GnRHa临床应用进展

陈春艳 顾江红

GnRHa临床应用进展

陈春艳 顾江红

促性腺激素释放激素类似物；性激素依赖性疾病；辅助生殖技术；中枢性性早熟；特发性低促性腺激素性腺功能减退症；垂体柄中断综合征

促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）是人工合成的高效促性腺激素释放激素，其所具有的垂体升调节作用及降调节作用在临床上应用范围较广。目前GnRHa降调节作用主要用于辅助生殖促排卵环节、治疗性激素依赖性妇科疾病及儿童中枢性性早熟等疾病。而其升调节作用则用于治疗特发性低促性腺激素性腺功能减退症、垂体柄中断综合征等疾病。笔者就GnRHa的临床应用进行文献复习并综述如下。

1 促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）的研究背景

促性腺激素释放激素（gonadotropin－releasing hormone，GnRH）是下丘脑正中隆突神经元合成并释放的十肽激素，呈脉冲式分泌，其甘氨酸基与垂体促性腺激素细胞表面受体相结合，通过腺苷酸环化酶（第二信使）和钙离子作用，促使垂体前叶释放促性腺激素（gonadotropin，Gn）[1]。1971年国外首次提取出GnRH,并人工合成了GnRHa，因结构和作用不同可分为促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin－releasing hormone agonist，GnRH－a）和促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin－releasing hormone antagonists，GnRH－A）两大类[2－3]。

GnRH－a作用强，半衰期长，给药初期可以刺激促性腺激素的释放[4]，持续给药使垂体GnRH受体脱敏或下调，抑制促性腺激素的释放，从而抑制性腺功能。在临床上应用较广的GnRH－a有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林等。

GnRH－A则竞争性结合GnRH受体，快速、可逆地抑制促性腺激素的释放。自1999年GnRH－A首次上市，其研发于近十年才得到较大的发展,目前上市的西曲瑞克和加尼瑞克是短效制剂，作用仅能维持l～3天，临床主要用于生殖辅助治疗。用于治疗性激素依赖性妇科疾病的口服剂型噁拉戈利目前在国外已完成临床试验[5]。

GnRH－a、GnRH－A竞争垂体上的GnRH受体，抑制Gn合成、分泌的作用称为垂体降调节作用[6]。而GnRH－a与垂体上的GnRH受体结合，并模拟GnRH效应，促使垂体释放Gn的作用称为垂体升调节作用[7－8]。GnRHa的垂体升调节作用与降调节作用在临床上应用广泛。

2 GnRHa的垂体降调节作用在临床上的应用及进展

2.1 治疗性激素依赖性妇科疾病目前GnRHa在妇科临床主要用于治疗性激素依赖性疾病。目前妇科临床应用GnRHa的方案包括药物内分泌治疗及作为手术前、后辅助治疗。GnRHa能可逆地关闭垂体发射信号的通路，迅速抑制性激素水平及改善自觉症状，还可缩短治疗时间、抑制复发[9]。

GnRH－a是治疗子宫内膜异位症的二线药物[7]，而卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4cm、合并不孕、药物治疗无效的患者可选择手术治疗。对于病变较重、估计手术困难的患者，术前可短暂应用GnRH－a，以减小病灶大小并减少盆腔充血，在一定程度上降低手术难度，提高手术的安全性[10]。术后予GnRH－a治疗的疗效明确，可使术后的残存病灶萎缩、坏死，从而预防或延缓疾病的复发[11－12]，还可能提高患者妊娠率并且改善其妊娠结局[13]。国外2016年进行的关于新型口服GnRH－A噁拉戈利治疗子宫内膜异位症患者研究结果提示，GnRH－A有效缓解痛经及子宫内膜异位的相关非经期盆腔疼痛，它被用于治疗子宫平滑肌瘤还在试验中[14]。

GnRH－a药物保守治疗子宫腺肌病较适于年轻、有生育要求的患者。GnRH－a可有效缩小子宫体积,抑制病灶生长,降低子宫结合带的厚度,尤适用于症状型子宫腺肌病患者[15]。GnRH－a可使子宫体积缩小但停药后将有所回升[16]。GnRH－a可下调循环中的雌激素水平并直接与子宫腺肌病在位内膜的GnRH受体结合,抑制病灶内膜生长、促进凋亡，还可改善病灶局部的炎症反应,抑制新生血管形成，降低过氧化损伤[17－20]。手术治疗尤其是子宫切除术仍然是目前主要的治疗方法，而在术前应用GnRH－a预处理，可有效缩小子宫体积,从而扩大手术视野、减少术中出血量、降低手术难度及周围器官损伤的风险[16]。保守性手术后GnRH－a治疗可明显改善痛经、月经量多和子宫体积大的情况[21]。

1983年国外首先报道了GnRH－a治疗子宫平滑肌瘤有效，目前这一观点现已被普遍接受。GnRH－a可短暂、可逆地缩小肌瘤体积，平均缩小40%～80%，使症状缓解，贫血纠正，但停药后不久肌瘤重新长大，甚至超过原来的体积[22]。它较适用于未生育患者、将近绝经的妇女、不能耐受手术的患者。子宫平滑肌瘤目前治疗以手术为主。越来越多的患者选择腹腔镜下肌瘤剥除术，但其不宜于大子宫肌瘤（直径＞10cm）。术前应用GnRH－a可缩小肌瘤体积，增加患者选择微创手术的机会，提高患者对手术的耐受性；减少子宫血运，减少术中出血量，缩短手术时间[23]，降低患者输血的风险。术前应用GnRH－a可使小肌瘤更小，可能会使肌瘤遗漏,但是否会增加术后残留率、复发率目前尚不肯定[24]。

2．2用于辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）ART广泛用于治疗各种不孕症。控制性卵巢刺激（COS）是其重要环节之一，GnRH－a和GnRH－A是COS中最常用药物之一。1984年Porter和Craft首先将GnRH－a作为促排卵药物[25]，有效地抑制了早发LH峰，降低周期取消率,保证临床妊娠率。

GnRHa用于COS有五种不同的应用方案[26]，包括GnRH－a长方案、GnRH－a超长方案、GnRH－a短方案、GnRH－a超短方案、GnRH－A方案，各有其优缺点。目前没有绝对有效和最理想的促排卵方案[27]，需根据患者的卵巢反应性差异以及不同疾病选择不同的促排卵方案[28－30]。

2.3 用于治疗中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）CPP是指由于HPGA功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病，女孩约为男孩的5～10倍[31]。早在20世纪80年代国外就率先将GnRH－a用于治疗CPP，目前国内外已普遍应用GnRH－a治疗CPP。现GnRH－a治疗CPP的用药方案尚无统一标准，专家强调个体化原则[32]。

目前国内外[33－35]都认为使用GnRH－a治疗CPP不会影响性腺功能及生殖功能，可能会引起BMI短暂性增加，但最终不会加重肥胖趋势。对于是否会引起CPP女性患者PCOS，目前尚不能达成共识。GnRH－a可明显抑制成骨细胞过度亢进的功能，对破骨细胞功能的影响较小。但由于小儿处于生长发育阶段，对骨代谢的影响还需更深入的探索。

3 GnRH-a的升调节作用在临床上的应用及进展

3.1 治疗特发性低促性腺激素性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）IHH是下丘脑GnRH合成、分泌或作用障碍导致的一种疾病，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，以青春不发育和配子生成障碍为主要临床表现[36]。1978年国外学者首先阐明GnRH脉冲分泌生理机制[37]，1982年GnRH脉冲首次在临床上被用于治疗IHH，并成功诱导精子生成[38]。因此，当IHH患者有生育需求时，GnRH脉冲治疗有助于配子产生。目前国内唯一批准上市的新型GnRH脉冲泵为“火凤凰”微量输液泵，国外唯一注册上市的是CRONOFE微量脉冲输注泵[39]。由于GnRH脉冲治疗更符合生理模式，其在疗效方面显著优于传统人绒促性素（hCG）联合人尿促性素（hMG）[40]。GnRH脉冲治疗适用于所有GnRH脉冲分泌异常，且垂体－性腺储备功能完好、有生育意愿的患者。据报道GnRH脉冲治疗的生精率约90%～100%[41－42]，获卵子率近100%[43]。但女性患者治疗过程中需警惕卵巢过度刺激（OHSS）和卵泡破裂风险。治疗期间可使用钙剂或维生素D制剂辅助改善骨密度[44]。

3.2 治疗垂体柄中断综合征（puitary stalk interruption syndrome，PSIS）PSIS是指垂体柄纤细或缺如导致下丘脑分泌的GnRH不能通过垂体柄运送到垂体所导致的一系列临床症候群[45]。目前尚不能通过药物或手术使PSIS患者垂体柄恢复功能，因此唯一有效的治疗措施是针对缺乏的激素进行相应的药物替代治疗。GnRH脉冲可能可以用于治疗垂体前叶仍存在一定数量的促性腺激素细胞的PSIS患者[46]，这种推测还有待进一步的大样本研究证实，但其为有生育要求的PSIS患者提供一种可能。

4 展望

自GnRHa生产至今已有40多年的历史，其应用范围也越来越广泛，它具有高效、安全的优点。Gn－RHa在激素依赖性妇科疾病、不孕症、性早熟、IHH等治疗中的应用已经获得了很大发展。但其应用方案尚需继续探索，积累GnRHa的应用经验有助于医生总结患者用药的个体化方案。由于GnRHa价格高昂以及长期应用的不良反应，其应用也受到了很大的限制，未来还需更多的学者在降低药价及减轻不良反应等方面投入更多的研究，更广地应用于基层。

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（收稿：2016-11-20修回：2017-02-09）

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浙江中医药大学第三临床医学院（杭州310053）

陈春艳，Tel：13735812454