1例硫酸阿米卡星注射液超说明书雾化吸入的案例分析

刘明月，朱 曼

（1.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853；2.保定市第一中心医院药学部，河北 保定 071000）

1例硫酸阿米卡星注射液超说明书雾化吸入的案例分析

刘明月1,2，朱 曼1

（1.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853；2.保定市第一中心医院药学部，河北 保定 071000）

1例74岁男性患者，既往高血压、冠心病病史，因反复喘憋、咳嗽10年，加重4个月余入院，诊断为“肺部感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重；支气管哮喘”。入院后给予亚胺培南西司他丁钠（0.5 g，q 8 h，ivgtt）+头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。微生物培养检出铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌药敏结果回报哌拉西林他唑巴坦钠、阿米卡星敏感，入院第8天加用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，bid/qd，雾化吸入，29 d），抗感染治疗3周后患者病情好转，入院第23天参考药敏结果全身抗生素降级为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 12 h，ivgtt），抗感染治疗38 d后患者病情稳定予以出院。

肺部感染；阿米卡星；雾化吸入；超说明书用药

1 临床资料

患者，男性，74岁，2006年初受凉后出现胸闷、喘息、咳嗽、咳黄白色痰，量多，曾诊断为“支气管哮喘；慢性支气管炎；慢性阻塞性肺疾病”，于每年冬春季节发作。2016年6月8日气管镜下见双下肺基底段及亚段有大量黄绿色稠痰，自主咳痰能力较差，痰液不能咳出，遂以“肺部感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重；双侧胸腔积液；支气管哮喘；高血压3级（很高危）；冠状动脉粥样硬化性心脏病”收入院。患者既往高血压病史15年，冠心病史10余年。吸烟史50年，每日10支，无饮酒史。否认药物、食物过敏史。

入院查体：T 36.6 ℃，P 73次·min-1，R 24次·min-1，BP 155/86 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），精神状态一般，体力差，鼻饲营养，胸廓呈桶状，胸骨无压痛。呼吸运动减弱，肋间隙增宽，语颤减弱。左下肺叩诊呈浊音，呼吸规整，双下肺呼吸音减低。

辅助检查：血常规：WBC 14.68×109·L-1、N 0.452、CRP 0.713 mg·dL-1、IL-6 8.54 pg·mL-1；血生化：ALT 4.2 U·L-1、AST 14 U·L-1、尿素10.61 mmol·L-1、肌酐47.6 μmol·L-1；入院后气管吸物微生物培养检出铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌；胸部彩超示双侧胸腔积液。入院后给予注射用亚胺培南西司他丁钠（0.5 g，q 8 h，ivgtt）联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗，同时给予乙酰半胱氨酸（3 mL，bid，雾化吸入）和盐酸氨溴索（45mg，bid，滴斗入）平喘、化痰治疗。此外，由于患者高龄且病情较重，合并基础疾病多，给予降压、预防心绞痛、调节肠道菌群及肠内营养支持等治疗。患者入院后体温较平稳，均在正常范围内，6月13日血常规：WBC 13.94×109·L-1、N 0.428、CRP 0.37 mg·dL-1，6月15日铜绿假单胞菌药敏结果回报哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦钠、阿米卡星敏感，次日停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，bid/qd，雾化吸入）抗感染治疗，抗感染治疗20 d后患者感染指征明显好转，喘憋减轻。6月16日血常规：WBC 11.1×109·L-1、N 0.444、CRP 0.546 mg·dL-1、IL-6 3.67 pg·mL-1，6月28日血常规：WBC 5.83×109·L-1、N 0.553、CRP 0.615 mg·dL-1、IL-6 2.93 pg·mL-1。考虑患者病情较稳定，硫酸阿米卡星注射液超说明书雾化吸入疗程过长，予以停用。6月30日静脉滴注抗生素降级为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 12 h，ivgtt）序贯治疗。后续患者喘憋症状明显好转，偶有咳嗽咳痰，体力和精神状态有所好转，每日能适量坐位及间断下床站立活动，病情稳定后于8月11日出院。

2 讨论

患者入院后6月16日– 6月21日期间给予硫酸阿米卡星注射液0.4 g +灭菌注射用水4 mL，bid，雾化吸入治疗；6月22日– 7月14日期间给予硫酸阿米卡星注射液0.4 g +灭菌注射用水4 mL，qd，雾化吸入治疗。该药物说明书中收载的给药途径为肌内注射或静脉滴注，无雾化吸入给药方式推荐，但临床应用较为广泛，以下分别从雾化吸入疗法的机制、阿米卡星雾化吸入的安全性和有效性等方面进行分析和探讨。

2.1 雾化吸入疗法有限制性，该给药方式应慎重

雾化吸入是利用雾化装置将药物溶液分散成雾滴或微粒，使药物经鼻或口吸入呼吸道或肺部发挥治疗作用的给药方法。基于肺泡接触和吸收药物的表面积大，呼吸道黏膜有良好的通透性和吸收性，药物极易吸收和扩散的特点，雾化吸入可使治疗剂量的药物直接到达靶向部位，提高呼吸器官的局部药物浓度，减少全身及其他系统的不良反应。雾化吸入技术的不断创新和改进，提高了药物输出和吸入效率，使药物肺部浓度增加[1]，已成为肺囊性纤维化病、非囊性支气管扩张、肺结核等呼吸系统疾病重要而有效的给药方式。最常用的雾化吸入药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱能药物、黏液溶解剂、抗菌药物等[2-3]。

雾化吸入良好效果日益凸显的同时其安全性问题也应受到关注，雾化吸入治疗的不良反应包括：（1）药物本身引起的不良反应，如肾上腺素类药物可能出现头痛、失眠、心动过速、颤抖、焦虑；持续吸入皮质类固醇激素导致口腔白色念珠菌感染、肺部继发感染；抗生素、类固醇激素雾化治疗可能导致气道阻力增加，出现哮鸣音。（2）雾化器可通过空气传播细菌而导致院内感染；小容量雾化器产生的气溶胶通常是冷的或高浓度的，易导致反应性的气道痉挛，雾化过程中药物蒸发、加温以及残留药物浓度的增加，可能引起或加重药品不良反应[1]。因此，雾化吸入疗法在呼吸系统疾病治疗中的应用应参考相关疾病治疗指南推荐的治疗原则及方案，以确保雾化吸入的安全性和有效性[2]。

2.2 阿米卡星雾化吸入安全性与有效性研究

2.2.1 抗菌药物雾化吸入的现状 抗菌药物经雾化吸入较口服和静脉给药的优越性主要表现在局部靶向肺部给药可减少药物副作用，使用较小剂量即可达到杀菌作用，同时可能减少细菌机会耐药性的发展[4]。抗菌药物雾化吸入主要用于治疗合并多重耐药革兰阴性杆菌感染的医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）等重症感染。目前除在肺囊性纤维化病变中可确切使用雾化吸入氨基糖苷类治疗外，几乎所有关于抗感染方面的诊治指南均未推荐使用抗生素雾化[5]。《抗菌药物临床应用指导原则》也指出抗菌药物在皮肤黏膜局部应用很少吸收，在感染部位不能达到有效浓度，且易引起过敏反应或耐药菌的产生，应尽量避免抗菌药物的局部应用[6]。

目前抗菌药物的吸入剂型较少，国外市场销售的吸入抗菌药物有妥布霉素、多粘菌素喷雾剂和干粉剂、氨曲南喷雾剂。我国尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，静脉制剂超说明书雾化吸入的现象普遍存在，其中以氨基糖苷类如庆大霉素和多粘菌素最常见。近年来万古霉素、左氧氟沙星和两性霉素等抗菌药物的注射剂雾化吸入用于呼吸道感染治疗的相关研究也频有报道[7-8]。但静脉制剂中常含有防腐剂，如酚、亚硫酸盐等，可诱发支气管哮喘，吸入抗菌药物的渗透压过高或pH值过低会引起咳嗽、气道痉挛、味觉改变、发声困难等，不完全适用于雾化给药[9]。

该病例中雾化吸入的阿米卡星制剂为硫酸阿米卡星注射液，该药说明书无雾化吸入给药方式的推荐，该用法属超说明书用药。

2.2.2 阿米卡星雾化吸入给药方式的应用现状 氨基糖苷类抗生素在肺部的渗透力差，使其全身应用时在痰液和肺泡内衬液中的浓度低，难以达到理想效果，如增加剂量又会增加耳、肾等毒性的风险，而雾化吸入氨基糖苷类相比于传统的全身疗法具有用药剂量小、见效快、不良反应少的优点[10]。

季红华[11]研究表明，雾化吸入硫酸阿米卡星注射液7.5 mg·kg-1、bid（溶解到20 mL浓度为0.45%氯化钠注射液中）作为静脉用药的辅助治疗用于治疗铜绿假单胞菌感染效果显著，且副作用小。杨春辉等[12]研究结果显示，雾化吸入硫酸阿米卡星注射液可在气道分泌物中达到很高的药物浓度，其峰值可达到引起VAP常见革兰阴性杆菌耐药折点（铜绿假单胞菌对阿米卡星的耐药折点是64 mg·L-1）的10倍以上，且血清中的阿米卡星浓度较低，远低于其引起肾毒性的浓度（5 μg·mL-1）。牟照红等[13]采用15 mg·kg-1·d-1硫酸阿米卡星注射液联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗多重耐药铜绿假单胞菌引起的VAP，分两组分别给予日剂量单次静脉输注和日剂量分2次（溶解到20 mL浓度为0.45%氯化钠注射液中）雾化吸入，疗程为7 d，结果显示雾化吸入组效果更好，且不良反应较低。郝柯等[14]将重症肺炎患者随机分为两组，在静脉给予相同抗生素基础上试验组和对照组分别给予7.5 mg·kg-1阿米卡星（0.9%氯化钠注射液溶解）和0.9%氯化钠注射液5 mL雾化吸入，qd，疗程均为10 d。结果表明，雾化吸入阿米卡星治疗重症肺炎有较好的临床疗效，可辅助改善患者的肺功能和动脉血气，安全性好。国外有研究指出阿米卡星脂质体可优化传统阿米卡星制剂半衰期短、用量大、耳肾毒性和神经肌肉阻滞等毒副作用多的缺点，给予非囊性支气管扩张患者吸入用阿米卡星脂质体一日一次是安全耐受的，高剂量（560 mg）较低剂量（280 mg）较易引起干咳，但无耳毒性和肾毒性不良反应发生[7,15]。

阿米卡星分子结构中含有多个羟基和碱性基团，为碱性、水溶性抗菌药物，在碱性环境中呈非解离状态，作用效果较好，而脓痰的酸性和厌氧环境可能影响其抗菌活性。我国尚无供吸入型阿米卡星制剂，常规硫酸阿米卡星注射液静脉给药需监测血药浓度，且对于雾化吸入的药物剂量、给药频次、用药疗程等无统一标准。阿米卡星雾化吸入治疗肺部感染的有效性和安全性有必要进一步开展大规模、设计合理严谨、随机双盲对照临床研究进行论证。

2.2.3 该病例中雾化吸入阿米卡星给药方案分析 铜绿假单胞菌具有易定植、易变异和易耐药的特点，根据《2012年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测》结果显示，阿米卡星是抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药物，也是敏感率超过80%的唯一药物[3]。

本病例中药敏结果示铜绿假单胞菌对阿米卡星敏感，抗感染方案参考药敏结果在静脉滴注亚胺培南西司他丁的同时联合雾化吸入阿米卡星辅助治疗。采用该给药方案患者病情缓解，多次血常规示各项炎症指标逐渐恢复正常，但该患者雾化吸入阿米卡星给药频次随意性大（一日两次给药治疗6 d，一日一次给药治疗23 d）。阿米卡星是常见的浓度依赖性抗生素，主要用于铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌属和肠杆菌属等敏感的革兰阴性杆菌与葡萄球菌属所致严重感染。常见剂型有注射液、滴眼液和洗液，在治疗呼吸系统感染时主要以静脉滴注和肌内注射的给药方式为主。说明书推荐硫酸阿米卡星注射液疗程一般不超过10 d，该患者用药疗程偏长（共计29 d）。

3 小结

在临床药物治疗中，随着药物在临床的应用时间，不断有新适应证、给药途径、给药剂量等的发现与经验积累，但由于药物临床注册试验期长、药品说明书更新相对滞后，因此超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类别药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于耐药菌的超剂量用法更普遍和常见[16]。

鉴于目前吸入型剂型比较少，注射剂型超说明书雾化吸入缺乏安全性与有效性的研究，同时雾化吸入时药物的吸收有很大的个体差异性，药物的分子量、亲脂性和蛋白结合率等化学性质都会影响其吸收，2010年美国卫生系统药师协会发表的常用雾化吸入药物混合配伍指南提出了可供雾化吸入的药物及其配伍的各种推荐意见[17]，我国也制定了《雾化吸入疗法在呼吸系统疾病中的应用专家共识》[2]，建议临床应参照相关指导方案更规范的开展雾化吸入治疗工作。

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A case analysis of an off-laber use of amikacin atomization inhalation

LIU Ming-yue1,2, ZHU Man1
(1. The Clinical Center of Pharmacy Department, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Baoding First Central Hospital, Baoding 071000, China)

One 74-year-old male patient with hypertension and coronary heart disease was hospitalized because of repeated wheeze and cough for 10 years and aggravation for 4 months. Clinical diagnoses were pulmonary infection, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. The patient was treated with imipenem and cilastatin sodium(0.5 g, q 8 h, ivgtt) and cefoperazone sulbactam (3 g, q 8 h, ivgtt) after admission. Sputum culture showed Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumonia. The drug sensitivity test of Pseudomonas aeruginosa showed that it was sensitive to intravenous piperacillin and tazobactam sodium and amikacin. Then atomization inhalation of amikacin (0.4 g, bid/qd, 29 days) was given on 8thday. The patient's pulmonary infection was improved after anti-infection treatment for three weeks. On 23rdday, systemic antibiotics transferred to intravenous piperacillin and tazobactam sodium (4.5 g, q 12 h, ivgtt). The patient was discharged after 38 days' hospitalization with improved condition.

Pulmonary infection; Amikacin; Atomization inhalation; Off-label use

R978.1

B

1672 – 8157(2017)03 – 0191 – 04

2016-11-04

2017-03-01）

朱曼，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

刘明月，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：mingyueliu1987@163.com