冠状动脉侧支循环的中医药研究进展Δ

2017-01-14张书富林嘉文

中国医院用药评价与分析 2017年8期

关键词：滴丸麝香益气

曾惠，陈军，张书富，林嘉文，季敏

(1.上海市杨浦区中医医院心病科，上海 200090； 2.上海市杨浦区中医医院药剂科，上海 200090)

·综述·

冠状动脉侧支循环的中医药研究进展Δ

曾惠1*，陈军1#1，张书富1，林嘉文1，季敏2#2

(1.上海市杨浦区中医医院心病科，上海 200090； 2.上海市杨浦区中医医院药剂科，上海 200090)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.049

当某一冠脉发生闭塞或严重狭窄时，侧支血管增多，其他冠脉通过侧支血管向阻塞血管远端供血，称为冠状动脉侧支循环。其为阻塞血管所分布的心肌提供血供，是缺血心肌的重要代偿方式之一[1]，可防止冠状动脉急性闭塞时发生心肌梗死，保护左心室功能；防止心肌缺血及坏死面积的进一步扩大，降低远期死亡率，有效改善冠心病患者的预后。目前，关于冠状动脉侧支循环的研究已逐渐成为生命科学领域的研究热点[2-3]。近年来，中医药改善冠状动脉侧支循环的研究不断增加，研究成果显著，现综述如下。

1 中医理论研究

既往中医经典中虽未直接提出“冠状动脉侧支循环”的概念，但仍有不少理论为中医药改善冠状动脉侧支循环奠定了基础。如《内经》明确记载：夫脉者，血之府也。营在脉中，卫在脉外，营周不休，五十而复大会，阴阳相贯，如环无端。中医的“生脉”理论与侧支循环密切相关[4]。“脉”即血脉，“生脉”包括3层含义：(1)管腔增粗，血流量增加；(2)处于关闭状态的血管出现再通现象；(3)新的血管生成。

从气血阴阳理论来看，益气、活血、养阴、温阳均可生脉。《名医方论》言：有形之血不能自生，生于无形之气故也。气既可生血又可行血，气为血帅，气行则血行，故益气可生脉。中医学认为，瘀血不去，新血不生。“祛瘀生新”理论的广泛应用更进一步提示，活血祛瘀不但通脉，且能生肌，故活血可生脉。津血同源，相互化生，两者同为阴，津血不足，则脉道空虚，运行不利，故养阴可生脉。《素问·调经论》云：血气者，喜温而恶寒，寒则涩不能流，温则消而去之。血为阴，得温乃行，得寒则凝，故温阳可生脉。

从脏腑理论来看，补肾可生脉。《素问·五脏生成篇》曰：心之合脉也，其荣色也，其主肾也。心主血脉，肾为先天之本而藏精，主人体的生长和发育。《素问·上古天真论》指出，机体生长壮老与肾气衰退关系密切。肾气渐衰，心失温养，心之脉络失用，以致心主血脉的功能受损，故补肾可生脉。

此外，现代医家从风病学说、络病学说等方面展开研究，认为心肾阳虚、气血失调是冠心病发病的基础，而风邪是冠心病重要的致病因素，脉滞风阻是冠心病发作的关键病理环节，故提出祛风可生脉。总之，中医的“生脉”理论与侧支循环关系密切，凡利于气血充沛、血脉通畅的治法及中药均利于“生脉”。

2 单味中药及其有效成分

2.1 益气类中药

沈艺等[5]应用不同浓度黄芪甲苷干预体外培养的人外周血内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPC)，发现黄芪甲苷可以促进EPC的增殖迁移及体外血管生成能力。金岩等[6]发现在大鼠急性心肌梗死模型中，人参皂苷Rg1治疗组大鼠的心肌酶水平明显降低，心肌梗死面积明显缩小，梗死区血管生成数量明显增加，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA表达增加，提示人参皂苷Rg1可以上调VEGF的表达，促进心肌梗死区的血管生成。

2.2 活血类中药

张淑娟等[7]通过研究川芎嗪注射液对心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生和缺血心肌VEGF mRNA表达的影响发现，川芎嗪注射液可以促进心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生，其机制可能与其增加VEGF mRNA的表达有关。Hong等[8]通过体内和体外实验证实，三七总皂苷可通过VEGF、KDR/Flk-1、PI3K-AKT-eNOS信号通路促进血管生成。叶松山等[9]通过研究丹参提取物对大鼠心肌梗死后缺血心肌组织VEGF表达的影响发现，丹参提取物可以通过上调 VEGF的表达来促进大鼠心肌梗死后缺血心肌组织的血管新生。付卫云等[10]应用不同浓度红景天苷对心肌梗死大鼠进行灌胃给药，4周后发现心肌组织微血管数量、胶原容积分数、VEGF及CD34的mRNA和蛋白表达均显著提高，表明红景天苷可明显促进大鼠心肌梗死后心肌组织的血管新生。姜晓斐等[11]观察红景天对心肌梗死大鼠心肌组织肾上腺髓质素及其受体—降钙素受体样受体表达的影响，结果显示，红景天可上调以上两者的表达从而起到促进心梗大鼠缺血心肌血管新生的作用。

3 中药复方制剂的实验及临床研究

3.1 实验研究

3.1.1 麝香保心丸:黄斐斐等[12]采用大鼠心梗模型研究麝香保心丸刺激血管新生的作用，结果显示，麝香保心丸可通过20-羟二十烷四烯酸增加梗死交接区VEGF的表达及循环血中的EPC数量，从而加快血管新生及修复血管内皮损伤。李刚等[13]观察在剪切应力作用下麝香保心丸对EPC功能及其修复动物血管损伤模型的作用，结果显示，治疗组动物EPC细胞的增殖能力、细胞迁移率和黏附能力明显提高，微血管形成功能显著增强，内皮再生率亦显著增加，表明剪切应力作用下麝香保心丸能够显著改善EPC功能，有助于EPC修复血管损伤。

3.1.2 芪参益气滴丸:张密霞等[14]采用三维培养大鼠主动脉环探讨芪参益气滴丸对主动脉环血管新生及稳定的影响，结果显示，芪参益气滴丸与VEGF合用可促进血管新生，亦能延缓新生血管退化。张腾等[15]通过大鼠心肌缺血模型，动态观察芪参益气滴丸对心肌缺血大鼠不同时间点的心脏保护作用，结果显示，芪参益气滴丸能保护缺血的心肌，缩小心肌梗死面积，抑制左心室扩张，其机制与调节缺血后不同阶段缺血边缘区心肌组织中血管新生及成熟相关因子mRNA表达，促进梗死边缘区血管新生及成熟有关。姚静等[16]以不同浓度芪参益气滴丸含药血清干预大鼠缺血心肌微血管内皮细胞的增殖、迁移、成管功能，结果显示，芪参益气滴丸干预后的内皮细胞其细胞增殖相关蛋白激酶(ERK)mRNA较模型组显著上升，细胞死亡相关分子(p53) mRNA内皮细胞增殖率显著下降，迁移率、成管率均显著高于模型组，且高剂量组增高最明显。钟志英等[17]应用鸡胚绒毛尿囊膜(chick chorioallantoic membrane，CAM)模型观察芪参益气滴丸对血管新生的影响及其对人脐静脉血管内皮细胞ECV34增殖的影响，结果显示，芪参益气滴丸具有明显的促CAM血管生成及人脐静脉内皮细胞增殖作用。

3.1.3 当归补血汤：谢瑞芳等[18]采用转基因斑马鱼模型比较不同配伍比例当归补血汤的促血管新生作用，对化学成分及促血管新生疗效进行综合分析，结果显示，黄芪与当归经典配伍比例(5 ∶1)具有更好的促血管新生作用。董海燕等[19]等选择七种中药材或中药复方，利用CAM模型分别观察各方药提取物对血管新生的影响，结果显示，当归补血汤组的血管生成最为显著，表明其有明显的血管新生作用。王嫔等[20]采用衰老心肌梗死大鼠模型研究当归补血汤对冠脉侧支血管生成的影响，结果显示，其心肌梗死面积/总面积的比值较模型组显著降低，VEGF蛋白相对表达强度、心肌Ⅷ因子血管密度、微血管密度、VEGF、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平均显著高于模型组，提示当归补血汤具有显著的促进衰老心肌梗死大鼠冠状动脉侧枝血管生成作用，其作用机制可能与提高VEGF、NO水平有关。

3.1.4 血府逐瘀汤：许晓玲等[21]以不同浓度血府逐瘀汤含药血清和空白血清干预人脐静脉内皮细胞48 h，结果显示，血府逐瘀汤含药血清皆有显著的促内皮细胞迁移和黏附作用，可抑制EphB4细胞的表达，可通过促内皮细胞迁移和黏附发挥促血管新生作用，且该作用可能与EphB4/EphrinB2通路密切相关。张秋雁等[22]观察血府逐瘀汤对急性心肌缺血大鼠心肌内皮细胞数、微血管密度及VEGF表达，结果显示，血府逐瘀汤显著增加心肌梗死边缘区内皮细胞数和微血管数目，有明显的促缺血心肌血管新生作用。

3.2 临床研究

3.2.1 麝香保心丸：孙波等[23]在临床观察麝香保心丸对冠心病患者治疗前后的肱动脉介导内皮舒张功能、NO、NOS、内皮素(ET)、超氧化物歧化酶，结果显示，麝香保心丸能够有效纠正ET与NO的失衡状态，改善血管内皮功能，增加心肌血流供应，改善心肌缺血状态。夏小鹏等[24]临床研究麝香保心丸对严重冠状动脉狭窄患者侧支循环的影响，采用Rentrop法对冠状动脉侧支循环进行分级，并测定血清二甲基精氨酸浓度。治疗6个月后结果显示，麝香保心丸可促进冠状动脉严重狭窄患者侧支循环的形成，具有保护缺血心肌，缩小梗死范围的作用。

3.2.2 复方丹参滴丸：陈焕清等[25]在临床观察复方丹参滴丸对冠心病患者血管内皮功能的干预及其作用机制，结果显示，复方丹参滴丸对老年冠心病患者血管内皮功能具有正性调节作用，其机制可能与纠正ET/NO、血栓素/前列环素的失衡有关。

目前，中医药改善冠状动脉侧支循环具有显著疗效，且不良反应较少，正逐渐成为心血管领域的研究热点。但现阶段关于其的基础实验研究较多，临床研究相对较少，且研究多局限于中药单体或有效成分，药物配伍和复方的相关研究并不多见。随着科学的不断发展、血管生成理论的不断完善以及研究方法的不断改进，中医药将会在冠状动脉侧支循环领域发挥更加重要的作用。

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