补肾中药改善体外授精-胚胎移植妊娠结局及其作用机制研究进展

徐小芳，金志春

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.湖北省妇幼保健院，湖北 武汉 430070)



补肾中药改善体外授精-胚胎移植妊娠结局及其作用机制研究进展

徐小芳1,2，金志春2

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.湖北省妇幼保健院，湖北 武汉 430070)

体外授精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)是目前临床治疗不孕症的重要手段之一，从西医角度已经进行了大量的动物实验与临床研究，但至今没有确立一个较为理想的改善IVF-ET妊娠结局的有效方法，因此如何提高IVF-ET妊娠成功率、改善IVF-ET妊娠结局是现代医学亟需解决的难题。近年来，补肾中药在改善IVF-ET妊娠结局方面取得一定成效，其作用机制相当复杂,目前存在很多争议,相当部分尚处于探索和研究阶段，故将补肾中药改善IVF-ET妊娠结局及其作用机制的研究进展进行总结，从而为补肾中药在IVF-ET中的应用提供进一步的理论基础。

体外授精-胚胎移植；补肾中药；妊娠结局

体外受精-胚胎移植是指从人体取出配子(精子和卵子)，在体外条件下受精形成胚胎，再挑选优质胚胎移植入子宫腔内着床发育成胎儿，又称“试管婴儿”。目前IVF-ET存在临床妊娠率较低(30%～40%)[1]、婴儿出生率低[2]及自然流产、复发性流产、死胎、胎儿畸形等不良妊娠结局诸多问题。近年来，补肾中药在IVF-ET中的作用越来越受到关注，实验研究及临床应用表明，补肾中药可以通过提高卵子及胚胎质量(embryo quality)、改善子宫内膜容受性(endometrial receptivity，ER)及子宫血流、调节血清/卵泡液性激素及细胞因子等多环节、多靶点发挥改善IVF-ET妊娠结局的作用，补肾中药在与辅助生殖技术相结合改善IVF-ET妊娠结局方面展示了自己的优势。现将补肾中药改善IVF-ET妊娠结局及其作用机制的研究进展综述如下。

1 补肾中药对IVF-ET妊娠结局的影响

现已证实，补肾中药对女性性腺轴功能具有双相调节作用，能够改善女性生殖内分泌激素环境，促使下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能得以改善[3]，提高患者对促性腺激素的敏感性，改善卵子质量及子宫内膜容受性，同时补肾中药对机体细胞免疫和体液免疫均有一定的抑制作用，不仅能减少已生成的抗体，而且能抑制抗体生成[4]，从而提高IVF-ET的种植率和妊娠率，改善IVF-ET的妊娠结局。金保方等[5]根据补肾调周理论，对480例反复不明原因IVF-ET失败的患者进行治疗，并对怀孕患者行中药保胎治疗，结果显示，52例患者自然怀孕，其中42例坚持中药保胎后，40例正常妊娠或成功分娩，1例流产，1例宫外孕；另10例未继续服用中药保胎，1例正常分娩，9例胚停或流产，结果表明，对反复不明原因IVF-ET失败的患者选择中药治疗是一种有益的尝试，部分患者可能自然怀孕；对已孕患者选择中药保胎治疗很有必要。何珊等[6]将80例拟行IVF-ET患者进行随机分组，治疗组在垂体降调节的同时加用补肾中药。结果显示，治疗组移植率和优质胚胎数(90.0%,2.98±1.15)均显著高于对照组(72.5%,2.57±1.12)(P<0.05)，中药组的流产率2.8%低于对照组17.2%，差异有统计学意义(P<0.05)。朱文杰[7]等将140例行IVF-ET患者随机分成A、B两组，于取卵当日起两组均用hCG健黄体，A组同时加服补肾健脾、益气养血之滋肾育胎丸,结果平均血清P水平、胚胎种植率和临床妊娠率A组分别为(15.42±1.91)μg/L、24.12%和51.52%,B组分别为(13.92±1.96)μg/L、16.67%和34.78%，A组显著高于B组。葛明晓[8]等将207 例IVF-ET患者随机分为中药组(101例)和对照组(106例)，观察补肝肾益气养血中药对HCG日LH水平及临床妊娠结局的影响。结果显示，中药组平均Gn天数和Gn用量显著低于对照组(P<0.01)；HCG日LH水平中药组和对照组分别为(1.2±0.47)U/L和(1.06±0.53)U/L，两组比较差异有显著性意义(P<0.05)；中药组种植率和双胎率均高于对照组(P<0.05)；两组妊娠率及流产率比较差异无显著性意义(P>0.05)，结果表明，补肝肾益气养血中药能适当提高垂体降调节后HCG日的LH水平，减少Gn用量和使用天数，增加胚胎种植率，改善IVF-ET的妊娠结局。

2 补肾中药对卵泡质量的影响

卵泡质量直接影响着胚胎的形成及其质量，其重要性在IVF-ET中表现的尤为明显。在IVF-ET的过程中，需要同时获得多个成熟的优质卵母细胞，因此，改善卵泡质量是目前提高IVF-ET成功率、增加妊娠率的关键。补肾中药基于长期的临床应用和实验研究，立足于治病求本和辨证论治的原则上治疗卵泡发育不良取得了良好效果。现代研究表明，补肾中药主要是通过对下丘脑-垂体-卵巢轴功能、相关细胞因子及其受体水平、性激素及其受体水平及相互影响等方面进行调控来促进卵泡发育，提高卵泡质量。谈勇[9]对35岁以上不孕患者或者IVF-ET多次失败患者在行IVF-ET前，给予补肾调周中药治疗：卵泡期用滋阴奠基汤促进卵泡生长、成熟，排卵期予益肾促排卵汤有利于成熟卵泡移向卵巢表面从而排卵，黄体期则用助黄汤以补充支持黄体功能。结果显示，治疗组采卵数、受精卵数及移植胚胎数均显著增加。李东[10]等将因卵巢储备功能差而放弃IVF-ET周期的患者60例进行随机分组，中药组辨证给予补肾调周系列方治疗，西药组给予去氧孕烯炔雌醇治疗。结果显示，治疗后中药组FSH、LH、FSH/LH水平较西药组下降明显，中药组窦卵泡数亦高于西药组，差异均有显著性意义(P<0.05)，研究表明，补肾调周系列方可以改善促排卵过程中卵巢反应性，增加获卵数，改善卵子质量。郑云萍等[11]将121 例卵泡发育不成熟的患者随机分成治疗组与对照组，治疗组予以补肾疏肝之自拟阴育汤治疗3个疗程。结果显示，用药后超声监测卵泡发育不良情况改善程度比较，治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。谭新开等[12]运用补肾益气法治疗110例卵泡发育不良患者,并与西药克罗米芬及绒毛膜促性腺素激素疗法治疗的110例作对照,以1个月经周期为1个疗程,观察2～3个疗程。结果显示，中药治疗组有效率87.27%,西药治疗组有效率85.45%,同时随着疗程的延续,中药治疗组疗效优于西药治疗组，研究认为补肾益气法具有明显促卵泡发育的优势,并随疗程的延续,疗效愈佳。

3 补肾中药对子宫内膜容受性的影响

子宫内膜容受性(ER)是指子宫内膜处于一种允许胚泡黏附直至完成胚胎着床的状态，具有严格的时空特异性,ER在植入窗期达到最强。Shiono Y等认为着床失败的原因中胚胎质量占1/3，ER不足占2/3[13]。在IVF -ET中，超促排卵可使子宫内膜发育延迟或提早成熟，改变子宫内膜与囊胚发育的同步性[14]。Bonn G等[15]认为GnRH-α超促排卵方案降低子宫内膜对胚胎的容受性是妊娠率低的关键原因。影响ER的因素众多,包括子宫内膜的厚度、形态、血供、局部内分泌改变、生长因子的分泌等。张晓红等[16]通过总结近20年来补肾中药对ER影响的研究资料,发现补肾中药对子宫内膜具有类激素样作用,可以通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，调控相关细胞因子及其受体水平、性激素及其受体水平等方面改善子宫内膜的状态。

3.1 补肾中药对子宫内膜形态的影响

胞饮突是扫描电镜下所见宫腔被覆上皮细胞膜顶端出现的膜突起，成熟的胞饮突仅在月经中期LH峰的第6～8天出现，此时正是胚囊开始与子宫内膜黏附的时期，故其出现和“种植窗”的开放密切相关。在正常妊娠和动物模型中,胞饮突的数量与胚泡着床间存在正相关关系[17]。完全发育的胞饮突是评价子宫内膜接受性以及定位着床窗口期的、最具代表性的形态结构的标志之一[18]。周惠芳[19]、王素霞[20]等研究表明补肾中药如桑寄生、菟丝子、熟地黄、枸杞子、山药、续断等能通过改善胚泡着床障碍小鼠子宫内膜表面胞饮突的表达，使子宫内膜容受性增强；此外还能改善患者子宫内膜腺体的增殖和分泌活性，从而明显修复GnRH-α超排卵后分泌期子宫内膜发育不良，部分内膜腺体、间质发育不同步等情况，从而提高胚胎着床率和妊娠率。王文娟[21]等通过观察补肾固黄汤对胚泡着床障碍小鼠子宫内膜组织学形态的影响。结果显示，模型组小鼠子宫内膜腺体数量少、腺腔小而直，间质细胞体积小，间质紧密；正常组则表现为腺体数目多，腺腔扩张、弯曲，腺腔、宫腔均有较多分泌物，间质疏松、水肿；中药组与正常组相似，研究认为补肾固黄汤可以改善胚泡着床障碍小鼠子宫内膜组织学形态，从而提高子宫内膜容受性。宋殿荣[22]等通过观察补肾活血方对胚泡着床障碍大鼠ER的影响。结果显示，中药组αvβ3 mRNA表达水平显著高于模型组(P<0.05)，中药组胚泡着床数显著高于模型组(P<0.01)，研究认为补肾活血方能显著提高子宫内膜整合素αvβ3 mRNA的表达，并明显改善胚泡着床障碍大鼠子宫内膜表面胞饮突的发育，有助于ER的建立，从而提高胚泡的着床率，改善妊娠结局。

3.2 补肾中药对子宫内膜厚度的影响

适当厚度的子宫内膜是正常妊娠必须的条件。Dechaud等[ 23-24]研究认为子宫内膜的厚度可作为预测子宫内膜容受性的指标,内膜厚度≤7 mm容受性下降。钟秀驰等[25]应用具有补肾调冲功效的参芪胶囊治疗多囊卵巢综合征(PCOS)患者。结果显示，治疗组黄体期P升高，黄体期延长，子宫内膜厚度增加，差异有统计学意义(P<0.05)。高志云等[26]对42例行IVF-ET失败且子宫内膜厚度<8 mm的患者进行随机分组，治疗组给予补肾活血为主的中药周期疗法治疗3个周期,再行IVF-ET。结果显示，治疗组与对照组内膜厚度、临床妊娠率比较差异有统计学意义(P<0.05)，结果表明，中药周期疗法能改善因超促排卵引起的抗雌激素作用的内膜厚度,有促进子宫内膜生长的作用,改善ER，提高临床妊娠率。王利红等[ 27]将36例子宫内膜生长不良的不孕患者进行随机分组，中药组从月经第5天服补肾调冲方。结果显示，排卵日，中药组子宫内膜厚度(9.4±2.2)mm显著高于对照组(8.3±1.3)mm，其中<7 mm患者的比例分别为11.11%、27.77%，中药组的子宫内膜厚度较对照组明显改善，差异显著(P<0.05)。刘雁峰等[28]对42例因子宫内膜容受性低造成IVF-ET失败的患者进行随机分组，治疗组给予补肾活络中药治疗3个周期后，再行IVF-ET。结果显示，服药后HCG注射日子宫内膜厚度(7.40±1.38)mm明显增厚，与用药前(4.88±1.77)mm相比有显著性改善(P<0.05)。晋梅等[ 29]将114例拟行IVF-ET治疗的患者随机分为两组，治疗组于垂体降调节时给予补肾养血中药治疗。结果显示，治疗组子宫内膜厚度(13.62±1.83)mm大于对照组(11.50±1.28)mm，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.3 补肾中药对子宫内膜类型的影响

超声对于子宫内膜的分型目前常规实用的标准是Gonen标准。Gonen等[30]提出三分法: A型，即三线型,为外层和中部强回声，内层低回声或暗区，宫腔中线回声明显;B型，为中部孤立回声,同子宫内膜肌层图像,宫腔中线回声不明显；C型，即均质型，为均质强回声,无宫腔中线回声，C型内膜IVF-ET预后较差。孙振高等[31]将64例拟行IVF-ET患者随机分为两组，治疗组在促排卵的同时加用补肾方药。结果显示，治疗组A型内膜率(76.67%)显著高于对照组(45.16%)(P<0.05)。李秀然等[32]将60例促排卵周期中子宫内膜生长不良的不孕患者在下一个促排卵周期中随机分为两组，治疗组于月经周期第5 d口服补肾调经之助孕增膜方。结果显示，治疗后两组子宫内膜A型数均明显增加,治疗前后差异有显著统计学意义(P<0.01)，但两组治疗后子宫内膜分型差异无统计学意义(P>0.05)。徐春芳[33]等采用自身对照法观察100例不孕患者在连续服用补肾填精、养血活血方药(紫河车、鹿角胶、菟丝子、补骨脂、山茱萸、熟地黄、山药、当归、川芎、白芍、丹参、赤芍等)5个周期以上后子宫内膜形态改变。结果显示，治疗后子宫内膜A型率增多，差异有显著性意义(P<0.01)；治疗后A型子宫内膜形态妊娠率为94.6%，B型子宫内膜形态妊娠率为35.0%，C型子宫内膜形态无妊娠，总妊娠成功率为77.0%，研究表明补肾和血中药通过改善子宫内膜形态，提高子宫内膜容受性，有助于胚胎着床，从而提高临床妊娠成功率。

3.4 补肾中药对子宫血流的影响

子宫动脉(Uterine artery，UtA)是胚胎着床及其生长发育所需的母体血供来源，子宫内膜和内膜下血流则直接反映了胚胎着床部位微环境的血流灌注情况，内膜和内膜下血流增多有利于胚胎着床和妊娠，而内膜和内膜下无血流或血流缺乏往往代表一个较差的子宫环境，常伴有高龄、内膜薄、子宫动脉阻力指数(RI)高[34]。Lilie等[35]发现子宫内膜和内膜下血流与妊娠结局关系密切，可作为评估子宫内膜容受性的指标。Chien等通过对623例行IVF-ET的患者进行超声检测。结果显示,子宫内膜和内膜下均检测到血流的患者妊娠率和种植率(47.8%, 24.3%)最高,而没有检测到血流的患者妊娠率和种植率仅为7.5%及3.5%[34]。现已证实，补肾活血中药能够降低子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)，促进子宫内膜局部血液循环，从而改善ER，提高妊娠率。连方[36]等对服用补肾益气、活血调冲中药的不孕患者黄体期子宫动脉血流及妊娠率进行观察。结果显示，治疗组黄体中期子宫动脉RI、PI均低于对照组，差异有显著性意义(P<0.05)，治疗组临床妊娠率高于对照组。王利红等[27]将36例子宫内膜生长不良继发不孕患者进行随机分组，观察HCG日子宫内膜血流状态。结果显示，中药组子宫内膜RI和PI(0.59±0.07,0.98±0.24)明显低于对照组(0.64± 0.13, 1.13±0.62)(P<0.05)，同时中药组临床妊娠率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，研究认为，补肾调冲方有改善子宫内膜血流的作用，可提高ER，从而提高临床妊娠率，改善妊娠结局。

4 补肾中药对性激素及其受体的影响

目前，在临床上IVF-ET促排卵周期中使用最普遍的是垂体降调节长方案超促排卵，垂体降调节能抑制内源性LH作用及内源性LH峰出现，从而募集更多卵泡，但使注射HCG日血清LH处于低水平，加上机械穿刺卵泡造成大量颗粒细胞丢失，使体内黄体生成孕激素(P)的能力下降，从而使每个取卵卵泡P产生相对不足，因此，IVF-ET患者在胚胎植入期体内P水平会呈现低水平状态。Humaindan P等[37]研究认为，性腺激素功能正常者由于GnRH-α的降调节作用，可对LH产生过度抑制并导致雄激素底物缺乏，最终使雌激素水平下降，从而导致获卵数、受精率和胚胎质量均下降。现代药理学研究表明，很多补肾中药具有雌激素样作用，如补骨脂、紫石英、菟丝子、巴戟天、肉苁蓉等，能克服IVF-ET中促排卵所引起的雌激素分泌不足的副反应，亦具有提高黄体功能的作用，有利于早期妊娠，并能够促进促性腺激素(Gn)的合成与释放，适时调整患者血清雌、孕激素的含量[38-39]。单志群等[40]运用补肾调冲方药于助孕技术前作为调理，能提高血清雌激素(E2)、孕激素(P)水平，使成熟卵子数量增加，并促进再次IVF-ET获得成功。葛明晓[41]等用补肝肾益气血中药提高取卵日卵泡液LH水平，促进卵母细胞胞质成熟，避免GnRH-α对垂体过度抑制，从而避免对胚胎质量产生不良影响。刘艳娟等[42]应用具有补肾益气活血功效的健胎液治疗着床障碍的小鼠，发现其可以增加子宫内膜雌、孕激素受体量。胡兴文等[43]通过观察补肾活血方对小鼠FSH受体mRNA表达和FSH含量的影响，发现低、中、高剂量补肾活血中药治疗组小鼠卵巢组织FSH受体表达的mRNA量以及FSH含量均比模型组高，差异有显著性意义(P<0.05)，研究表明，补肾中药具有促进垂体分泌FSH，增加卵巢颗粒细胞表面FSH受体表达量的作用，从而提高卵巢对FSH的反应性，降低Gn用量。

5 补肾中药对细胞因子及其受体的影响

近年来，随着分子生物学技术的进展，越来越多的研究发现,细胞因子与生殖过程的各个环节之间存在着密切关系，不同细胞因子间相互作用构成一个井然有序的调节网络,协同发挥生物活性功能。在IVF-ET周期中，血清及卵泡液多种细胞因子(如IL、TNF-α、INH、IFN-γ、IGF、ɑvβ3、LIF等)能影响卵泡的发育、卵细胞的成熟及黄体的形成，此外，移植前胚胎和母体的生殖道分泌许多生长因子，他们对胚胎发育、囊胚率、囊胚细胞数目、细胞的新陈代谢及凋亡都影响很大[44]。陈秋梅[45]等研究发现补肾中药对子宫内膜的表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、层黏连蛋白(LN)及其受体(LNR)、纤维连接蛋白(FN)和雌激素调节蛋白(PS2)等的表达均有影响。吴瑞瑾等[46]证实，对不明原因不孕患者服用养精种玉汤后，黄体中期子宫内膜胰岛素样生长因子(IGF-Ⅱ)及其受体mRNA表达水平显著高于治疗前，推测通过补肾疏肝可以上调某些基因的表达，促进黄体发育。葛明晓[47]等将行IVF-ET患者86例进行随机分组，中药组于GnRH-α降调节同时口服补肝肾益气血中药1周。结果显示，中药组卵泡液TGF-βl(3.25±1.11)pg/L明显高于对照组(2.21±1.08)pg/L(P<0.05),研究认为，在IVF-ET周期中加入补肝肾益气血中药能提高卵泡液TGF-βl水平，改善胚胎质量和发育潜能，从而提高胚胎种植率。张建伟[48]等将66例因输卵管因素行IVF-ET的患者进行随机分组，中药组在垂体降调节同时加用补肾中药。结果显示，中药组卵泡液IL-1β(60.85±12.09)ng/ml显著高于西药组(53.93±11.78)ng/ml，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，研究表明，补肾中药能协同促排卵药，通过对卵泡液IL-1β水平的调控，提高超排周期的卵细胞成熟度，进而改善移植胚胎的质量。连方[49]等将80例行IVF-ET患者随机分为中药组(38例)及对照组(42例)，中药组在COH的同时服用二至天癸方。结果显示，中药组卵泡液LIF水平明显高于对照组(P<0.01)，与对照组比较,中药组优质卵率、受精率、卵裂率、优质胚胎率及临床妊娠率均显著提高(P<0.05)。结果表明，补肾调冲方药通过增加卵泡液LIF水平、激活卵泡微环境LIF活性的充分表达可以明显提高卵细胞及胚胎质量,有利于卵子受精、胚胎卵裂,从而提高临床妊娠率，改善IVF-ET妊娠结局。

6 小结

综上所述，补肾中药在IVF-ET中的作用不是线性的，而是多层次、多途径、多靶点的，是一种整体调节，是从宏观上调节不孕患者机体的内分泌环境，并且与西医助孕技术的微观治疗起相辅相成的作用。目前，补肾中药介入IVF-ET已经取得了一定的成绩，但尚缺乏有效的、权威性临床验证资料，但是缺少证据并不等于缺少疗效[50]，因此必须不断总结前人的经验，大量进行研究分析，进一步探索补肾中药改善IVF-ET妊娠结局及其作用机制,为中医药在IVF-ET中的应用提供更加有力的临床依据，一定会为不孕不育症的治疗开拓更加广泛的前进道路。

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徐小芳(1991-),女，湖北中医药大学2014级中西医结合妇科专业硕士研究生。

2016-06-21

R285

A

1002-2406(2017)01-0127-05

修回日期：2016-07-15