从1例皮肤黏膜淋巴结综合征患儿探讨阿司匹林的药学监护

2017-01-13袁征姚尧张梅

中国合理用药探索 2017年3期

关键词：布洛芬阿司匹林口服

袁征，姚尧，张梅

（郑州市妇幼保健院药剂科，河南郑州 450012）

从1例皮肤黏膜淋巴结综合征患儿探讨阿司匹林的药学监护

袁征，姚尧，张梅

（郑州市妇幼保健院药剂科，河南郑州 450012）

目的：探讨阿司匹林在皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS；川崎病Kawasaki disease，KD）患儿中的应用，为临床合理用药提供参考。方法：回顾性分析2016年1月25日1例2岁MCLS患儿的病例资料，结合最新的临床证据，分析和评价阿司匹林在MCLS患儿中的应用；重点讨论阿司匹林在MCLS治疗过程中的剂量、疗程问题与其他非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）的药物相互作用。结果：阿司匹林在MCLS患儿急性期和恢复期治疗的剂量不同。其他非甾体抗炎药比如布洛芬可能影响阿司匹林的心血管保护作用，而对乙酰氨基酚不影响阿司匹林的心血管保护作用。MCLS患儿在应用阿司匹林的同时避免应用布洛芬及其类似药物。结论：临床应高度重视阿司匹林与其他非甾体抗炎药的药物相互作用，加强临床观察，确保用药安全。

皮肤黏膜淋巴结综合征/川崎病；阿司匹林；布洛芬；药物相互作用

皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS），是一种以全身性中、小动脉性病变为主要病理改变的急性热性发疹性疾病。最严重的危害是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤的形成，是儿童期后天性心脏病的主要病因之一[1]。发病年龄以婴幼儿为多见，80%在5岁以下，成人罕见。由于MCLS的病因及发病机制尚不明确，故没有预测初始诊断为MCLS并发严重疾病的标准，因此对于初始诊断为MCLS或不完全MCLS患儿要及时进行治疗。目前主要采用美国心脏病协会（AHA）和美国儿科学会（AAP）指南推荐的MCLS治疗方案，对于符合MCLS诊断标准的患儿要及时给予注射免疫球蛋白（IVIG）和阿司匹林进行治疗[2-3]。本文以1例MCLS患儿为主，结合最新的临床和循证医学证据，对阿司匹林在MCLS患儿治疗中剂量、疗程及与其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的药物相互作用进行探讨，并提出此类患儿的药学监护要点。

1 临床资料

患儿，男，2岁1个月，体质量12.5 kg，因“发热3天，发现皮疹1小时”于2016年1月25日入院。患儿2016年1月22日受凉后出现发热，热峰40℃，无咳嗽、寒战、流清涕、惊厥、呕吐、腹泻、头痛、腹痛、皮疹等伴随症状。1月24日就诊于我院门诊，给予注射用盐酸头孢替安、维生素C注射液等治疗，1月25日早晨患儿发热仍无明显好转，且当天出现头面部、躯干部片状红的皮疹，凸出皮肤表面，无明显痒感。为进一步诊治，门诊以“扁桃体炎、皮疹原因待查”收住院。患儿既往体健，否认传染病史及药物过敏史。

患儿入院当天，精神反应欠佳。面部及躯干部可见较多红色大小不等皮疹，突出皮肤表面，无明显痒感。全身淋巴结均未触及肿大，结膜无充血。咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ°肿大。双肺呼吸音粗，心脏听诊未闻及异常。血常规示白细胞计数（WBC）26×109/L，中性粒细胞百分率（N%）73.6%，血红蛋白（Hb）130 g/L，血小板计数（PLT）448×109/L，C-反应蛋白（CRP）15 mg/L。继续给予注射用盐酸头孢替安、维生素C注射液治疗，并给予布洛芬混悬滴剂、对乙酰氨基酚混悬滴剂等对症处理。第二天患儿体温波动，最高达39.5℃。复查血常规WBC 21.25×109/L，N% 88.0%，Hb 122 g/L，PLT 421×109/L，CRP 136 mg/L。查看患儿全身可见较多红色皮疹，部分皮疹连成片，部分皮疹凸出皮肤表面。予地塞米松磷酸钠注射液、盐酸西替利嗪滴剂等治疗。第三天患儿仍有高热，面部及躯干部、手足可见较多红色大小不等皮疹，凸出皮肤表面。口唇充血、皲裂，草莓舌。结膜充血，手足稍水肿。咽部充血，扁桃体Ⅱ°肿大。查降钙素原2.77 ng/mL，类风湿因子：阴性，抗“O”测定：阴性。心脏彩超未见异常。肺炎支原体（IgM）：阳性，给予注射用阿奇霉素治疗，并修正诊断：MCLS，予静注人用免疫球蛋白12.5 g，静脉输注1次，同时予阿司匹林肠溶片200 mg，3次/d，口服，期间给予对乙酰氨基酚混悬滴剂1.5 mL，口服1次，布洛芬混悬滴剂2 mL，口服1次。第四天继续给予静注人免疫球蛋白12.5 g，静脉输注1次，布洛芬混悬滴剂2 mL，口服1次。第五天患儿精神欠佳，较前好转。体温正常，面部及躯干部、手足皮疹基本消失，口唇充血、皲裂，结膜充血，手足稍水肿，咽部充血，双侧扁桃Ⅱ°肿大。予加用双嘧达莫12.5 mg，3次/d，口服。第七天复查血常规WBC 12.74×109/L，N% 46.3%，Hb 119 g/L，PLT 440×109/L，CRP 16 mg/L。口唇充血、皲裂较前明显好转，结膜稍充血，手足无水肿，咽部充血，双侧扁体稍肿大。予阿司匹林肠溶片减量至175 mg，每8 h给予1次，口服。第9天复查心脏彩超未见异常。嘱阿司匹林肠溶片逐渐减量至50 mg，早晨顿服。继续口服双嘧达莫12.5 mg，3次/d，口服。并分别于2周、1个月、3个月、6个月及1～2年于儿科门诊随诊。

2 分析与讨论

2.1 阿司匹林在MCLS中应用剂量及疗程探讨

MCLS是一种多发于1～8岁儿童的血管炎综合征，治疗采用阿司匹林和静注人免疫球蛋白，冠状动脉血栓形成时需要溶栓或经皮介入治疗。然而，国内外的相关文献和指南等推荐的阿司匹林的剂量和疗程并不一致。《新编药物学》（第17版）推荐[4]，阿司匹林用于小儿MCLS：开始时按80～100 mg/（kg·d），分3～4次给药，热退2～3天后改为30 mg/（kg·d），分3～4次给药，连服2个月或更久。血小板增多、血液呈高凝状态期间，5～10 mg/（kg·d），1次顿服。《诸福棠实用儿科学》（第7版）则指出[5]，急性期治疗时，早期口服阿司匹林可减轻急性炎症过程。服用剂量为30～100 mg/kg，分3～4次给药。服用14天，热退后减至3～5 mg/（kg·d），1次顿服。而在恢复期，服用阿司匹林3～5 mg/（kg·d），1次服用，至红细胞沉降率、血小板恢复正常，如无冠状动脉异常，一般在发病6～8周停药。对遗留冠状动脉瘤慢性期患儿，需长期服用抗凝药物并密切随访。有小的单发冠状动脉瘤患儿，应长期服用阿司匹林3～5 mg/（kg·d），直到动脉瘤消迟或更长。

《英国国家处方集》推荐[6]在年龄为1个月及超过1个月的患儿中30～50 mg/（kg·d）的剂量分4次给药[新生儿可分4次，32 mg/（kg·d）]，用药应持续至患儿不再发热或症状初起后的14天。阿司匹林在发病的6～8周停用，但是如果出现冠状动脉血管异常，用药通常至少持续1年，并且如果持续有冠状动脉瘤则要无限期的继续使用。美国也推荐相似的治疗方案[7]，在疾病急性期，阿司匹林与IVIG同时使用，指南推荐阿司匹林用量为80～100 mg/（kg·d），分4次使用。对大剂量阿司匹林治疗的持续时间，各医疗中心不尽相同，有很多医疗中心在患儿热退48～72 h后减量，而有的医疗中心持续应用大剂量阿司匹林至起病后14天及热退≥48～72 h后。当停止大剂量阿司匹林后就开始予小剂量阿司匹林治疗[3～5 mg/（kg·d）]，如无证据表明有冠状动脉病变，要维持小剂量阿司匹林至起病后6～8周。如果患儿存在冠状动脉病变，则要持续应用阿司匹林。

通过检索基于循证医学原则的Uptodate数据库[8]，推荐阿司匹林在MCLS急性期作为抗炎作用的剂量较高，为30～100 mg/（kg·d），分4次给药。通常剂量为30～50 mg/（kg·d），最大剂量为4 g/d。一旦热退后48 h，阿司匹林剂量减至3～5 mg/（kg·d），以发挥抗血小板作用。无冠状动脉异常患儿阿司匹林通常可持续2个月。而有的医疗中心持续应用大剂量阿司匹林至发病后14天。综上所述，国内外文献虽然关于阿司匹林的剂量有所差异，但给药方法基本一致，即急性期给予较高剂量的阿司匹林，通常剂量为30～50 mg/（kg·d），分4次口服。恢复期用药有两种方案：一种是在大剂量阿司匹林至起病后14天或热退≥48～72 h后逐渐停药至小剂量抗血小板作用；另一种是在大剂量阿司匹林至起病后14天或热退≥48～72 h后立即停药至小剂量。结合最新的循证医学证据，更加偏重于后一种给药方案。本例患儿急性期给予阿司匹林肠溶片200 mg，3次/d，口服，热退3天后予阿司匹林逐渐减量。临床药师可以此为切入点，促进阿司匹林肠溶片在MCLS中的合理应用。

2.2 阿司匹林与布洛芬药物相互作用的分析与评价

布洛芬是一种解热、镇痛、抗炎药物，在国内外广泛上市销售。化学结构上，布洛芬是一种丙酸衍生物，属于NSAIDs。NSAIDs包括阿司匹林及其他几种有机酸类，包括丙酸类萘普生、酮洛芬和氟比洛芬，乙酸衍生物吲哚美辛和双氯芬酸，昔康类衍生物吡罗昔康，以及新型药物塞来昔布等。阿司匹林作为治疗MCLS的基础药物在临床应用，而MCLS急性期的典型表现则是持续的高热不退，在口服阿司匹林的同时很可能同时口服解热药布洛芬。同时联合应用两种NSAIDs可能增加出血风险已经有研究报道证实[9]，NSAIDs是否会降低阿司匹林的心脏保护作用仍然存在争议。

Rubin A等[10]早在1973年已经指出，当联合应用阿司匹林时，NSAIDs非诺洛芬和吲哚美辛的血药浓度明显降低，且非诺洛芬血药浓度降低的程度与阿司匹林的剂量有关而与非诺洛芬的给药途径无关。可见，阿司匹林确实与非甾体抗炎药非诺洛芬发生了相互作用。Capone ML等[11]则研究了低剂量阿司匹林与萘普生的药物相互作用，结果表明萘普生干扰了阿司匹林对环氧合酶（COX）-1的抑制作用和抗血小板聚集作用。MacDonald TM等[12]发表在《柳叶刀》上的一篇文章评估心血管疾病患者同时服用阿司匹林和布洛芬是否会增加死亡率，结果表明，和单独服用阿司匹林相比，同时服用阿司匹林和布洛芬的患儿全因死亡率和心血管病死亡率明显增加。Catella-Lawosn F等[13]在一项发表的研究中证明，健康志愿者服用81 mg的阿司匹林，2 h后再服用400 mg布洛芬以达到稳态效应。在给药24 h后维持凝血烷（TXA2）产生以及对随后的血小板聚集产生最大抑制作用。如果改变顺序，则阿司匹林的药效学作用及酶功能被可逆地抑制，并且6 h后对血小板聚集程度降低约60%。此外，如果布洛芬400 mg，3次/d，口服，即使在第二天早晨服用布洛芬前给予阿司匹林，足量的NSAIDs仍保留晚上剂量以引起相互作用。

Sohn S等[14]在研究中报道了1例7岁MCLS患儿的病例，患儿在接受静注人免疫球蛋白治疗前，心脏彩超提示，近端左前降支冠状动脉和近端右冠状动脉弥漫性扩张（LAD 6.3 mm，RCA 6 mm）。MCLS恢复期口服低剂量阿司匹林5 mg/（kg·d），3个月后，患儿因为诊断为少年类风湿性关节炎多关节型而口服布洛芬8～10 mg/（kg·d）治疗7个月。10个月后随访时发现，患儿的左前降支（LAD）动脉扩张正常（3 mm），右冠状主干（RCA）动脉瘤大小未变。进一步检查发现心壁存在心肌缺血。此时临床才考虑阿司匹林与布洛芬的药物相互作用。最终得出结论，在服用阿司匹林的MCLS患儿中伴随使用布洛芬可加速甚至小至中等大小的冠状动脉瘤（CAA）的血栓闭塞，因此要避免同时应用阿司匹林和布洛芬。除此之外，也有研究表明萘普生也可能会影响阿司匹林的心脏保护作用[15]。Kimmel SE等[16]则通过病例对照试验评估了非阿司匹林NSAIDs与心肌梗死（MI）发生率的相关性，得出与之前研究[12]不同的结论，即非阿司匹林的NSAIDs，尤其是布洛芬可以降低MI发生的风险，发挥心脏保护作用；但是和阿司匹林同时给药时，布洛芬并没有增强心脏保护作用。

综上所述，目前没有专门用于评价阿司匹林和布洛芬药物相互作用的临床终点研究。布洛芬或者其他NSAIDs，可能降低阿司匹林的心脏保护作用。因此在应用阿司匹林保护心脏作用的同时应避免常规、频繁地应用布洛芬。

2.3 阿司匹林与布洛芬药物相互作用的机制分析

阿司匹林是最早的NSAIDs并被广泛应用于临床，与其他NSAIDs不同，阿司匹林不可逆的乙酰化COX-1和COX-2活性位点的丝氨酸残基。COX-1乙酰化破坏了COX的活性，阻止COX-1催化前列腺素、TXA2和前列腺素的生成。低剂量阿司匹林不可逆地抑制COX，COX阻止血小板合成TXA2，所以阿司匹林具有抗血栓作用，从而可以发挥心脏保护作用。COX-2选择性抑制剂类似于传统的NSAIDs具有抗炎、解热、镇痛作用，但没有COX-1抑制剂的抗血小板作用。其他NSAIDs如布洛芬则属于可逆性COX抑制剂，阿司匹林和NSAIDs对COX不同的抑制模式提供药效学相互作用的基础[17]，因为NSAID对活性位点的竞争性抑制可能阻碍阿司匹林进入靶点。据推测，对于酶上的活性位点，布洛芬可表现出比阿司匹林更大的亲和力，或者如果定期给药（或在阿司匹林之前），它将首先进入活性位点。而且，阿司匹林对COX的不可逆抑制作用将会因为布洛芬抑制作用而减弱，从而降低了总体的COX抑制作用[18]。

Reilly IA等[17]在研究中提出了阿司匹林和NSAIDs相互作用可能的机制：首先，阿司匹林是不可逆的COX抑制剂，暴露于阿司匹林后，新生成的COX不足或极低。因为COX的重新合成在几个小时即可完成，因此对于可逆性抑制剂如布洛芬来说，对COX-1的影响较小。其次，NSAIDs对COX抑制作用在服药间隔的快速下降对血小板功能具有显著的影响。NSAIDs对TXA2产生的抑制作用和依赖于抑制TXA2而发挥抑制血小板聚集作用间存在非线性关系。当对TXA2产生的抑制作用＞95%时才可影响血小板的功能。而这种作用在经典的NSAIDs给药间隔中几乎不存在。因此，NSAIDs并没有像阿司匹林那样发挥心脏保护作用。虽然有研究也表明萘普生在给药间隔期间对COX-1的抑制作用不同于其他NSAIDs，但是否具有心脏保护作用尚有待证实[19]。MacDonald TM等[12]研究了阿司匹林与双氯芬酸相互作用的可能性，结果表明，在将阿司匹林和双氯芬酸联合应用的患儿中并没有观察到死亡风险的增加。可能与双氯芬酸对COX-1在疏水通道定位不同有关，同时也反映了双氯芬酸可能对COX-2的作用更强[20]。这也就解释了为什么COX-2选择性抑制剂（如罗非昔布）[13]和双氯芬酸不会抵抗阿司匹林的心脏保护作用。虽然阿司匹林与NSAIDs相互作用的多种作用机制均有可能，但目前关于水杨酸类药物与其他NSAIDs相互作用的机制研究仍处于摸索探讨阶段，其确切的作用机制尚待进一步的研究证实。

2.4 药学监护及治疗建议

本例患儿住院的第三天修正诊断“MCLS”，即给予阿司匹林肠溶片治疗，热退三天后予阿司匹林逐渐减量。虽然以前的资料显示可以在MCLS患儿热退后予逐渐减量的方案给药，但结合最近的循证医学证据，提倡热退后立即减至低剂量维持治疗，临床药师可结合患儿情况和循证医学证据给临床提供合理方案。患儿在服用阿司匹林期间，多次给予布洛芬混悬滴剂或对乙酰氨基酚混悬滴剂退热。尽管每日服用阿司匹林的作用持久，偶尔服用布洛芬不一定影响阿司匹林的疗效，但阿司匹林与布洛芬的潜在药物相互作用不可忽视。尤其对于婴幼儿，各系统器官尚未发育成熟，特别是冠状动脉病变的患儿，更容易发生严重的不良反应或不良事件。针对此类患儿，在应用阿司匹林期间避免选用布洛芬退热。结合解热镇痛药的特殊性和安全性，可以考虑选用对乙酰氨基酚来进行治疗。虽然对乙酰氨基酚与阿司匹林具有类似的解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚抗炎作用由于抑制COX作用弱而显得并不重要[13]。

综上所述，阿司匹林在MCLS患儿中的剂量和疗程虽然有所差异，但应结合最新的循证医学证据给予支持。阿司匹林与其他NSAIDs的相互作用对临床的影响也不可忽视，虽然美国食品药品监督管理局指出“阿司匹林和布洛芬联合给药可能有药效学相互作用[21]”，但临床医师对此未能足够重视，仍然容易忽视。对于临床持续高热不退的MCLS患儿，医师通常更多地关注患儿的疗效，而较少关注到药物的相互作用。作为临床药师，更容易发现不良药物相互作用，应及时查阅资料，给出药学建议，体现临床药师的价值。

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本文编辑：张钰

A Discussion on Pharmaceutical Care of Aspirin by One Case of Mucocutaneous Lymphnode Syndrome Among Children

Yuan Zheng, Yao Yao, Zhang Mei

(Zhengzhou Maternity and Child Health Hospital, Henan Zhengzhou 450012, China)

Objestive：To discuss the application of aspirin in mucocutaneous lymphnode syndrome (MCLS, i,e. Kawasaki disease as shorten as KD) so as to provide a reference for rational use of the drug in clinic. Methods：The application of aspirin in children with MCLS was analyzed and evaluated by retrospective analysis of the medical record of a child with the disease on January 25, 2016 combined with the latest clinical evidence, based on which the dosage and course as well as the interaction with other nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) were discussed. Results：The dosages of aspirin in the acute phase and recovery phase of MCLS were different. Other NSAIDs, especially ibuprofen, might impact the anti-platelet cardioprotective effect of aspirin, while acetaminophen showed no impact. Ibuprofen and its analogues should be avoided for the children receiving the therapy with aspirin. Conclusion：The interaction of aspirin with other NSAIDs should be paid more attention in clinic so as to ensure the safety of drug use.

Mucocutaneous Lymphnode Syndrome (MCLS) /Kawasaki Disease (KD); Aspirin; Ibuprofen; Drug Interaction

R96

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.019

2017 - 02 - 28

袁征，男，药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：yuanzheng_007@yeah.net