伏立康唑致精神、视觉障碍和肝功能异常1例

冯飞飞，张晓云，任秋霞，谢 英，朱 红，赵 美，赵庆国

（1.解放军第302医院药学部，北京 100039；2.中部战区空军参谋部司令部，北京 100061）

伏立康唑致精神、视觉障碍和肝功能异常1例

冯飞飞1，张晓云2，任秋霞1，谢 英1，朱 红1，赵 美1，赵庆国1

（1.解放军第302医院药学部，北京 100039；2.中部战区空军参谋部司令部，北京 100061）

1例56岁男性患者，20余年前体检发现HBsAg阳性，肝功能不详，曾口服拉米夫定抗病毒治疗2年，后自行停药。之后间断服用中成药、中草药等护肝治疗，因腹胀、乏力，为进一步诊治来我院就诊，诊断乙型肝炎肝硬化失代偿期合并腹水、腹膜炎，因肺部真菌感染应用伏立康唑抗真菌治疗，用药12 d后出现肝酶波段性升高，同时出现视弱、畏光、上肢震颤及惊厥。进行血药浓度监测，显示伏立康唑血药浓度12.64 mg·L-1，停药3 d后，不良反应消失，伏立康唑血药浓度降至4.96 mg·L-1。

伏立康唑；血药浓度监测；药品不良反应

1 临床资料

病例：患者，男，56岁，体质量62 kg，因“发现HBsAg阳性20余年，腹胀、下肢水肿1月余”于2016年5月1日入院，患者入院时主要症状为乏力、纳差、腹胀。查体：T 37.4 ℃，R 23次・min-1、HR 111次・min-1、BP 126/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，精神差，定向力、计算力正常。面色晦暗，睑结膜苍白，巩膜轻度黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣，心肺听诊无明显异常。腹部膨隆，腹部软，张力高，无压痛，反跳痛阳性，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性，肠鸣音3次・min-1，双下肢及阴囊明显水肿，扑翼样震颤阴性，诊断乙型肝炎肝硬化失代偿期合并腹水、腹膜炎。6月12日患者出现间断咳嗽咳痰，痰液可拉丝，肺CT示：“双肺多发高密度病变”，查体：双肺上叶可闻及散在湿啰音，G试验及GM试验较基础水平明显升高，诊断肺部真菌感染，应用注射用伏立康唑（辉瑞制药有限公司，规格：200 mg，批号Z450201，）抗感染治疗。

应用注射用伏立康唑（400 mg，q 12 h）的负荷剂量，24 h后给与200 mg，q 12 h的维持治疗，6月22日口服伏立康唑片（辉瑞制药有限公司，规格50 mg，批号00000952）200 mg，q 12 h序贯治疗，于6月24日乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶波段性升高，同时出现视觉异常（视弱）、畏光、上肢震颤及惊厥，症状及体征逐渐加重，夜间较早晨症状为重，6月29日停用伏立康唑，不良反应逐渐缓解，7月1日不良反应消失。

2 讨论

查阅药品说明书，在治疗研究中伏立康唑最为常见的不良反应为视觉障碍（18.7%），发热，恶心、皮疹、呕吐、寒战、头痛、肝功能检查值增高等，神经系统异常中震颤常见，惊厥罕见。视觉障碍通常表现为视物受干扰、非自主性眼球颤动、视力衰退、视觉变形、视力模糊、出现光点、色觉改变等[1]。此患者主要表现为视弱和畏光，同时出现乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶波段性升高以及上肢震颤和惊厥。

和伏立康唑有关的视觉障碍较为常见，大多在60 min内自行缓解。药品说明书中显示，虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明，可能与伏立康唑导致视网膜电流图波形的振幅变小，视觉范围的减少有关，这种视觉障碍一般是轻度的，可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。有报道[2]称伏立康唑视觉障碍不良反应症状主要出现在用药1周内，本例患者用药12 d后出现不良反应，停药3 d后症状消失。视觉障碍出现时间与文献报道不一致。

说明书中提及接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%，可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。但伏立康唑血药浓度对肝毒性的影响是有争议的，Suzuki等[3]认为持续较高的血药浓度可能增加肝毒性发生的风险，建议调整谷浓度小于4 mg・L-1，但也有研究[4]认为肝毒性与伏立康唑血药浓度没有相关性，患者给予伏立康唑后，乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶波段性升高，停药后恢复。

伏立康唑导致上肢震颤及惊厥的具体机制尚不清楚，国内有伏立康唑导致患者双侧肢体麻木和上肢轻微颤抖的报道[5]，可能与伏立康唑能通过血-脑屏障，直接提高脑脊液的药物浓度有关，过高的药物浓度易引发精神症状。有研究[6]表明血药浓度大于5.5 mg・L-1时，出现精神障碍的概率达30%。

综上所述，伏立康唑导致肝酶波段性升高和视弱、畏光、上肢震颤及惊厥与其血药浓度较高相关，这和我们的监测结果相一致。6月29日监测血药浓度显示伏立康唑血药浓度12.64 mg·L-1，7月1日查血药浓度4.96 mg・L-1，7月4日血药浓度4.22 mg·L-1，7月7日血药浓度1.69 mg・L-1。目前一般认为伏立康唑浓度大于4.8 mg・L-1时更容易发生药品不良反应[7]，此患者7月1日血药浓度4.96 mg・L-1时不良反应消失，与文献报道一致。

患者为乙肝肝硬化，Child-Pugh评分为C级，依据伏立康唑说明书，建议轻到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。本患者Child-Pugh评分为C级，伏立康唑主要经肝脏CYP450的同工酶CYP2C19代谢，患者肝功能不全，维持用药剂量超量，可能是导致血药浓度较高的原因，国内有1例CYP2C19慢代谢型患者使用伏立康唑导致肝损害的报道[8]，目前尚无重度肝硬化（Child-Pugh C级）患者应用本品的研究。

临床药师应做好治疗前精神、视觉和肝脏疾患危险性评估，做好患者用药教育，有条件的建议进行治疗药物监测，作为一种机制来优化有效性和安全性，将大大减低药物相关的视觉损伤、肝损伤等不良反应的发生。

[1] 王冬，曹江，江学维，等.伏立康唑致视觉障碍的文献计量学研究[J].药物不良反应杂志，2013，15（6）：325-329.

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[3] Suzuki Y, Tokimatsu I, Sato Y,et al. Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidence of hepatotoxicity[J]. Clin Chim Acta, 2013, 424: 119-122．

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[5] 蔡然，张杰根，张占强.1例卒中相关肺炎患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2012，9（6）：335-337.

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One case of mental and visual impairment and abnormal liver function induced by voriconazole

FENG Fei-fei1, ZHANG Xiao-yun2, REN Qiu-xia1, XIE Ying1, ZHU Hong1, ZHAO Mei1, ZHAO Qing-guo1
(1. Department of Pharmacy, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China; 2. Central Theater Air Force Command Headquarters, Beijing 100061, China)

One 56-year-old male patient was diagnosed as HBsAg positive in a physical examination 20 years ago and the liver function was unknown. The patient took lamivudine for antiviral treatment for 2 years. The patient received intermittent treatment with Chinese patent medicine and herbal medicine in order to protect the liver. The patient was admitted with a complaint of abdominal distension and fatigue, and diagnosed as decompensated hepatitis B cirrhosis with ascites and peritonitis. The patient took voriconazole for pulmonary fungal infection, after 12 days of treatment, the liver enzyme bands increased, at the same time photophobia, tremor and convulsion occured. Monitoring of blood concentration showed voriconazole concentration of 12.64 mg·L-1, 3 days after drug withdrawal, the adverse reactions disappeared, blood concentration reduced to 4.96 mg·L-1.

Voriconazole; Blood concentration monitoring; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2017)02 – 0128 – 02

2016-10-29

2016-12-30）

国家临床重点专科军队建设项目（413FJH）

赵庆国，男，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhaoqg302@163.com

冯飞飞，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：771669544@qq.com