而铅等毒性重金属元素则可能直接损害成骨细胞功能，影响骨转化过程，延缓软骨矿化和增加骨量丢失，最终导致骨的脆性增加以及骨折的发生[5]。总之，体内无机元素的浓度水平与骨质疏松症的发生机制紧密相关，本文就无机元素对骨质疏松症引起的脆性骨折影响作一综述。

1 常量元素与脆性骨折

1.1 钙

钙是组成骨矿物质的主要成分，是机体骨形成和吸收过程不可缺少的重要元素，体内98%～99%的钙元素以羟基磷灰石成分存在于骨骼与牙齿内。评价骨量的多少是以骨钙的含量为依据，人体在30岁左右骨量达到峰值，之后骨量会随着年龄增加而逐渐减少，这是因为骨钙含量随年龄增长而不断丢失，尤其是发生在绝经后妇女[6]。骨钙的丢失引起骨量下降，直接导致骨质疏松症的发生，因此钙剂的补充对于预防骨质疏松症发生有重要意义。但近来研究发现，单纯补充钙剂不能明显提高骨量及骨密度，需联合使用维生素D3才可有效阻止骨量的继续丢失以及减少脆性骨折的发生率[7]。研究发现，很多骨质疏松症的老龄患者不仅骨钙含量明显减少，体内1,25(OH)2D3浓度也下降，同时补充维生素D3对于提高骨质疏松患者的骨矿物质含量和骨有机基质质量有明显的效果[8]。维生素D3在体内先后经肾脏和肝脏的羟化酶作用转化为1,25(OH)2D3，其能促进机体钙的吸收，减少甲状旁腺激素的分泌，并且直接刺激成骨细胞，促进骨形成和骨矿化，从而增加骨量及骨密度。Prentice等[9]对美国36282名绝经后妇女进行长达7年的双盲、随机、安慰、对照临床试验，发现长期服用维生素D3和钙剂可以减少绝经后妇女髋部骨折的发生率，总骨折和大肠癌的发病率也有所下降。此外，机体内钙的稳态平衡对于大多数生物学活动尤其是骨代谢活动是至关重要的[10]，Marenzana等[11]还认为血清钙水平可作为评估机体内骨代谢活动的重要标志性指标。总之，钙元素是组成骨矿物质最基本的元素，其含量直接决定体内骨量多少，与骨质疏松症引起的脆性骨折有直接关系。

1.2 镁

机体内大约60%的镁储存在骨骼中，其中1/3的骨镁以覆盖羟基磷灰石晶体表面或形成水化膜包裹晶体的形式分布在皮质骨，作为体内镁元素的交换库存以维持细胞外镁离子的正常浓度，严格控制和维持镁的稳态对保持骨组织的完整性起着至关重要的作用[12]。体内镁缺乏会导致低镁血症，激发骨皮质表面储存的镁元素直接动员入血，而缺乏镁元素形成的磷灰石晶体的刚度较前下降[13]。镁缺乏时，细胞外低浓度的镁元素可通过上调诱导型一氧化氮合酶活性来释放一氧化氮，后者直接抑制成骨细胞的活性和数量，同时它还可以直接刺激骨髓前体祖细胞增生导致破骨细胞的数量上升[14-15]。一项营养检测研究结果显示，在北美和欧洲地区的人群日常膳食中镁摄入量不足，可能会导致亚临床镁缺乏症，这可能与西方膳食中含较多的加工食品和较少的微量营养素摄入特征有关[16]。虽然体内镁缺乏会直接影响羟基磷灰石晶体形成和抑制成骨细胞的活动，间接影响甲状旁腺激素分泌，进而导致骨质疏松症的发展，甚至发生脆性骨折，但是镁元素的过量可能对骨组织也有不利影响。妇女健康倡议研究结果显示，高镁摄入量的绝经后妇女腕关节骨折发生率较对照组明显上升，这可能与高浓度的镁影响骨代谢和甲状旁腺功能进而引起骨矿化障碍有关[17]。研究发现，骨镁含量升高使镁离子与钙离子竞争结合羟基磷灰石晶体并且与焦磷酸紧密结合形成一种不被酶降解的不溶性盐，影响骨的矿化且降低骨密度[18]。故对于骨质疏松患者伴有镁缺乏存在，优化镁的摄入量是一项有效且低成本的抗骨质疏松治疗措施。

2 必需微量元素与脆性骨折

2.1 氟

氟是一种维持骨骼健康的必需微量元素，对骨代谢和骨矿化过程起到重要的作用。氟元素可直接刺激骨形态发生蛋白和碱性磷酸酶，进一步促进成骨细胞的增殖和活化从而提高机体骨形成活动及抗骨吸收能力[19]。故在20世纪90年代氟化物被认为具有促进成骨作用并能提高骨密度值而作为一种常规的抗骨质疏松药物[20]。但近年来越来越多的研究发现氟化物可造成骨的生物力学属性下降，在增加骨密度的同时骨强度并没有相应地提高反而下降。对于长期服用氟化物治疗骨质疏松症患者而言，虽然骨密度测量值较前有所提高，但骨折发生率并未下降。这种骨量增加而骨折发生率未下降的差异现象，说明氟化物不仅在促进矿化过程起作用，同时参与了骨的重塑过程，在促进成骨细胞活动的同时也能促进破骨细胞的活动。Simon等[21]研究比较长期饮用高氟浓度的水源和正常氟浓度水源两组羊群，发现高氟羊群骨氟含量较正常组明显升高，但皮质骨和松质骨骨量较正常组明显减少，力学测试提示高氟羊群骨的弯曲强度较正常组下降，骨折脆性较正常组增加。故他们认为高浓度的氟化物可以促进骨质疏松症发展并且增加骨折发生率。Pereira等[22]研究长期摄入氟化钠的去卵巢大鼠较对照组相比，胫骨的骨小梁面积减小，骨量减少，血清骨钙素和血氟浓度增加，胰岛素抵抗增加。他们认为氟的过量摄入引起骨量和骨小梁面积减少可能与骨组织细胞凋亡加快有关，氟化物大鼠组的血清骨钙素水平较高与骨量减少不一致，提示氟化物可能同时促进破骨细胞活性以增加骨吸收活动。另外，氟元素对于牙齿的矿化也有一定的作用，并能预防龋齿的发病。对饮用水进行氟化处理来预防龋齿发病的措施被誉为20世纪公共卫生领域最大的成就之一[23]。但在过去60年里美国氟斑牙的发病率急剧上升，美国流行病学调查显示1950年氟斑牙的发病率为10%，1987年上升至23%，2004年氟斑牙发病率达41%[24]。因此美国卫生与人类服务部已宣布其建议，从2011年1月起，水的氟化方案应下调氟添加浓度至0.7 mg/L[25]。目前氟化物已不作为推荐的抗骨质疏松药物，越来越多的研究发现氟的摄入量与脆性骨折发生率呈正相关性。

2.2 铁

铁元素是人体含量最多的金属微量元素，是许多重要生物酶如细胞色素氧化酶和过氧化酶的活性中心，在氧气运输、DNA合成、能量生产等许多重要生物学活动中都起着关键的作用[26]。在骨代谢方面，铁元素也早已被证实对成骨细胞的正常活动以及成骨过程都起着不可缺少的作用。铁元素缺乏时不仅会使体内骨胶原蛋白合成障碍导致骨有机基质成分改变引起骨强度和骨韧性下降，还会引起维生素D3活化障碍和成骨活动受阻引起骨矿化障碍，最终导致骨量减少和骨强度下降[27]。但越来越多的研究发现随着年龄的增长铁元素会大量沉积在骨组织中，过量的铁蓄积会引起成骨细胞的功能障碍和骨代谢的紊乱，最后引起骨量丢失、骨质疏松症以及骨软骨病等[28]。Tsay等[29]研究发现，铁负荷过量的小鼠较正常组相比呈现出骨的微结构改变，包括骨小梁数量、厚度和骨体积分数减小，同时骨吸收过程增加和破骨细胞活性升高。张伟等[30]收集156例股骨颈骨折女性患者的股骨头组织行骨铁含量检测和骨铁染色，发现股骨颈骨折女性患者体内存在铁蓄积，股骨头骨铁含量随年龄增加而升高，认为骨铁和血清铁蛋白指标上升可能是骨密度下降甚至股骨颈骨折的独立危险因素。Kim等[31]研究人员募集1729名健康受试者进行长达3年的大型纵向健康中心研究，对所有受试者进行血清铁浓度和髋部、股骨颈、股骨粗隆3个部位的骨密度测量，结果发现血清铁浓度与这3个部位的骨量丢失呈正相关性，提示体内铁的过度蓄积会加速骨量丢失，甚至在健康人群中也是一个独立危险因素。这是探究体内铁储存与骨量丢失关系的第一次大规模人口临床研究，进一步证实铁蓄积会影响骨代谢过程，加剧骨的吸收，降低骨的生物力学性能，增加骨折的风险。

2.3 锌

锌是参与人体生物功能最多的金属元素之一，它在人体内参与组成的生物酶大约有200余种，其中由成熟的成骨细胞分泌的碱性磷酸酶的辅基也是需要锌参与组成，对骨代谢有着必不可少的功能，它还能调节维生素D3的功能和活性，对骨骼的矿化和形成有一定的作用[32]。锌在骨代谢方面除了对骨的矿化有作用，锌还能刺激合成胶原蛋白酶和硫酸化酶，促进骨有机基质合成，增加骨的强度和韧性[33]。研究发现，锌在骨代谢的基因水平调控方面对促进骨形成和抑制骨吸收有着重要的作用，它不仅可以刺激与成骨细胞增值分化有关基因转录因子的表达，还能抑制骨髓前体细胞分化为破骨细胞，刺激成熟破骨细胞的基因凋亡程序启动从而抑制骨吸收的作用[34]。Bhardwaj等[34]发现在骨生长迟缓患者的膳食所含营养素中锌的含量普遍不足，认为锌化合物可能对预防和治疗骨质疏松症有一定的帮助。Wang等[35]对91名北京老年男性人群进行血清锌浓度和骨密度的检查发现血清锌水平和腰椎骨密度T值呈正相关性，说明锌含量不足可能是骨质疏松症的高危因素。锌摄入不足容易导致骨质疏松，锌的过量也会引起骨量的逐渐丢失[36]。锌的过量摄入主要发生在长期暴露在锌粉尘及氧化锌环境下的工人身上，不仅会引起呼吸道刺激症状和金属烟雾病，过量的锌还会沉积在肾脏、肝脏以及生殖器官，引起贫血、胃肠道紊乱、骨质疏松症等疾病[37]。

2.4 铜

铜参与构成机体许多生物酶的活性中心，如赖氨酸氧化酶、过氧化物歧化酶、细胞色素氧化酶等，在神经系统、造血系统、骨骼系统等起着重要作用。铜是骨骼发育和修复必不可少的矿物元素，不仅能促进胶原蛋白和弹性蛋白的交联以参与骨基质成分形成，还能刺激骨髓的间充质干细胞增殖分化为成骨细胞并能增强成骨细胞的活性以促进成骨[38]。因此铜缺乏时会引起骨胶原的合成和交联以及成骨细胞发育障碍，损害骨形成和生长发育过程，减少骨化中心和骨矿化活动以及影响软骨发育的完整性，最终降低骨密度和骨强度，增加脆性骨折的发生风险。Mahdavi-Roshan等[39]发现骨质疏松症患者体内的血清铜水平明显低于同年龄段非骨质疏松人群，认为铜的摄入减少与骨质疏松症发病有关，建议对骨质疏松症合并铜缺乏患者在进行抗骨质疏松治疗的同时给予补偿铜元素治疗。Zheng等[40]运用荟萃分析方法研究血清铜浓度与骨质疏松关系发现，低浓度的血清铜是骨质疏松症的独立危险因素。在不久的将来，铜元素的补充可能会作为新的预防和治疗骨质疏松症治疗措施。但过量的铜蓄积也能影响骨形成和骨转化，因为过量的铜能产生大量自由基引起脂质过氧化以干扰骨代谢活动，在威尔逊氏病患者体内表现为骨量丢失和异常骨赘增生[41]。

2.5 锰

锰是机体许多生物酶的辅助因子或参与组成酶的活化中心，对体内新陈代谢活动有重要的作用。在骨骼系统，锰元素能参与骨矿化和软骨粘多糖的合成过程，对骨形成和软骨形成有重要作用，因为锰的超氧化物歧化酶能清除破骨细胞分泌的自由基来保护成骨细胞的活性，另外锰还是许多水解酶和转移酶如磷酸水解酶、葡萄糖基转移酶等必需的辅助因子，参与合成软骨蛋白聚糖[41-42]。虽然锰缺乏在人体很罕见，但其缺乏可以导致生长发育迟缓，软骨发育不良，骨骺发育不良以及骨质疏松症。廖文胜等[43]对骨质疏松性骨折和暴力撞击引起骨折两组患者进行骨活检分析其中的微量元素，发现骨质疏松组骨锰含量明显小于暴力性骨折组，认为缺锰可能与骨质疏松症发生有关。与其他金属元素一样，过量的锰蓄积也会影响机体许多组织和器官的生理代谢过程，如锰中毒会导致神经退行性疾病[44]。锰过量还能干扰其他金属元素如铁元素的代谢，从而抑制血红蛋白的形成造成贫血的发生[42]。

3 毒性重金属元素与脆性骨折

3.1 铅

铅元素是一种机体非必需的重金属有毒微量元素。重金属元素对人体健康问题危害最大的就是来自铅的暴露，与铅暴露有关的慢性疾病涉及神经、造血、骨骼、肾脏及内分泌等多个系统。大约体内95%的铅元素沉积储存在骨组织，提示骨组织对铅具有很强的蓄积和储存能力，因此铅中毒的主要靶组织是骨组织。从胚胎发育开始，铅元素就开始沉积在骨组织，因为铅元素可直接影响成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的功能，即使是低浓度的铅暴露对骨代谢和骨骼发育也能产生不利的影响[45]。铅元素不仅可以影响1,25(OH)2D3和胰岛细胞样生长因子(IGF-1)的活性，抑制骨钙素、胶原蛋白、骨桥蛋白和骨硬化蛋白等骨相关蛋白的合成，还能影响细胞第二信使如cAMP和钙离子的释放，破坏Wnt/β-catenin信号通路，从而导致骨骼生长迟缓、骨矿化障碍、骨密度下降甚至骨质疏松症，因此铅元素也被作为骨质疏松症和骨关节炎的潜在风险因素[46-48]。Chen等[49]募集321名受试者通过测量他们的血铅、尿铅浓度以及骨密度检查，研究发现血铅的浓度与骨密度T值呈负相关性，认为铅暴露能减少骨量，可能与骨质疏松症发生有重要关系。体内铅含量与骨密度的这种逆向相关性可能还与铅离子对羟基磷灰石的高亲和力有一定关系，随着年龄增长，铅元素在牙齿、骨与关节等部位逐渐取代钙而不断沉积在骨组织，骨量不断流失，骨密度下降，最终导致骨质疏松症甚至脆性骨折发生，故减少铅的暴露对预防骨质疏松也有一定的意义。

3.2 镉

镉元素对肾脏和骨骼有明显的毒性作用。镉的这种毒性作用最早在1931年日本富士县地区的孕妇和绝经后妇女身上被人们所发现，这些妇女表现为维生素D3抵抗的骨软化症和骨质疏松症，伴有骶骨、四肢、肋骨的严重疼痛，甚至发生自发性骨折，还能观察肾小管功能损害引起蛋白尿和钠、钙等离子的重吸收障碍，这类患者晚期会出现全身各部位的神经痛、骨痛甚至呼吸痛，疼痛剧烈，由此得名“痛痛病”[50]。虽然研究已证实镉对骨组织有明显的毒性作用，但具体作用机制尚未研究清楚，目前研究提出以下几种可能机制：(1)镉可激活破骨细胞的活性和破坏成骨细胞的功能以及降低甲状旁腺激素水平和碱性磷酸酶活性，减少骨形成并促进骨吸收活动，导致骨密度下降引起骨质疏松症；(2)镉还能减少骨组织内I型和V型胶原纤维并破坏纤维分子间的交联以增加其溶解度从而影响骨有机基质形成，降低骨组织的强度和韧性，增加骨折的风险；(3)镉对肾脏的损害不仅影响维生素D3的羟化过程，减少肠道钙离子的吸收和骨组织矿化过程，还能影响肾小管对钙离子的重吸收引起高尿钙症，增加尿石症的发病率；(4)镉还能影响骨组织的矿物质元素代谢平衡，如镉与锌在体内表现出相互拮抗作用，它可抑制肠道对锌的吸收减少体内锌的含量进而影响骨胶原蛋白的合成过程，减少骨有机基质的形成[51]。无论是在动物实验还是临床研究，结果均显示镉暴露能增加骨量丢失引起骨质疏松症，甚至发生脆性骨折。Rodríguez等[52]对16只Wistar大鼠建立镉暴露模型，研究发现镉暴露组大鼠较对照组骨量和骨体积显著减少，而破骨细胞的数量和活性显著增加，胫骨黄骨髓含量较对照组明显增加，认为镉暴露可引起骨量丢失，抑制骨髓间充质细胞向成骨细胞分化并诱导其向脂肪细胞分化。Brodziak-Dopieraa等[51]对91例因脆性骨折或骨关节炎行人工关节置换患者进行骨组织镉元素含量分析，发现脆性骨折组的骨镉含量明显高于骨关节炎组，提示体内高水平的镉元素含量是骨质疏松症的一个独立危险因素。

综上所述，骨组织及血清中的无机元素在骨代谢过程中起着非常重要的作用。骨质疏松症以及脆性骨折的发生与某些无机元素在体内的代谢和含量紧密相关，摄入不足或过量均会引起骨代谢紊乱以及骨密度下降。目前为止，骨质疏松症的药物治疗效果总是不尽人意，探索人体相关无机元素在骨代谢的分子作用机制将有益于通过控制营养和生活环境等非药物方式来有效预防骨质疏松症以及脆性骨折的发生。