门冬氨酸鸟氨酸预防肿瘤患者化疗性肝损伤疗效Meta分析

吕志刚，徐锦龙，叶忠亮，傅志华

（1.宁波市鄞州区第二医院重症医学科，浙江 宁波 315100；2.宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 315100；3.宁波市鄞州区第二医院营养科，浙江 宁波 315100）

·临床评价·

门冬氨酸鸟氨酸预防肿瘤患者化疗性肝损伤疗效Meta分析

吕志刚1，徐锦龙2，叶忠亮1，傅志华3

（1.宁波市鄞州区第二医院重症医学科，浙江 宁波 315100；2.宁波市鄞州区第二医院药剂科，浙江 宁波 315100；3.宁波市鄞州区第二医院营养科，浙江 宁波 315100）

目的：探讨门冬氨酸鸟氨酸预防肿瘤患者化疗性肝损伤的效果。方法：计算机检索The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP Data）和中国生物医学数据库（CBM），获得相关的随机对照试验（RCTs），进行数据提取和质量评价，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入7项RCTs，共计609例患者；与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸可显著降低肿瘤患者化疗性肝损率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]，对ALT降低值[MD = – 65.88，95%CI（– 75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]、AST降低值[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28， – 52.32），P ＜ 0.000 01]和T-Bil降低值[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35， – 40.21），P ＜ 0.000 01]也具有显著性差异。结论：基于当前的临床证据，门冬氨酸鸟氨酸可有效预防肿瘤患者化疗性肝损伤，但研究间仍存在一定的异质性，故需更多高水平、大样本、多中心的随机对照试验予以验证。

门冬氨酸鸟氨酸；肿瘤患者；化学治疗；肝损伤；Meta分析

药物性肝损伤是指暴露于药物并排除其他因素所引起的肝功能损伤，其诊断需要除外可能导致肝损伤的其他原因[1]。据统计，全球药物引起肝功能异常发生率达22.8%[2]，而抗肿瘤药是引起药物性肝损伤的最常见药物之一，居第2位，占11.9%[3-4]。在我国抗肿瘤药物引起的药物性肝损伤在所有病因中居第4位[5]。多种化疗性药物均有肝脏毒性，如铂类[6]、环磷酰胺[7]等。目前合用护肝药物预防抗肿瘤药物引起肝损伤尚无定论，指南建议酌情合用抗炎、护肝、解毒等药物，但选用何种药物、用法疗程等均无定论[1]。门冬氨酸鸟氨酸作为急、慢性肝病引发的血氨升高及肝性脑病的治疗药物，有研究报道其可预防肿瘤患者化疗性肝损伤[8-14]。本研究将全面收集门冬氨酸鸟氨酸预防肿瘤患者化疗性肝损伤的随机临床对照研究，并进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用门冬氨酸鸟氨酸、瑞甘、肝、化疗、化学治疗、ornithine aspartate、chemotherapy为主题词，运用逻辑运算制成检索式在The Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Medline、Embase、EBSCO、CNKI、Wanfang Data、VIP Data、CBM等数据库进行检索。检索时限为自建库到2016年10月28日。

1.2 纳入标准

①患者类型：肿瘤患者，接受化学治疗；②干预措施：试验组给予门冬氨酸鸟氨酸，对照组给予一般水化或无特殊处理；③随机对照试验（RCTs）；④化学治疗前患者的肝功能无异常，也无肝转移或病毒性肝炎等；⑤语种限中英文。

1.3 排除标准

①重复发表文献；②数据无法利用的资料；③试验组中门冬氨酸鸟氨酸与其他护肝药；④门冬氨酸鸟氨酸用于治疗的文献。

1.4 结局指标

主要结局指标：肝损率（肝脏损伤发生率，肝损率=肝脏损伤人数/总人数）；次要结局指标（以下为化疗前后比较）：ALT（丙氨酸氨基转移酶）降低值、AST（天门冬氨酸氨基转移酶）降低值、T-Bil（总胆红素）降低值。

1.5 文献筛选和资料提取

由2位研究者独立按照纳入和排除标准初筛，之后进一步查找并阅读全文进行复筛，然后提取相关数据，例如题目、作者、发表时间、研究方法、干预措施、结果指标的测量、研究结果等。如出现分歧，由第3位研究者决定。

1.6 文献偏倚风险评估

由2位研究员独立按照Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行评价。①随机序列的产生；②盲法分配；③所有研究参与者和人员采用盲法；④结果评估的盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择报道；⑦其他。以上如出现分歧，由第3位研究者决定。

1.7 统计学分析

数据分析采用RevMan 5.3和Stata12.0进行。计数资料采用危险比（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）为效应值，计量资料采用MD （mean difference，MD）及其95%CI为效应值。对纳入研究进行异质性检验，P ≥ 0.1可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若P ＜ 0.1或I2＞ 50%时，采用随机效应模型进行分析。发表偏倚采用Egger's检验，敏感性试验采用剪补法。

2 结果

2.1 文献基本情况

经文献检索，共获取109篇文献，排除重复文献阅读文题摘要后，得到8篇文献，均为中文文献，有1篇文献仅提供化疗后数据[15]，故排除，最后纳入7项研究进行Meta分析。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入7项研究，共计609例受试者，均为肿瘤患者且接受化疗治疗，进入试验前患者肝脏功能均未见异常。见表1。

2.3 文献偏倚风险评估

纳入的7项研究均表明为随机分组，其中1项研究采用双盲法，文献偏倚风险评估见图1。

图1 文献偏倚风险评估图Fig 1 The bias of risk assessment

2.4 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤患者化疗性肝损率的Meta分析

以肝损率为效应指标，纳入4项研究[9-12]，采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸可显著降低肿瘤患者化疗性肝损率[RR = 0.33，95%CI（0.23，0.47），P ＜ 0.000 01]。见图2。

图2 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤患者化疗性肝损率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of incidences of liver damage in cancer patients

2.5 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者ALT降低值的Meta分析

以ALT降低值为效应指标，纳入4项研究[8,12-14]，采用随机效应模型进行Meta分析。结果发现，与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者ALT降低值有显著性差异[MD = – 65.88，95%CI（–75.81，– 55.95），P ＜ 0.000 01]。见图3。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included study

2.6 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者AST降低值的Meta分析

以AST降低值为效应指标，纳入4项研究[8,12-14]，采用固定效应模型进行Meta分析。结果发现，与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者AST降低值有显著性差异[MD = – 54.80，95%CI（– 57.28，– 52.32），P ＜ 0.000 01]。见图4。

2.7 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者T-Bil降低值的Meta分析

以T-Bil降低值为效应指标，纳入4项研究[8,12-14]，采用随机效应模型进行Meta分析。结果发现，与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者T-Bil降低值有显著性差异[MD = – 50.28，95%CI（– 60.35，– 40.21），P ＜0.000 01]。见图5。

图4 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者AST降低值的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of AST reduction value in cancer patients

图5 门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤化疗患者T-Bil降低值的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of T-Bil reduction value in cancer patients

2.8 发表偏倚和敏感性试验

对肝损率的结局指标进行Egger's检验（图6），结果显示P ＞ |t|的值为0.223，表明无发表偏倚。采用剪补法进行敏感性试验，结果表明无需剪补，结果稳定。

3 讨论

图6 Egger's检验的漏斗图Fig 6 Funnel plot of Egger's test

目前化疗药物造成肝损伤的机制尚不清楚，但普遍认为是多种机制参与，如药物及其代谢产物引起直接细胞应激（内源途径）；直接损伤线粒体功能；激活特异免疫反应（外源途径），从而导致线粒体通透性改变，最终致使细胞的凋亡[16]。任军等[17]建议对于有药源性肝损伤高危因素的患者可考虑给予必要的肝脏保护药物，并严密监测肝功能。门冬氨酸鸟氨酸能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体的能量平衡[15]。另外其参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞，最终使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复[9]。

本研究结果显示：与对照组相比，门冬氨酸鸟氨酸可显著降低肿瘤患者化疗性肝损率（P ＜ 0.000 01），对ALT降低值、AST降低值和T-Bil降低值也具有显著性差异（P ＜ 0.000 01）。表明门冬氨酸鸟氨酸对肿瘤患者化疗性肝损伤具有一定的保护作用。采用Egger's检验验证发表偏倚，结果显示P ＞ |t|的值为0.223，表明无发表偏倚。采用剪补法进行敏感性试验，显示无需剪补，数据结果稳定。

本文存在一定的局限性：1）在Meta分析过程中，部分指标研究间存在一定的异质性，采取了随机效应模型分析；2）本次研究纳入的文献均为中文文献，存在一定的种族偏倚；3）纳入文献的质量均不高，且样本量较小，存在一定的异质性。

综上，从目前的临床证据角度下，门冬氨酸鸟氨酸可有效预防肿瘤患者化疗性肝损伤，但本次研究存在一定的局限性，故需更多高水平、大样本、多中心的随机临床对照试验加以证明。

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Meta analysis of protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients

LV Zhi-gang1, XU Jin-long2, YE Zhong-liang1, FU Zhi-hua3
(1. Department of ICU, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 2. Department of Pharmacy, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China; 3. Department of Nutrition, Ningbo Yinzhou Second Hospital, Ningbo 315100, China)

Objective: To investigate the protective effect of L-ornithine-L-aspartate on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. Methods: Randomized controlled trials were searched by computer in the Cochrane Library, Clinical Trials.gov, Medline, Embase, EBSCO, CNKI, Wanfang database, VIP database, and Chinese biomedical database (CBM). Data extraction and quality evaluation were carried out based on the Cochrane Handbook 5.1. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results: Totally seven RCTs, 609 patients were included. The results of Meta-analysis showed that compared with control group, L-ornithine-L-aspartate could signif i cantly reduce incidences of liver damage [RR = 0.33, 95%CI (0.23, 0.47), P ＜ 0.000 01], decrease ALT [MD = – 65.88, 95%CI (– 75.81, – 55.95), P ＜ 0.000 01], AST [MD = – 54.80, 95%CI (– 57.28, – 52.32), P ＜ 0.000 01] and T-Bil [MD = – 50.28, 95%CI (– 60.35, – 40.21), P ＜ 0.000 01]. Conclusion: Based on the current clinical evidence, L-ornithine-L-aspartate showed signif i cant protective effect on chemotherapy induced liver injury in cancer patients. But there is still certain heterogeneity in different studies. Therefore more high quality, large scale, multicenter, randomized controlled trials are needed to be performed to verify this conclusion.

L-ornithine-L-aspartate; Cancer patient; Chemotherapy; Liver injury; Meta-analysis

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0131 – 04

2016-12-27

2017-02-10）

宁波市鄞州区科技计划项目（2016年第一批-29）

傅志华，女，主管营养师，研究方向：临床营养。E-mail：yzl801@126.com

吕志刚，男，副主任医师，研究方向：危重病急救医学。E-mail：nblvzhigang@126.com