右归丸药理学现代研究进展

2017-01-14李凤霞张玉国李岩初云海王凤儒李宏伟

中医药学报 2017年3期

关键词：肾阳虚下丘脑垂体

李凤霞，张玉国，李岩*，初云海，王凤儒，李宏伟

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨 150040；2.哈尔滨市三联药业，黑龙江哈尔滨 150500)

右归丸药理学现代研究进展

李凤霞1，张玉国1，李岩1*，初云海1，王凤儒1，李宏伟2

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨 150040；2.哈尔滨市三联药业，黑龙江哈尔滨 150500)

右归丸为一经典补益方剂,本文通过对多年来文献的回顾,对右归丸及其制剂在肾功能、下丘脑-垂体-靶腺轴、中枢神经系统、骨代谢、肝功能和共济失调等方面的现代药理研究进行综述分析,以期为右归丸的临床应用及深入开发提供参考。

右归丸；药理学；作用机制；研究进展

右归丸出自名医张景岳的《景岳全书》，由熟地黄、炮附片、肉桂、山药、酒萸肉、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、当归、盐杜仲组成，为一经典的补益复方制剂[1]，也是我国药典收载品种之一。方中以炮附子、肉桂、鹿角胶为君药主补肾阳；以熟地、山茱萸、枸杞子、山药为臣药滋阴益肾；佐以菟丝子、杜仲、当归补肝养血[2]，使之具有温补肾阳、填精止遗的功效，用于治疗肾阳不足、命门火衰证，临床常应用治疗腰膝酸冷、精神不振、怯寒畏冷和阳痿遗精等症状。随着现代药理学研究的不断深入，右归丸彰显出多方面的药理作用，包括对肝肾功能的保护作用、对中枢神经系统及丘脑-垂体-靶腺轴的调节作用、对骨代谢的影响等等。对右归丸及其制剂的现代药理学系统性研究的归纳总结近5年未见报道[3]，为此，本文在查阅大量文献的基础上，对近年来右归丸及其制剂的现代药理学研究进行分析与讨论，以期为右归丸的后续开发和应用提供借鉴。

1 对肾功能的调节作用研究

肾功能的调节涉及神经、内分泌、免疫系统等诸系统组织器官多功能的变化，是多器官与多系统相互作用影响的综合表现[4]，肾脏功能的改变也会引起其他组织的生理功能的失调，右归丸作用于机体可抗炎、抗氧化、改善SCr、BUN等生理指标水平，具有保护肾脏功能的作用，可延缓肾功能衰竭和肾脏纤维化的进程。姚建平[5]等认为肾功能与神经内分泌尤其与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)之间存在密切联系，并以五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)与HPA轴活性为指标，研究右归丸对自然衰老大鼠海马的作用，发现右归丸可提高海马组织中的NE含量、降低5-HT含量，维持稳定的HPA活性，从而对肾功能进行有效调节。于化新[6]等采用肾虚大鼠模型，对慢性肾衰大鼠肾功能的保护作用进行研究，结果发现右归丸可有效降低大鼠血中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)以及肾组织内皮素-1(ET-1)、血管紧张素II(AngⅡ)的含量，明显改善肾脏病理，显示右归丸对慢性肾衰肾功能有保护作用，并且提示其治疗机制可能是通过温补肾阳，降低肾组织ET-1、AngⅡ水平,抑制间质细胞增殖，进一步减轻肾小球硬化及间质纤维化,使肾功能得以改善。陈叶香[7]等以腺嘌呤诱导的肾间质纤维化大鼠为模型，考察右归丸对肾功能保护的作用，结果发现右归丸能够显著降低SCr、BUN水平，减轻肾质量和肾指数、对肾小管重度坏死萎缩及炎细胞浸润等病理情况改善明显，还可增加超氧化物歧化酶(SOD)，降低丙二醛(MDA)含量发挥抗氧化作用，并且通过降低IL-1β和IL-6来减轻炎症反应，最终干预肾间质纤维化，其药物活性呈现量效依赖关系。陈叶香[8]又进一步对其作用机制进行探讨，发现右归丸可抑制转化生长因子诱导的肾小管上皮间质分化，减少细胞外基质聚集，进而推测右归丸肾功能保护作用机制可能与其调控Wnt/(β-catenin)信号通路有关。另有报道，右归丸可提高肾脏生理功能、减少尿蛋白、逆转肾衰进程，具有补益阳气、提振精神的作用[9]。

2 对下丘脑-垂体-靶腺轴的调节作用

2.1 右归丸对下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节作用

肾阳虚证具有下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱的特点，主要表现为多个激素指标出现异常变化，特别是甲状腺激素分泌功能低下[10]，多项研究提示右归丸对肾阳虚大鼠垂体-甲状腺轴功能具有动态调节功能，特别是对典型的甲状腺激素如促甲状腺素(TSH)、三碘甲腺原氨酸(T3)、四碘甲腺原氨酸(T4)等作用更为明显。陈李圳[11]以TSH、T3、T4、促甲状腺激素释放激素(TRH)的含量为指标，研究右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响，结果右归丸可明显提高垂体-甲状腺轴激素水平，但对TSH、T3、T4的动态调整程度不一，提示右归丸调节肾阳虚证是一个相对缓慢的动态过程。马娜[12]等对右归丸作用于垂体-甲状腺轴的影响的研究结果也与上述相似。周阳[13]对右归丸治疗丙基硫氧嘧啶造成甲减大鼠的机制的研究表明，右归丸可以有效提升甲状腺激素水平，在一定程度上降低模型大鼠过高的血清IgG含量，可起到轻微调节免疫应答的作用，还可显著提升模型大鼠血清活力，降低甲状腺组织的异常表达，从而减轻甲减大鼠体内的自由基过氧化损伤。吴婷婷[14]对90例肾阳虚老年患者给予右归胶囊后下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能进行研究，结果提示经给予右归胶囊治疗后，轻、中、重三组患者的T3、T4、TSH的水平均有所升高，且甲状腺激素两两之间均成正相关，即T3、T4、TSH有同时增高或降低的趋势。此外，肾阳虚程度越轻，用药后T3、T4、TSH水平变化越明显。

2.2 右归丸对下丘脑-垂体-性腺轴的调节作用

下丘脑-垂体-性腺轴功能的异常改变直接影响着机体神经、内分泌的调节[15]，钙调蛋白(Ca M)是一种多功能调节蛋白，可影响下丘脑-垂体-性腺轴的各层次、各环节，直接导致睾酮(T)、雌二醇(E2)等激素的改变；而右归丸能够作用于Ca M，降低血清中T、E2含量，从而起到改善下丘脑-垂体-性腺轴的功能。陈杰[16]等以下丘脑-垂体-性腺轴为基础，探讨右归丸补肾填精的作用机制，结果右归丸各剂量组可明显降低血清中E2、T的激素水平，明显降低下丘脑、垂体、睾丸中Ca M mRNA的表达，起到补肾填精的作用。马娜[17]等将右归丸给予肾阳虚大鼠，发现促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)和T含量有显著性变化，表明右归丸对肾阳虚大鼠垂体一性腺轴的动态变化有明显的调整作用。刘天成[18]等观察右归丸对下丘脑-垂体-性腺轴的影响，结果表明右归丸可提高血清中T水平，调节性腺轴系统；睾丸形态学方面的研究结果也显示右归丸对精曲小管的形态和间质细胞数量均有良性影响。徐晓娟[19]等观察右归丸水提液对卵巢颗粒细胞分泌雌激素、孕酮功能的影响，发现右归丸可明显增加颗粒细胞雌激素、孕酮分泌量；同时显著增加颗粒细胞内环磷酸腺苷的浓度。方云芸[20]等发现右归丸能够降低病理性囊性卵泡数目，促进排卵障碍型不孕大鼠的卵泡发育及外排，究其原因推测是右归丸作用于下丘脑-垂体-卵巢轴的结果。

2.3 右归丸对下丘脑-垂体-肾上腺的调节作用

肾阳虚证与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能失常密切相关，在形态学研究中发现，肾阳虚患者的垂体、肾上腺皮质等会发生退行性改变[21]，在功能上可呈现HPA系统功能低下。右归丸为经典补益方药，具有补肾填精作用，并可对肾上腺多种激素进行有效调节，改善肾阳虚患者HPA轴的虚性亢进状态。有报道发现右归丸能使肾阳虚大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(COR)含量显著提高[22]。马娜[23]等对右归丸作用于肾阳虚大鼠垂体-肾上腺轴动态影响进行研究，结果右归丸能提高肾阳虚大鼠HPA的激素水平和肾上腺重量，且垂体、肾上腺重量的变化与激素水平变化呈现相同趋势。姚建平[24]等发现右归丸可降低大鼠下丘脑CRH mRNA和CRH表达、血浆ACTH及血清COR的含量，纠正自然衰老大鼠HPA轴的亢进，从而减轻神经内分泌调控的紊乱；进一步对右归丸调节老年大鼠杏仁核内激素与HPA轴活性进行研究，发现右归丸可通过调节杏仁核内CRH多肽表达进而调节衰老大鼠HPA轴[25]。

3 对中枢神经系统的调节

右归丸可对大鼠中枢神经系统细胞因子表达产生影响,拮抗不可逆的神经功能障碍的逐步积累，并可调整下丘脑氨基酸类神经递质受体表达，从而以温阳补肾角度对中枢神经系统起到调节作用[26]。据报道，右归丸能纠正老年大鼠海马和杏仁核区单胺类及氨基酸类神经递质紊乱状态，改善大脑边缘系统，延缓机体衰老[27-28]。王蕾等[29]研究发现右归丸能刺激髓鞘碱性蛋白和神经丝蛋白合成，从而加速髓鞘和轴突的生成，促进变态反应性脑脊髓炎(EAE)大鼠神经髓鞘和轴突损伤的修复。Xiaomin Ji[30]等研究发现右归丸能促进自身免疫性脑脊髓炎小鼠神经的再生调节。樊永平[31]对比研究左归丸和右归丸作用于EAE大鼠中枢神经系统的影响，发现右归丸可下调EAE大鼠中枢神经系统脊髓组织干扰素γ(IFN-γ)与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达，且其MMP-9表达调节集中在缓解期；进一步对右归丸进行深入探讨[32]发现右归丸在整个病程中可调节EAE大鼠中枢神经系统IL-10的表达，在急性期促进脑组织中TGF-β的表达而发挥治疗作用,且与激素相比疗效更优；而考察右归丸对淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD3+、CD19+表达的影响发现，右归丸可下调CD4+及CD4+/CD8+的比值,而发挥作用。综上，多角度、多指标、系统性的研究，确证了右归丸对中枢系统的调节作用。

4 改善骨代谢的作用

“肾主骨、生髓”是中医的重要理论之一，长期大量的临床实践对补肾方药与骨吸收的相关性进行了验证，右归丸为典型的温补肾阳的药方，其以补肾为基础，起到促进骨吸收、改善骨代谢的作用。徐丽丽[33]通过骨质疏松模型，观察右归丸对实验性模型大鼠颌骨骨代谢的影响，表明右归丸可减缓颌骨的骨质吸收，促进新骨形成，对颌骨骨质疏松有一定的治疗作用，且其机制可能与右归丸可提高骨组织中TGFβ-1的表达有关。孙鑫[34]对绝经后骨质疏松症大鼠给予右归丸后，Notch信号通路对骨代谢及成骨细胞和破骨细胞影响进行研究，结果右归丸可提高模型大鼠骨密度及血清碱性磷酸酶(ALP)含量，降低血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)含量，提示右归丸可有效抑制骨吸收；其作用机制是提高骨组织Notch信号通路Notch1、Jagged1及HES蛋白含量及mRNA表达，进而改善骨代谢情况。秦梦[35]考察右归丸对成骨细胞骨硬化蛋白(Sclerostin)及β连环蛋白(β-catenin)表达的影响，结果右归丸对成骨细胞的增殖有显著的促进作用，并提高β-catenin蛋白的表达。孟玥等[36]研究表明右归丸及其拆方可能通过提高去卵巢骨质疏松症模型大鼠肾组织ALP、骨钙素(BGP)的表达从而有效治疗绝经后骨质疏松症。另有研究表明，右归丸能上调甲减大鼠骨骼肌GluT4 mRNA表达水平，促进骨骼肌对葡萄糖的转运，从而改善骨骼肌细胞的能量代谢[37-38]。

5 对遗传性共济失调的治疗作用

遗传性共济失调是由小脑萎缩而致的以共济调为特征的慢性进行性疾病，疾病的主要特征为躯干、肢体等活动受限，可表现出“足能伸而行不稳，手能举而抓不准”的现象，中医学分析其病机的根本在于肾虚脑萎；而肾藏精主骨生髓通于脑，右归丸温补肾阳、填精益髓，可培右肾之元阳，并作用于脑，起到改善遗传性共济失调的作用。曹利民等[39]对右归丸分别配伍核桃肉、党参、黄芪、补骨脂、肉豆蔻、巴戟天、肉苁蓉等药味后，治疗25例不同类型的遗传性共济失调患者进行观察，治疗后患者姿势和步态障碍、动态功能、语言障碍和眼球运动障碍症状均有显著改善，表明右归丸加味短期内可以有效地改善遗传性共济失调患者的症状。杜宏[40]采用右归丸配合针灸对遗传性共济失调患者进行治疗，发现该方药治法可减轻患者症状，延缓病情发展。韩颖[41]采用右归丸加减药味后对共济失调患者进行治疗，也获得相同的效果。由此可见，右归丸对遗传性共济失调具有较好的治疗作用。

6 对肝脏的保护作用

肝脏疾病的表现主要为肝纤维化的发生，常伴有肝性腹水等并发症的出现，中医学认为肝性腹水与肾阳及肾气蒸化水液功能有关，常用附子、桂枝等扶阳利水药进行治疗；右归丸组方中不仅含有附子，更包括了温补肾阳的鹿角霜、菟丝子，助阳利水、以消阴翳，用于拮抗肝性腹水，控制肝纤维化，从而起到保护肝脏的作用。叶聤杰等[42]通过对实验大鼠生存情况、腹水情况、病理组织、羟脯氨酸(Hyp)、丙氨酸转氨酶(ALT)等指标，对右归丸作用于二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝纤维化大鼠的防护作用进行了观察，结果右归丸干预组肝组织胶原面积减小，Hyp、ALT含量显著下降,表明右归丸对肝纤维化有显著的保护作用；作者又复制了四氯化碳(CCl4)诱导小鼠肝纤维化模型[43]，验证右归丸的肝保护作用，表现出一致的结果。李书娟[44]考察拆方前后右归丸对去卵巢大鼠肝脏LPL、PPAR-γ基因与蛋白表达的影响，结果右归丸及其拆方均能上调LPL、PPAR-γ蛋白及mRNA的表达水平，起到保护肝脏和调节脂质代谢的作用。

7 对哮喘的治疗作用

中医学认为哮喘的病因病机的关键是肺肾两虚邪气外侵，具有病程顽固、反复发作等特点，久病可致肝肾虚弱、肺不主气、肾不纳气、气机升降失调，右归丸温补肾阳，可起到降气平喘、宣肺例气、改善肺肾功能、提高抗病能力等作用，进而对哮喘有较好的疗效；且大量临床实践发现，右归丸既可在哮喘慢性持续期，又可在哮喘缓解期发挥重要的治疗作用。

杨倩娥[45]观察右归丸加减治疗老年寒性哮喘，临床有效率为96.7%，症状及复发症状明显减轻，用药期间未见明显不良反应。刘德频[46]观察右归丸合并布地奈德(BUD)吸入治疗激素依赖型(SD)哮喘30例，初步揭示了本疗法能有效逆转SD哮喘患者的长期依赖口服激素的现状,并有效改善临床症状。张浩玲等[47]对右归丸抵抗哮喘复发的机理进行探讨，研究表明右归丸可显著减轻脂多糖(LPS)小鼠肺指数及肺脏组织灌洗液中的MO数量，降低LPS小鼠血液中TNF-α，提示右归丸可能通过减少单核细胞浸润、减少TNFα释放来防治哮喘。

8 其他

此外，还发现右归丸在糖尿病治疗及调节免疫等方面有较强的医学贡献。李欢等[48]发现右归丸可以通过影响PI3K和Akt蛋白的表达水平,抑制PI3K/Akt信号通路活化,延缓糖尿病视网膜病变的病变进程；郭钰琪[49]等研究表明右归丸可明显抑制激素诱导的胸腺细胞凋亡,其机制与Bcl-2/Bax表达失衡密切相关。

9 讨论与展望

中医经典方药在疾病的治疗中具有不可替代的作用和深远的意义，而对于中药经典方药的作用机理研究既要以传统的中医药理论为基础，更需要大量的现代药理实验为科学依据；复方化学成分组成的复杂性和药效物质基础的不确定性，是药理学研究的共同难题，也是今后要深入探讨的主要方向。随着现代技术发展及国内外研究的不断深入，右归丸以补肾精和肾阳为基础，药理活性也扩展到调节神经、调节免疫、抗肿瘤、抗炎等多方面，还有望在生殖、抗衰老、调节血糖等方面有所突破；然而，虽然右归丸表现出很好的药用价值，但其对机体多途径、多靶点和多系统的整体调节机制等尚未完全明确，需要进一步探讨。

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