甲巯咪唑致中性粒细胞严重缺乏1例

李文斐，贾立华

（1.第四军医大学航医系，陕西 西安 710032；2.解放军307医院药学部， 北京 100071）

甲巯咪唑致中性粒细胞严重缺乏1例

李文斐1，贾立华2

（1.第四军医大学航医系，陕西 西安 710032；2.解放军307医院药学部， 北京 100071）

1例40岁女性患者，因甲状腺功能亢进，口服甲巯咪唑10 mg，tid，一个月后致粒细胞严重缺乏，考虑为口服甲巯咪唑所致，给予停用甲巯咪唑,同时给予注射重组人粒细胞刺激因子注射液进行治疗，11 d后WBC 5.54×109·L-1，中性粒细胞计数2.4×109·L-1。提示应加强对使用甲巯咪唑治疗甲亢患者的用药教育，及时发现药源性疾病的相关危险因素，一旦出现可能的临床表现，应及时停药并进行有效治疗。

甲巯咪唑；中性粒细胞缺乏；用药教育

1 临床资料

患者，女性，40岁，主因“心悸、手抖2个月，发热、咳嗽2 d”于2015年4月6日入院。回顾病史，患者在2015年2月无诱因出现心悸、手抖症状，查甲功提示甲状腺功能亢进。自2015年3月2日起口服甲巯咪唑10 mg，tid，用药后上述症状缓解。2015年4月4日出现无明显诱因发热，2015年4月6日入院查体：T 39.5 ℃，HR 92次·min-1，咽部充血红肿，双侧扁桃体Ⅲ度肿大，未见脓性分泌物。血常规示外周血WBC 1.33×109·L-1，中性粒细胞计数0，总胆红素41.7 μmol·L-1，碱性磷酸酶127 U·L-1，其余检查未见明显异常。患者既往体健，否认肝炎、结核病史，无大剂量进食高碘食物或药物史，无手术、外伤和输血史。患者入院后完善相关检查，结合病史考虑不除外药物和感染所致粒细胞缺乏，停用甲巯咪唑，给予盐酸莫西沙星氯化钠抗感染治疗，口服利可君20 mg，tid，同时皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液300 μg，qd升白细胞。入院第4天患者诉心悸、手抖、怕热、多汗症状较前有所缓解，咳嗽、咽喉部疼痛较前好转，WBC 1.99×109·L-1，中性粒细胞计数0。入院第7天WBC 3.44×109·L-1，中性粒细胞计数0.7×109·L-1，第10天停用重组人粒细胞刺激因子注射液。入院第11天WBC 5.54×109·L-1，中性粒细胞计数2.4×109·L-1，血沉、C反应蛋白均正常。

2 讨论

2.1 关联性评价

严重药品不良反应是指因使用药品引起的死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著或永久人体伤残或器官功能的损伤；或导致住院或住院时间延长。甲巯咪唑所诱发的中性粒细胞减少或中性粒细胞缺乏发生率约为0.2% ～ 0.5%，是一类少见但严重的药物不良反应[1]。该患者入院后发热，血常规检查示外周血白细胞 1.33×109·L-1，中性粒细胞计数0，明确为粒细胞缺乏伴发热，与口服甲巯咪唑1个月余相关，属于严重药品不良反应。临床药师会诊后停用甲巯咪唑，并给予抗感染和升白细胞治疗，11 d后WBC 5.54×109·L-1，中性粒细胞计数2.4×109·L-1，血沉、C反应蛋白均正常，综合分析考虑患者中性粒细胞严重缺乏为甲巯咪唑所致。近年来也有甲巯咪唑致粒细胞缺乏合并肝毒性[2]、齿龈坏死[3]、乳糜性腹水[4]及ANCA阳性的脉管炎[5]等报道，需要引起广泛关注。

2.2 甲巯咪唑致粒细胞缺乏的发生机制

目前对于抗甲状腺药物所诱发的粒细胞缺乏发生机制尚不明确，多数认为可能是由于这类药物作为半抗原，刺激机体产生抗体，选择性作用于成熟粒细胞或其前体细胞，通过免疫反应抑制粒细胞的成熟，并引起粒细胞的溶解。它也对骨髓造血干细胞产生毒性，抑制造血干细胞的增生和分化，从而减少白细胞的生成。已经明确的抗体是抗中性粒细胞浆抗体（ANCA），它是当中性粒细胞受抗原刺激后，胞浆中的α颗粒释放蛋白酶-3、髓过氧化物酶物质及白细胞抗原生成，刺激机体产生ANCA，引起粒细胞破坏与溶解，这种ANCA相关机制多发生于丙硫氧嘧啶[6]。对于这样的免疫应答反应机制，停用可疑药物并给予全身性支持治疗是最主要的措施。

2.3 甲巯咪唑致粒细胞缺乏的发生特点

2.3.1 给药后的发生时间、临床表现和持续时间 以往的研究多显示甲巯咪唑所致粒细胞缺乏一般是发生在给药后的30 ～ 90 d内，特别是发生在用药后的2周到2个月内[7]，但有个案报道却超出了这一时间期限。Bai等[8]报道了1例27岁女性患者在终止甲巯咪唑治疗4个月后，出现了无明确诱因的粒细胞缺乏。Üçler等[9]报道了1例停用甲巯咪唑3周后发生粒细胞缺乏案例，临床表现为上呼吸道感染，全面的血液学和血清学检查均没有提示其他导致粒细胞缺乏发生的原因。个案结果提示，对抗甲状腺药物的用药监护应高度警惕异常的临床表现，并应持续至停药后的数月。2.3.2 给药剂量对发生率的影响 2007年中国甲状腺功能亢进症治疗指南中推荐甲巯咪唑的常规给药剂量是30 ～ 45 mg·d-1，但近年来关于初始给药剂量对甲巯咪唑导致粒细胞减少的影响报道多显示，小剂量的给药方式更安全，初始10 ～ 15 mg·d-1给药剂量组的粒细胞减少的发生率为0.95%，而初始30 ～ 45 mg·d-1给药剂量组发生率增加为5.1%。相关甲状腺功能亢进症治疗指南中推荐甲巯咪唑的初始治疗剂量是15 mg·d-1[10]。

2.4 药物相关粒细胞缺乏的治疗对策

一项回顾性队列研究[11]分析了50 385例甲亢患者的用药过程，发现50例患者发生了粒细胞缺乏症，其中仅1例患者死于感染。其中，有35例仅采用粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，7例患者应用了激素治疗，8例患者仅采用支持治疗，这三种方法治疗粒细胞缺乏后的平均恢复时间分别是7 d，9 d和9 d。虽然升血因子的作用并不十分明确，但它们可以有效降低粒细胞缺乏的持续时间，使用抗生素的疗程和住院时间。依据粒细胞缺乏治疗原则，升血因子的应用时机一般是当中性粒细胞计数＜ 0.1×109·L-1；当患者年龄大于65岁，出现严重的感染和并发症，当中性粒细胞计数＞ 0.1×109·L-1[12]。

2.5 预防甲巯咪唑所致中性粒细胞减少的相关措施

国内外相关研究报道发现，甲巯咪唑相关的中性粒细胞减少或缺乏已越来越多的被发现和及时处置,但更应加强对甲状腺功能亢进患者的用药教育，防范严重药品不良反应发生。Robinson等[13]通过对133例甲状腺亢进患者对抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏事件的认识程度进行问卷调查发现，患者对这一事件的认知程度远远不足，并且通过互联网获得的相关知识存在不一致性，容易延误治疗时机。在监护该类用药患者时应注意：①分析患者存在的主要风险因素，包括年龄、性别、初始给药剂量。②重视早期的临床症状，特别是上感、咽痛、牙龈肿痛等，发现异常及时就诊。③停药后的数月也应关注临床表现，定期监测血常规。④及时停药是最主要的治疗措施，并根据粒细胞减少程度决定应用重组人粒细胞集落刺激因子的时机和疗程。⑤重视患者教育，让更多的甲亢患者获得抗甲状腺药物的治疗风险，并学会对药品不良反应的早期识别和处理。

[1] Franklyn JA, Boelaert K. Thyrotoxicosis[J]. Lancet, 2012, 379(9821): 1155-1166.

[2] Yang J, Zhang J, Xu Q, et al. Unusual synchronous methimazoleinduced agranulocytosis and severe hepatotoxicity in patient with hyperthyroidism: a case report and review of the literature[J]. Int J Endocrinol, 2015, 2015: 934726.

[3] Kim EC, Park JB, Hong JY, et al. Extensive gingival necrosis and sequestration of the alveolar bone caused by methimazoleinduced neutropenia and three-year follow-up[J]. J Periodontal Implant Sci, 2015, 45(2): 76-80.

[4] Khoury T, Schneider R. Chylous ascites: a rare adverse effect of methimazole treatment for Grave's disease-a case report and review of the literature[J]. Case Rep Endocrinol, 2015, 2015: 649303.

[5] Shikha D, Harris J, Resta C, et al. Antineutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis associated with methimazole use[J]. Case Rep Endocrinol, 2015, 2015: 530319.

[6] Akamizu T, Ozaki S, Hiratani H, et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complement in granulocyte cytotoxicity[J]. Clin Exp Immunol, 2002, 127(1): 92-98.

[7] 陶娌娜，曲晓宇，张四喜，等.甲巯咪唑致重度粒细胞缺乏1例[J].中国药物应用与监测，2016，13（4）：258-260.

[8] Bai XS, Liu JH, Xiao SM. A patient with agranulocytosis following the discontinuation of methimazole treatment for 4 months: a case report[J]. Exp Ther Med, 2014, 8(3): 823-825.

[9] Üçler R, Atmaca M, Candar Ö, et al. Development of agranulocytosis after discontinuation of methimazole: an unusual case[J]. Case Rep Endocrinol, 2015, 2015: 974524.

[10] Nakamura H. Principles of the medication for Graves' disease and countermeasures against adverse events induced by anti-thyroid drugs[J]. Nippon Rinsho, 2012, 70(11): 1915-1921.

[11] Watanabe N, Narimatsu H, Noh JY, et al. Antithyroid druginduced hematopoietic damage: a retrospective cohort study of agranulocytosis and pancytopenia involving 50 385 patients with Graves' disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(1): E49-E53.

[12] Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis[J]. Br J Haematol, 2010, 150(1): 3-8.

[13] Robinson J, Richardson M, Hickey J, et al. Patient knowledge of antithyroid drug-induced agranulocytosis[J]. Eur Thyroid J, 2014, 3(4): 245-251.

One case of serious lack of neutrophils induced by methimazole

LI Wen-fei1, JIA Li-hua2
(1. School of Aerospace Medicine, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China; 2. Department of Pharmacy, the 307th Hospital of PLA, Beijing 100071, China)

A 40-year-old female patient with hyperthyroidism had taken methimazole (10 mg, tid) for 1 month and developed severe neutropenia. Methimazole was stopped and injection of recombinant human granulocyte stimulating factor was given to the patient. About 11 days later, white blood cells count was 5.54 ×109·L-1and neutrophils count was 2.4 × 109·L-1. It is necessary to strengthen medicine education of methimazole and be aware of related risk factors of drug induced diseases in time. Once the clinical manifestation was suspicious, suspected drug should be withdrawaled and effective therapy should be applied to the patient. [KEY WORDS] Methimazole; Neutropenia; Medicine education

R969.3

B

1672 – 8157(2017)03 – 0194 – 03

2016-12-13

2017-03-14）

贾立华，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jialihuayx@163.com

李文斐，男，医师，主要从事临床医学工作。E-mail：liwenfei199481@foxmail.com