激素受体阳性乳腺癌传统辅助内分泌治疗及后续强化内分泌治疗的研究进展Δ

李 莉，尚 昆，李 琴

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

激素受体阳性乳腺癌传统辅助内分泌治疗及后续强化内分泌治疗的研究进展Δ

李 莉*，尚 昆，李 琴#

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.004

乳腺癌是全球范围内女性发病率最高、致死人数最多的恶性肿瘤，且其发病率呈持续增长趋势[1-2]。其中，雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体阳性患者占所有乳腺癌患者的75%。抑制内源性雌激素水平或阻断雌激素与其受体结合是激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的基本原理[3]。激素受体阳性早期乳腺癌患者可能存在术后2～3年和5～7年的2大复发高峰，因此，辅助内分泌治疗是早期乳腺癌治疗的重要组成[4]。研究结果显示，后续强化辅助内分泌治疗可进一步降低早期乳腺癌患者的复发风险，延长无病生存期和总生存期[5]；但亦有相反的结论。在传统辅助内分泌治疗的基础上进一步强化内分泌治疗是否会带来更多临床获益，是目前临床医师与患者关注的重要问题。因此，现对传统辅助内分泌治疗与5年后强化内分泌治疗的多个临床研究进行综述，以阐明乳腺癌传统辅助内分泌治疗及后续强化内分泌治疗的临床意义。

1 他莫昔芬

他莫昔芬(三苯氧胺)为选择性ER调节剂，是化学合成的非甾体抗雌激素类抗肿瘤药。他莫昔芬与雌二醇竞争细胞内的ER，使细胞内的ER耗竭，阻断雌二醇在体内的吸收，抑制雌激素依赖性乳腺癌的生长[6]。他莫昔芬作为标准辅助内分泌治疗药物长期以来用于绝经前和绝经后的乳腺癌患者。

1.1 他莫昔芬的常规辅助治疗

EBCTCG荟萃[7]将21 475例ER阳性乳腺癌患者分为两组，一组接受他莫昔芬5年常规辅助治疗，另一组未接受他莫昔芬治疗，结果显示，他莫昔芬5年常规辅助治疗可显著提高乳腺癌患者15年无病生存率，并延长患者总生存期。他莫昔芬治疗0～4年的复发、死亡相对危险度(RR)分别为0.53、0.71，5～9年分别为0.68、0.66，10～14年分别为0.97、0.68。虽然他莫昔芬治疗带来血栓栓塞事件和子宫内膜癌的危险性，但与安慰剂组比较，差异并无统计学意义。Oxford等[8]对他莫昔芬相关的随机试验亦进行了荟萃分析，共纳入75 000例患者，结果显示，他莫昔芬5年常规辅助治疗可以减少50%的复发危险和33%的死亡危险，且不受年龄和淋巴结转移的影响，但阴道出血、阴道分泌物增加、血栓性疾病和子宫内膜脱落等风险增加。因此，他莫昔芬5年常规辅助治疗有显著的临床获益，且不良反应可以耐受。目前，美国国立综合癌症网络指南推荐他莫昔芬、口服、20 mg/d，可连续服用5年。

1.2 他莫昔芬常规辅助治疗后的强化治疗

辅助内分泌治疗的最佳持续时间仍是临床研究的一个活跃领域，最近的数据支持10年的他莫昔芬治疗，而不是仅5年[9]。然而，他莫昔芬5年常规辅助治疗后的强化治疗能否带来更大的临床获益，是一个有争议的问题。aTTom和ATLAS研究结果证实了强化治疗的优势。在ATLAS试验[10]中，12 894例乳腺癌患者接受他莫昔芬5年常规辅助治疗后随机分为持续治疗至10年组(强化治疗组)和对照组，结果显示，他莫昔芬的强化治疗可显著降低ER阳性乳腺癌患者的复发率(强化治疗组为18.0%，对照组为20.8%，P=0.002)和死亡病例数(强化治疗组死亡639例，对照组死亡722例，P=0.010)，但强化治疗组患者发生肺栓塞与子宫内膜癌的风险增加。aTTOM研究[11]共纳入6 953例乳腺癌患者，结果显示，他莫昔芬的强化治疗能减少乳腺癌的复发(580/3 468 vs.672/3 485，P=0.003)。这个减少复发的作用呈时间依赖性：治疗5～6年的RR为0.99，95%CI为0.86～1.15；治疗7～9年的RR为0.84，95%CI为0.73～0.95；治疗10年后的RR为0.75，95%CI为0.66～0.86。另外，强化治疗可降低乳腺癌患者死亡风险(392例 vs.443例，P=0.05)，治疗5～9年的RR为1.03，95%CI为0.84～1.27；治疗10年后的RR为0.77，95%CI为0.64～0.92。然而，NSABP B-14研究[12]纳入1 172例淋巴结阴性和ER阳性乳腺癌患者，将接受他莫昔芬治疗5年后未出现疾病进展的患者随机分配至他莫昔芬2年组与安慰剂组，结果显示，两组患者无疾病进展时间与总生存时间的差异无统计学意义，后续安慰剂组患者的生存率为94%，而7年他莫昔芬治疗组患者的生存率为91%。

MustafaAl-Mubarak等[13]对5项他莫昔芬随机对照临床试验(包含了21 554例乳腺癌患者)进行了系统评价和荟萃分析，发现强化他莫昔芬治疗与降低复发风险无相关性(OR=0.89，95%CI=0.76～1.05，P=0.17)，与降低死亡率无相关性(OR=0.99，95%CI=0.84～1.16，P=0.88)。亚组分析结果表明，相对于淋巴结阴性患者(OR=0.93，95%CI=0.76～1.14)，强化他莫昔芬治疗对淋巴结阳性患者有显著影响(OR=0.76，95%CI=0.63～0.92)；而对绝经前(OR=0.80，95%CI=0.57～1.12)和绝经后患者(OR=0.86，95%CI=0.64～1.14)影响的差异无统计学意义；但强化他莫昔芬治疗后，患者罹患子宫内膜癌的可能性更大(OR=2.06，95%CI=1.65～2.58，P=0.001)。

2 芳香化酶抑制剂

肾上腺产生的雄激素是绝经后女性雌激素的主要来源。芳香化酶在体内可催化睾酮、雄烯二酮向雌二醇转化[14]。芳香化酶抑制剂分为甾体类及非甾体类，临床常用的依西美坦为第3代甾体类芳香化酶抑制剂，阿那曲唑与来曲唑为第3代非甾体类芳香化酶抑制剂。

2.1 芳香化酶抑制剂与他莫昔芬5年常规辅助治疗的比较

ATAC试验[15]将绝经后早期乳腺癌患者分为两组，其中他莫昔芬组给药剂量20 mg/d、阿那曲唑组为1 mg/d，中位随访时间为120个月。结果显示，与他莫昔芬比较，阿那曲唑可显著延长无疾病进展时间(HR=0.91，95%CI=0.83～0.99，P=0.004)，降低局部复发危险(HR=0.84，95%CI=0.75～0.93，P=0.001)、远处转移危险(HR=0.87，95%CI=0.77～0.99，P=0.03)，由此得出结论，阿那曲唑术后辅助治疗对激素依赖性绝经后的早期乳腺癌患者的疗效优于他莫昔芬，且阿那曲唑组患者子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发病率显著低于他莫昔芬组，阿那曲唑的安全性更高。BIG l-98试验[16]将患者分为四组，包括他莫昔芬5年组、来曲唑5年组、他莫昔芬2年后改用来曲唑3年组和来曲唑2年后改用他莫昔芬3年组。结果显示，来曲唑组患者的无病生存期明显优于他莫昔芬组(HR=0.81，95%CI=0.70～0.93，P=0.003)，两组患者总生存期的差异无统计学意义，但来曲唑组患者的心力衰竭和心肌缺血发生率明显高于他莫昔芬组(来曲唑组为1.1%，他莫昔芬组为0.6%)。IES试验[17]共纳入4 742例乳腺癌患者，分为5年他莫昔芬组和2～3年他莫昔芬后改用2～3年依西美坦组，随访42个月的结果显示，依西美坦组患者的局部复发率、远处转移率和对侧乳腺癌的发生率均显著低于单用他莫昔芬组；随访38个月时，依西美坦组患者的绝对生存率升高1.4%；在耐受性方面，依西美坦组患者心肌梗死发生率比他莫昔芬组略高(0.9% vs.0.4%)。

2.2 芳香化酶抑制剂的强化治疗

芳香化酶抑制剂在5年治疗后的强化应用能否增加获益，也是一个需要深入研究的问题。MA.17研究[18]结果显示，对于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，他莫昔芬5年治疗后，继续来曲唑5年强化治疗能够显著延长患者无疾病进展生存期。该试验中位随访时间为64个月，与安慰剂组比较，来曲唑组患者疾病复发风险明显降低(HR=0.52，95%CI=0.45～0.61，P<0.001)，死亡风险明显降低(HR=0.61，95%CI=0.52～0.71，P<0.001)。ABCSG 6a试验[19]纳入了856例患者，接受他莫昔芬5年治疗后被随机分为继续3年阿那曲唑治疗或对照组，中位随访时间为62.3个月。结果显示，接受阿那曲唑治疗的乳腺癌患者复发风险明显降低(HR=0.32，95%CI=0.18～0.58，P<0.001)，患者对阿那曲唑的耐受性良好，未出现非预期的不良事件。NSABP B-33试验[20]也证实了他莫昔芬5年治疗后延长应用芳香化酶抑制剂显示出良好的治疗效果。该试验将绝经后应用他莫昔芬5年治疗的患者随机分为依西美坦组与安慰剂组，中位随访时间为30个月，结果显示，依西美坦治疗后患者的4年无病生存率有所改善(91% vs.89%，RR=0.68，P=0.07)，4年无复发生存率显著改善(96% vs.94%，RR=0.44，P=0.004)。

3 影响内分泌强化治疗的因素分析

乳腺癌的复发风险会随时间的延长而发生变化，复发的风险率与特定的预后特征相关，目前已知影响乳腺癌内分泌治疗和强化治疗疗效的因素有很多，包括ER/PR状态、淋巴结状态、月经状态等。乳腺癌患者若ER、PR阳性，则说明肿瘤细胞分化好，对激素敏感，生存预期较长。大量研究结果显示，ER阳性乳腺癌患者的复发风险低，且复发风险率随时间延长的变化较小。但在ATLAS试验中，与只进行他莫昔芬5年治疗比较，ER阳性患者强化他莫昔芬治疗至10年的总死亡风险明显降低(639/3 428 vs.722/3 418，P=0.01)，乳腺癌死亡风险亦明显降低(331/3 428 vs.397/3 418，P=0.01)，该试验支持了强化他莫昔芬治疗大大降低ER阳性患者的复发风险、乳腺癌死亡风险和总死亡风险的结论。腋窝淋巴结转移是影响乳腺癌预后的重要因素之一。ATLAS试验的亚组分析结果显示，淋巴结阳性患者只进行他莫昔芬5年治疗，复发率为26%，而他莫昔芬强化治疗至10年，复发率为23%；淋巴结阴性患者只进行他莫昔芬5年治疗，复发率为16%，而他莫昔芬强化治疗至10年，复发率为14%，可以看出强化治疗具有降低乳腺癌高危复发风险患者复发率的趋势。

综上所述，传统辅助内分泌治疗为早期乳腺癌患者带来了显著的生存获益。在延长无疾病进展和总生存方面，后续强化内分泌治疗亦发挥了一定的作用。目前很多结论的得出还具有一定的分歧。但目前的研究结果提示，在激素受体阳性乳腺癌患者、淋巴结阳性的高危复发风险人群中，传统5年辅助内分泌治疗后继续给予后续5年内分泌强化治疗具有降低复发风险的趋势。当然尚需要大规模临床试验进行验证。同时，在决定早期乳腺癌患者的个体化强化内分泌治疗时，也应权衡临床受益和药品不良反应。

[1]Ghoncheh M，Pournamdar Z，Salehiniya H.Incidence and Mortality and Epidemiology of Breast Cancer in the World[J].Asian Pac J Cancer Prev，2016，17(S3)：43-46.

[2]陈万青，郑荣寿.中国女性乳腺癌发病死亡和生存状况[J].中国肿瘤临床，2015，42(13)：668-674.

[3]刘贤铭.乳腺癌化疗药物的研究进展及临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析，2005，5(4)：214-216.

[4]刘诗盈，王爱平，金锋，等.乳腺癌病人内分泌治疗的副反应对生命质量的影响[J].护理研究，2017，31(6)：686-689.

[5]Zelnak AB，O’Regan RM.Optimizing Endocrine Therapy for Breast Cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13(8)：e56-e64.

[6]Aihara T，Tanaka S，Sagara Y，et al.Incidence of contralateral breast cancer in Japanese patients with unilateral minimum-risk primary breast cancer,and the benefits of endocrine therapy and radioth-erapy[J].Breast Cancer，2014，21(3)：284-291.

[7]Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG)，Davies C，Godwin J，et al.Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient-level meta-analysis of randomised trials[J].Lancet，2011，378(9793)：771-784.

[8]Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group.Effects of che-motherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur-rence and 15 year survival：an overview of the randomized trials[J].Lancet，2005，365(9472)：1687-1717.

[9]Palmieri C，Patten DK，Januszewski A，et al.Breast cancer: current and future endocrine therapies[J].Mol Cell Endocrinol，2014，382(1)：695-723.

[10]Davies C，Pan H，Godwin J，et al.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagn-osis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS,a randomised trial[J].Lancet，2013，381(9869)：805-816.

[11]Rea D，Handley K，Bowden SJ，et al.aTTom：Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(18)：2631-2632.

[12]Fisher B，Dignam J，Bryant J，et al.Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer：updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2001，93(9)：684-690.

[13]Al-Mubarak M，Tibau A，Templeton AJ，et al.Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer：a meta-analysis[J].PLoS One，2014，9(2)：e88238.doi: 10.1371/journal.pone.0088238.

[14]Fan W，Chang J，Fu P.Endocrine therapy resistance in breast cancer: current status,possible mechanisms and overcoming strategies[J].Future Med Chem，2015，7(12)：1511-1519.

[15]Cuzick J，Sestak I，Baum M，et al.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer：10-year analysis of the ATAC trial[J].Lancet Oncol，2010，11(12)：1135-1141.

[16]Giobbie-Hurder A，Price KN，Gelber RD.Design,conduct,and analyses of Breast International Group(BIG) 1-98: a randomized,double-blind,phase-Ⅲ study comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive,early breast cancer[J].Clin Trials，2009，6(3)：272-287.

[17]Mieog JS，Morden JP，Bliss JM，et al.Carpal tunnel syndrome and musculoskeletal symptoms in postmenopausal women with early breast cancer treated with exemestane or tamoxifen after 2-3 years of tamoxifen：a retrospective analysis of the Intergroup Exemestane Study[J].Lancet Oncol，2012，13(4)：420-432.

[18]Jin H，Tu D，Zhao N，et al.Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial：analyses adjusting for treatment crossover[J].J Clin Oncol，2012，30(7)：718-721.

[19]Jakesz R，Greil R，Gnant M，et al.Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients：results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a[J].J Natl Cancer Inst，2007，99(24)：1845-1853.

[20]Mamounas EP，Jeong JH，Wickerham DL，et al.Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamo-xifen：intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 trial[J].J Clin Oncol Off，2008，26(12)：1965-1971.

国家自然科学基金(No.81301912)；北京市“215”高层次卫生人才资助项目(No.2014-3-005)

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1017-03

2017-06-30)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的诊治。E-mail：lilylilygo@126.com

#通信作者：副主任医师，副教授。研究方向：恶性肿瘤的诊治。E-mail：qinli128003@163.com