黄连素及其衍生物的药效学研究进展

邓晓威，谢宁

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

黄连素及其衍生物的药效学研究进展

邓晓威，谢宁*

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

目前很多的中药相关制剂被用于临床的各个领域。黄连素是一种重要的小檗碱，在多种药用植物中可以提取出该生物碱，其已经广泛应用在中医药领域许多年。现代药理学研究表明其通过多种作用机制发挥其治疗作用。本文介绍了黄连素的作用机制及其在医学领域的应用，主要包括肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症性疾病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎和心血管疾病等。

黄连素；临床应用；研究进展

黄连素主要为黄连的提取物，而在中医古籍中黄连苦，寒。入心、肝、胆、胃、大肠经。主要功效为：清热燥湿，泻火解毒。黄连素是一种具有异喹啉结构的原小檗碱类生物碱。黄连素的名称是在1830年Buchner与Herberger在普通的小檗属植物中提取的一种黄色提取物[1]。在19世纪20年代黄连素也被命名为牙买加菜树苦素和花椒树脂。在多种中药中都可以提取出黄连素,如黄连(含量4%～8%)、黄柏(含量2%～4%)、金印草(含量2%～4.5%)、俄勒冈山葡萄、黄藤和树姜黄。这些植物药材在古代就已经被古印度医学和中医学广泛应用。黄连素主要从刺檗类的根皮和幼芽中通过酒精在中性或者酸性环境中萃取出来，黄连素可沉淀为盐类并且最终通过微波辐射或者压力的方式分离。

黄连素具有多种治疗作用且被用于临床研究的多个领域。在临床应用中小剂量的黄连素被认为是无毒性的。黄连素及其衍生合成物已经被广泛应用于肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎和心血管疾病。本文详细描述了黄连素、黄连素衍生物、黄连素相关盐类以及富含黄连素的药用植物在上述医学领域中的作用机制。在2009年—2012年，已经有关于黄连素和其相关的药物治疗专利已经被发表[2]。本研究在其基础上又总结了近年关于黄连素及其衍生物的报道予以综述。

1 黄连素及其衍生物药效学研究

1.1 在肿瘤治疗中的应用

目前，关于黄连素抗肿瘤作用相关的治疗包括有很多。研究表明黄连素可通过与多个不同的靶点相互作用进而抑制肿瘤细胞的增殖。其可改变原癌基因和致癌基因的表达。黄连素不仅可通过上调血管平滑肌中单磷酸腺苷激活的AMPK激活抑癌基因P53的磷酸化的发生，还可抑制致癌基因相关酶类的表达[3-4]。既往研究表明，在几种肿瘤细胞中(膀胱肿瘤细胞、人结肠腺癌细胞和脑胶质母细胞)黄连素可抑制N-乙酰转移酶活性且与时间和剂量呈依赖性[5-7]。黄连素与抗癌药物喜树碱有相似的作用机制即作用到靶点拓扑异构酶I进而抑制DNA链破坏后的再连接[8]。而且，早期研究中黄连素还可直接与DNA和RNA链相互作用，形成黄连素-DNA或者黄连素-RNA复合体可能是其发挥抗癌作用机制之一[9]。

黄连素是中药方剂中三黄泻心汤或者中成药三黄片的主要成分，研究表明其具有抗炎、镇痛解热和导泻作用。“三黄”主要包括大黄、黄芩和黄连。500 g的三黄片中包括300 g的大黄,80 g的黄芩和5 g的盐酸黄连素。

1.2 在肥胖治疗中的应用

近年来，肥胖人数的激增使脂肪生成相关研究越来越受科研人员的关注。黄连素可通过调控细胞外激酶依赖性通路稳定肝脏中LDL受体来降低血脂水平。其还可通过调节c-Jun N末端激酶通路增加LDL受体启动子的转录活性[10]。研究表明，黄连素可降低转录因子活性如CCAAT增强子结合蛋白-α、SREBP-1c、脂肪酸合酶、PPAR-γ和脂蛋白酶等[11]。而且，在小鼠模型的周围组织中黄连素可通过激活代谢相关调控蛋白AMPK表现出抗肥胖、抗糖尿病的疗效。黄连素可显著降低肥胖和糖尿病小鼠模型中肝脏重量、肝脏和血清中甘油三脂及胆固醇含量。其可增加糖尿病小鼠肝脏和肌肉中AMPK和脂肪酸氧化的活性；可提高肥胖动物模型中能量的消耗且选择性降低脂肪的含量[12]。另外在临床应用中，含有黄连素相关的复合药物也表现出抗肥胖的疗效[13]。自噬在机体维持稳态平衡发挥重要作用。其通过调节细胞内脂类代谢以及肝细胞内脂质的修饰来为机体提供内源性营养物质以供能量的产生。自噬作用的缺陷以及随后导致的线粒体功能失常与饮食过度所致的肥胖和胰岛素密切相关。黄连素可诱导肝脏肿瘤细胞中自噬细胞的死亡和线粒体的凋亡。在人肝癌细胞中，黄连素可增加Bax表达在细胞表面形成PT孔，向胞浆中释放Cyto C进而激活Caspase-3/9信号通路促进线粒体的凋亡。黄连素还可通过激活Beclin-1且抑制雷帕霉素信号通路受体诱导自噬细胞的死亡[14]。一项研究表明黄连素可通过减少脂肪细胞中自噬作用标志物酯化LC3-II的表达发挥降低体重作用。另一样研究表明黄连素还可用于非酒精性肝病的治疗。研究者通过各种动物模型证实其对非酒精性肝病具有较好的疗效。其主要是通过抑HepG2中胆固醇和甘油三酯的合成[15]。

1.3 在糖尿病治疗中的应用

在公元500年时就有关于中草药黄连治疗糖尿病的记载。事实上，黄连及其相关的药物目前已经广泛被用于糖尿病的治疗，药效显著且安全性高。黄连素作为黄连主要成分，发挥重要的降低血糖的作用[16]。在1988年，研究者发现黄连素在用于患有痢疾的糖尿病患者中具有降低血糖的疗效[17]。随后，其在糖尿病领域的应用越来越受到重视。有研究表明：黄连素可以改善T2DM大鼠胰岛素抵抗的状态[18]，在临床中应用的降糖药物二甲双胍和噻唑烷二酮类具有很多副作用，如胃肠道反应和致心血管疾病作用。正是由于上述原因，研究者尝试寻找一种既能发挥降糖作用而且对全身副作用又少的药物，黄连素就是其中之一。许多临床研究已经弄清楚黄连素发挥抗糖尿病作用的分子机制，即主要通过抑制线粒体功能、加速糖代谢和激活AMPK信号通路发挥抗糖尿病作用[19]。黄连素在饮食诱导的肥胖大鼠模型中，其降低胰岛素的作用效果与二甲双胍相似。黄连素通过刺激糖原分解加速糖代谢、抑制α-葡萄糖苷酶以及提高胰岛素敏感性等方面发挥抗糖尿病作用。

1.4 在炎症治疗中的应用

黄连素在人类和动物的各种组织中包括脂肪和肠道等都具有抗炎症反应的作用。黄连素可抑制炎症相关基因环氧酶-2、TNF-α、前列腺素、白介素类表达，另外还可通过激活巨噬细胞中AMPK诱导一氧化氮合酶等的表达[20]。在3T3-L1脂肪细胞中，黄连素可下调炎症相关因子和脂肪生成因子的表达。另外，黄连素可通过调控大鼠肾小球系膜细胞中脂多糖相关的NF-κB信号通路来抑制纤维连接蛋白的表达[21]。在临床中，黄连素可降低2型糖尿病患者血清中炎症相关因子的表达[22]。同时，黄连素还可减少急性冠脉综合征患者血清中炎症因子和血脂水平[23]。其抗炎症作用在代谢相关疾病、心血管疾病以及肿瘤中都得到证实[24]。

在结肠巨噬细胞和上皮细胞中，黄连素可改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎并且对葡聚糖硫酸钠上调的炎症相关因子的表达有抑制作用，包括趋化因子配体-1、IFN-γ、TNF和IL-17[25]。研究表明，黄连素对溃疡性结肠炎具有良好的疗效[26]。在神经系统疾病中，黄连素可通过激活BV-2小神经胶质细胞中AMPK信号通路抑制炎症相关因子的表达。而且，黄连素可下调干扰素诱导的环氧酶的合成并促进一氧化氮合酶的表达。其通过抑制AMPK上游激酶如肝脏激酶B1和Ca2+依赖性蛋白激酶II的磷酸化发挥抗炎作用[27]。

1.5 在动脉粥样硬化中的应用

研究表明黄连素可通过影响人的肝脏细胞LDL受体类降低血清中胆固醇水平。在ApoE中，黄连素可通过增加清道夫受体A的表达来加快修饰后的LDL的摄取。另外，黄连素可在体内诱导泡沫细胞的形成进而加速动脉粥样硬化的进展。

既往相关研究证实黄连素的衍生物相关的药物治疗动脉粥样硬化。此研究通过ApoE小鼠动脉粥样硬化模型验证黄连素衍生物抗动脉粥样硬化效果。结果提示其可抑制基质金属蛋白酶9、细胞外基质金属蛋白酶诱导剂、细胞内连接因子-1、内皮细胞间连接因子-1和NF-κB，降低血液中脂质水平，以上结果表明其具有抗动脉粥样硬化的作用[28]。

1.6 在阿尔茨海默病中的应用

淀粉样前体蛋白的异常往往会加速β淀粉样多肽的堆积，而其正是阿尔茨海默病发生主要的病理机制。阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病,主要表现为行为异常和记忆力受损。对于其治疗主要是使用β或者γ-分泌酶抑制剂，但是尽管如此目前其治疗效果仍然不佳且存在多方面的问题[29]。而黄连素以其安全性和有效性在阿尔茨海默病治疗中具有较大的应用潜质。黄连素具有的神经保护作用是众所周知的，而且其可通过血脑屏障[30]。但是，黄连素发挥治疗阿尔茨海默病的具体机制目前尚未明确。

一项利用TgCRND8小鼠阿尔茨海默病的模型证实黄连素具有抗阿尔茨海默病的疗效。研究者通过给予两月龄的TgCRND8小鼠低剂量25 mg/(kg·d)和高剂量100 mg/(kg·d)黄连素至6个月。结果表明经黄连素治疗后可显著改善其学习的缺陷，且可降低脑浆中Aβ水平[30]。另外，其可降低APP的C末端残片及高度磷酸化的tau和APP水平。上述研究表明黄连素可能是通过抑制APP在Thr668的磷酸化减少APP合成，故其可能作为研发新型治疗阿尔茨海默病的药物。

2 结论

近年来，随着药理学研究的进步,黄连素及其衍生物的药效学研究已经取得了较大进展。黄连素很早就在中医中被用来治疗多种疾病。而且现代的药理学研究证明其有多种疗效。黄连素及其衍生物的治疗效果主要体现在肿瘤、肥胖、糖尿病、炎症、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎和心血管疾病。明确其结构活性以及作用机制可为其在临床应用提供指导作用,进而减轻其相关的毒性。

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Pharmacodynamics Research Progress of Berberine and the Derivatives

DENG Xiao-wei, XIE Ning

(HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China)

At present, many TCM preparations are widely used in clinic. Berberine is an important alkaloid, which can be extracted from many medicinal plants, and it has been applied in clinic for many years. Modern pharmacological studies have shown that it exerts its therapeutic effects through multiple mechanisms. This review introduced the mechanism of berberine and its application in the fields of cancer, obesity, diabetes, inflammatory diseases, atherosclerosis, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, and cardiovascular diseases.

Berberine; Clinical application; Research progress

2016-09-28

2017-04-25

黑龙江省教育厅科学技术研究项目(12531615)；黑龙江中医药大学博士后流动站课题项目(LRB12-407)；黑龙江中医药大学优秀创新人才支持计划资助项目 (2012RCL09)

邓晓威(1982-)，女，博士，主治医师，黑龙江中医药大学中医学博士后流动站在站人员，研究方向：中西医结合治疗风湿免疫疾病。

*通讯作者：谢宁(1957-)，男，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：中医药防治老年病性疾病及机理研究。

R285

A

1002-2392(2017)04-0108-03