阿立哌唑在精神药物不良反应中的应用进展

孙振晓，孙宇新，于相芬

（1．山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005；2．山东大学医学院2013级，山东 济南 250012）

阿立哌唑在精神药物不良反应中的应用进展

孙振晓1，孙宇新2，于相芬1

（1．山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005；2．山东大学医学院2013级，山东 济南 250012）

对阿立哌唑在抗精神病药物所致高催乳素血症，性功能障碍，迟发性运动障碍，迟发性肌张力障碍，体质量增加，糖脂代谢异常，强迫症状，氯氮平所致遗尿，不宁腿综合征，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂所致磨牙症，精神药物所致多汗症中的应用情况作一综述。

阿立哌唑；精神药物不良反应；进展

阿立哌唑是一种多巴胺（DA）D2受体及5-羟色胺（5-HT）1A受体的部分激动剂，对大脑一些区域的5-HT2A受体也具有阻断作用，对阳性症状、阴性症状、认知症状及情感症状均有治疗作用，且可减少运动性不良反应[1]。近年来，人们将其应用于多种精神药物不良反应的治疗，并取得了较好疗效。为了提高临床医生的认识，本文对此作一综述。

1 抗精神病药物所致高催乳素血症

催乳素升高是抗精神病药物常见的不良反应。当血清催乳素水平＞1.14 nmol/L，称为高催乳素血症（hyperpro-lactinemia，HPRL）[2]。文献报道，应用典型抗精神病药物及利培酮治疗患者HPRL的发生率女性为48%～93%，男性为42%～47%[3]。临床表现为男性乳房女性化、女性乳房胀痛、溢乳、月经失调症状、性功能障碍、骨质疏松及代谢障碍等。阿立哌唑具有部分选择性DA激动效应，可减弱其他抗精神病药物对结节漏斗通路的D2受体阻断作用，从而减低催乳素水平。国内外许多研究显示阿立哌唑可降低抗精神病药物所致HPRL，且不加重精神症状。Raghuthaman G等[4]应用阿立哌唑（10 mg/d）对利培酮所致HPRL精神分裂症患者进行8周随机、双盲、安慰剂对照试验，结果发现，合并阿立哌唑组，催乳素水平下降58%，而安慰剂组增加22%，阿立哌唑组46%的患者催乳素水平恢复正常，6例勃起功能障碍患者中5例改善，两组间精神病理症状及不良反应无显著差异。

Chen JX等[5]对利培酮所致HPRL精神分裂症患者随机分至安慰剂组（30例）、阿立哌唑5 mg/d组（30例）、阿立哌唑10 mg/d组（29例）、阿立哌唑20 mg/d组（30例），保持利培酮剂量不变，在治疗前、治疗后第2，4，8周测定催乳素水平，在入组时及第8周应用阳性与阴性症状量表（PANSS）、疗效总评量表（CGI）、静坐不能评定量表等进行评定，119例患者中，107例（89.9%）完成8周实验，结果发现，3个阿立哌唑剂量组催乳素水平均显著下降（开始于治疗第2周），高反应组（催乳素水平下降≥30%）及恢复正常比例高于安慰剂组。阿立哌唑10 mg/d及20 mg/d组疗效优于阿立哌唑5 mg/d组，而且精神病理症状及不良反应评定无明显变化。Meng M等[6]对2015年1月20日前发表的有关阿立哌唑治疗其他抗精神病药物所致HPRL的随机对照研究，共21项研究中的8项研究604例样本进行Meta分析，涉及抗精神病药物包括利培酮、氟哌啶醇、舒必利、氯丙嗪、奋乃静、奥氮平等，结果发现，与对照组比较，阿立哌唑辅助治疗后，泌乳素水平恢复正常的患者比例显著增加[RR＝19.2，95%CI（11.0，33.5）]。两组患者的不良反应比例无差异，提示阿立哌唑治疗抗精神病药物所致HPRL安全有效。陈景旭等[7]研究发现，合用阿立哌唑治疗利培酮所致HPRL在第2周显效，在相同剂量下，对男性患者的疗效优于女性。

2 抗精神病药物所致性功能障碍

性功能障碍是抗精神病药物常见的不良反应，可能与抗精神病药物所致的HPRL相关，阿立哌唑是DA的部分激动剂，不仅本身引起性功能障碍较少，还可治疗抗精神病药物所致性功能障碍。Mesa N等[8]报道2例首发精神病患者，应用抗精神病药物治疗后分别出现闭经及勃起功能障碍，加用阿立哌唑后，性功能障碍恢复。Mir A等[9]将27例对其他抗精神病药物疗效差或不能耐受的患者换用阿立哌唑治疗，进行26周随访，结果发现，在第12周，男女患者血清催乳素水平均显著降低（P＝0.003），性欲明显改善（P＝0.028）。男性患者勃起障碍及射精困难均显著减轻（P＝0.04，P＝0.017）。女性患者月经失调也明显减轻（P＝0.04）。到第26周时，上述变化仍有显著差异，且性功能满意度明显增加（P＝0.007）。但仍有54.5%的患者在服用其他抗精神病药物，提示换用或加用阿立哌唑可改善抗精神病药物所致性功能障碍。

3 迟发性运动障碍及迟发性肌张力障碍

迟发性运动障碍（Tardive Dyskinesia，TD）及迟发性肌张力障碍（Tardive Dystonia，TDt）是长期应用抗精神病药物引起的锥体外系不良反应，一般认为是DA神经递质的持久抑制引起突触后DA受体敏感性过度增高所致[10-11]。阿立哌唑作为D2和5-HT1A受体部分激动剂，当DA能不足时，作为激动剂起作用，当DA能亢进时，作为拮抗剂起作用，阻断黑质纹状体DA受体，降低DA的超敏现象，减轻TD及TDt。Rajarethinam R等[12]进行的前瞻性开放研究，探讨了阿立哌唑对TD的疗效。对6例精神症状稳定的伴有中重度TD的精神分裂症及分裂情感性精神障碍患者，采用交叉滴定法由现有药物换至阿立哌唑，维持16周，采用异常不自主运动量表（AIMS）进行评定，结果发现AIMS评分从15.8降至5（P＝0.0009），而精神症状的严重程度无变化。Osorio RS等[13]报道3例老年精神障碍患者应用氟哌啶醇治疗后出现TD，换用阿立哌唑治疗后TD缓解。赵利国等[14]对22例患有TD的精神分裂症患者在原有抗精神病药物不变的情况下，加用阿立哌唑（5～10 mg/d）治疗，观察12周，在治疗前、治疗后第4，8，12周采用AIMS评定疗效，结果发现，加用阿立哌唑治疗后，AIMS评分较疗前显著下降（P＜0.05）。

也有多例阿立哌唑治疗TDt有效的报道。Imai N等[15]报道阿立哌唑治疗舒必利所致迟发性口下颌肌张力障碍1例，系一位82岁女性由于运动障碍应用舒必利治疗5年，出现咀嚼肌痉挛，导致下颌歪向左侧，伴有不自主咀嚼动作及帕金森氏综合征，停用舒必利后帕金森症状消失，但迟发性口下颌肌张力障碍无改善，应用阿立哌唑3 mg/d治疗迟发性口下颌肌张力障碍得到改善。Huh L等[16]报道应用阿立哌唑治疗1例抗抑郁剂所致TDt及TD有效。Huang WL等[17]报道应用阿立哌唑治疗1例氯氮平所致迟发性斜颈有效。Kato K等[18]报道应用阿立哌唑治疗缓解TDt 1例。Shan JC等[19]报道应用阿立哌唑治疗后Pisa综合征及TD得到改善。但也有病案报道阿立哌唑可导致TD[20]。因此，阿立哌唑对TD的治疗作用尚需进一步探讨。

4 抗精神病药物所致体质量增加

体质量增加是抗精神病药物较常见的不良反应，可影响患者对药物治疗的依从性，容易引发高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病等多种躯体疾病，而且损害患者的心理健康，易出现焦虑和抑郁症状，因此，应及时处理[21]。已有阿立哌唑治疗抗精神病药物所致体质量增加有效的研究报道。Henderson DC等[22]对奥氮平导致体质量增加的精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者，进行为期10周的阿立哌唑双盲安慰剂交叉对照研究，阿立哌唑剂量15 mg/d，研究期间保持奥氮平的剂量不变，在4周的阿立哌唑治疗期间，与安慰剂比较，体质量（P＝0.003）及体质量指数（P＝0.004）明显减低，血清三酰甘油（P＝0.001）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C；P＝0.01）、VLDL-1C及VLDL-2C（P＝0.012）明显减低。Danilov DS[23]对62例应用非典型抗精神病药物治疗精神症状缓解的精神分裂症患者，均出现与药物有关的体质量增加。应用阿立哌唑治疗，32例停用原用抗精神病药物，30例继续原用药物治疗。换用阿立哌唑后体质量指数显著降低直至正常，阿立哌唑可防止精神症状恶化且阴性症状的严重程度显著减轻，不良反应仅见轻度静坐不能。Fleischhacker等[24]进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，将207例应用氯氮平（剂量200～900 mg/d）3个月以上的精神分裂症患者随机分为安慰剂组（99例）、阿立哌唑组（108例），阿立哌唑剂量5～15 mg/d，治疗16周后，阿立哌唑组体质量显著下降（2.15 kg）。提示阿立哌唑治疗氯氮平所致体质量增加有效。

5 抗精神病药物所致糖脂代谢异常

抗精神病药物所致糖脂代谢异常是糖尿病及心血管疾病发生的危险因素，及时处理具有重要意义。Masopust J等[25]报道1例应用氯氮平治疗的患者加用阿立哌唑后不但阴性症状及一般精神病理症状有改善，而且体质量及糖脂代谢指标也降低。Ball MP等[26]报道1例42岁的男性分裂情感性精神障碍患者应用氯氮平后出现高脂血症，尽管应用多种降脂药物治疗，其血清总胆固醇及甘油三酯水平仍较高，氯氮平减量后，精神症状恶化，而入院治疗，换用阿立哌唑，其血脂水平出现戏剧性改善，由于精神症状未见明显改善，最终又换用氯氮平治疗，其血脂水平又升高。

6 氯氮平所致遗尿

氯氮平所致遗尿的发生率为6%～44.3%[27-28]。这一不良反应可影响患者的治疗依从性，降低生活质量[29]。氯氮平导致遗尿的确切机制未明，包括由于氯氮平的抗毒蕈碱效应、胆碱能效应引起尿潴留后的溢出性尿失禁，以及α1受体阻断效应，收缩膀胱逼尿肌，松弛膀胱括约肌引起尿失禁。另外也与氯氮平的非特异性作用如过度镇静，降低抽搐阈值及便秘加重尿潴留，而出现溢出性尿失禁等有关。Kantrowitz JT等[30]报道利培酮所致遗尿换用阿立哌唑后改善，并认为遗尿的机制包括α1受体阻断效应及5-HT2或5-HT3受体拮抗效应所引起的阴部反射。抗精神病药物所致遗尿也可通过基底节DA传导减少及基底节区域DA与去甲肾上腺素失去平衡来解释[31]。Myung-Ji Lee等[32]报道应用阿立哌唑治疗氯氮平所致遗尿2例。1例为52岁男性偏执型精神分裂症患者，应用氯氮平350 mg/d治疗6个月后出现遗尿，且持续7年，加用阿立哌唑10 mg/d，且不减少氯氮平剂量，3个月内遗尿消失。后来，患者遗尿随着是否应用阿立哌唑消失或出现，提示阿立哌唑可治疗氯氮平所致遗尿。另1例为27岁的男性偏执型精神分裂症患者，应用氯氮平450 mg/d，6年后出现遗尿，持续20个月，加用阿立哌唑10 mg/d 1个月后遗尿消失，停用阿立哌唑后，遗尿再现，再次应用阿立哌唑后又消失。Palaniappan P[33]报道应用阿立哌唑治疗氯氮平所致遗尿1例。系35岁男性偏执型精神分裂症患者，既往曾应用奥氮平、三氟拉嗪及利培酮治疗，疗效不佳，开始应用氯氮平25 mg/d治疗，渐增至150 mg/d由于严重嗜睡加量困难。试图减少利培酮的剂量，精神症状恶化。只好应用氯氮平150 mg/d合并利培酮4 mg/d治疗，治疗3个月后，精神症状改善。在二药联用15个月后，出现遗尿，每月至少5次，影响患者的治疗依从性。患者无泌尿系感染征象，其空腹血糖为91 mg/dL，尿比重及尿常规正常。建议其睡前限制饮水量及排尿，遗尿频率无变化，试图减少氯氮平或利培酮剂量，精神症状恶化。加用阿立哌唑10 mg睡前服用，2个月后遗尿完全消失。Dadlani N等[34]报道应用乌拉胆碱（Bethanechol）及阿立哌唑治疗氯氮平所致难治性尿失禁1例有效。

7 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）所致磨牙症

抗抑郁药物引起磨牙症的确切机制未明，有许多假说，包括睡眠障碍、5-HT介导的DA抑制效应，表现为静坐不能及SSRIs引起的焦虑[35]。阿立哌唑阻断5-HT2A受体和部分激动5-HT1A受体，从而增加DA，用于抗抑郁剂所致磨牙症的治疗。Oulis P等[36]报道应用小剂量阿立哌唑治疗SSRIs所致磨牙症1例有效。

8 抗精神病药物所致强迫症状

抗精神病药物导致强迫症状并非罕见，孙秀丽等[37]对659例门诊精神分裂症患者调查发现，抗精神病药物导致强迫症状的比率为：氯氮平14.2%，利培酮5.1%，奥氮平1.9%，典型抗精神病药物为2.8%。Schönfelder S等[38]报道1例女性偏执型精神分裂症患者应用奥氮平20 mg/d治疗10年出现强迫症状，联用阿立哌唑15 mg/d治疗12周后，强迫症状明显改善，且精神病性症状进一步改善。Villari V等[39]报道应用阿立哌唑治疗氯氮平所致强迫症状1例有效。Englisch S等[40]应用阿立哌唑治疗氯氮平所致强迫症状7例，男6例，平均年龄37岁，精神病平均病程17年，应用氯氮平治疗9年，在治疗约4年后出现难治性强迫症状，加用阿立哌唑平均22.9 mg/d治疗9.7周后，强迫症状明显改善，Yale-Brown强迫症状评定量表由18.7分降至12.4分（P＝0.003）。

9 精神药物所致多汗症

多汗症是由于交感神经过度兴奋引起汗腺过分分泌的一种疾病，以机体过度出汗为临床特征。是精神药物特别是抗抑郁剂治疗常见的不良反应，可影响患者的生活质量，导致患者对药物治疗的依从性差，从而影响治疗效果[41]。Lu BY等[42]报道阿立哌唑治疗抗抑郁药剂所致多汗有效。Huang WL等[43]报道应用阿立哌唑治疗泽坦平与氟哌啶醇联用所致多汗症1例有效。

10 氯氮平所致不宁腿综合征

不宁腿综合征为一种在休息时，通常于夜间小腿产生难以忍受的不适，活动后症状缓解的症状群。由精神药物所致者临床较为少见，但症状严重时，患者可因此而出现焦虑、抑郁，严重时可导致自杀意外，应高度重视[44]。Raveendranathan D等[45]报道阿立哌唑治疗氯氮平受体的部分激动剂，对大脑一些区域的5-HT2A受体具有阻断作用。人们将其试用于抗精神病药物所致高催乳素血症、性功能障碍、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍、体质量增加、糖脂代谢异常、强迫症状、氯氮平所致遗尿、不宁腿综合征、SSRIs所致磨牙症、精神药物所致多汗等治疗，并取得了一定的疗效，但这方面的研究尚处于开始阶段，有些仅为病案报道，今后应扩大样本作进一步的研究。

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本文编辑：鲁守琴

Progress of Application of Aripiprazole in Adverse Reactions Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhen-xiao1, Sun Yu-xin2, Yu Xiang-fen1

(1. Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province, Shandong Linyi 276005, China; 2. 2013 Grade of Medical College of Shandong University, Shangdong Jinan 250012,China)

This paper reviews the progress of application of aripiprazole in hyperprolactinaemia, sexual dysfunction, tardive dyskinesia,tardive dystonia, weight gain, disorder of glucolipide metabolism, obsessivecompulsive symptoms induced by psychotropic drugs, enuresis and restless leg syndrome induced by clozapine as well as bruxism induced by selective serotonin reuptake inhibitors and hyperhidrosis induced by psychotropic drugs.

Aripiprazole; Psychotropic Drugs-induced Adverse Reactions; Progress

R971.4

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.016

2016 - 12 - 14

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com