TUSC3基因与人类癌症相关的研究进展

周晓晗，顾 页，林 洁 （南方医科大学南方医院病理科／基础医学院病理学系，广东 广州 510515）

·综述·

TUSC3基因与人类癌症相关的研究进展

周晓晗，顾 页，林 洁 （南方医科大学南方医院病理科／基础医学院病理学系，广东 广州 510515）

TUSC3基因在人类生长发育过程中起到重要作用，对于该基因的研究也逐渐增多．目前一些研究发现，TUSC3基因与离子转运、细胞粘附、增殖以及睾丸发育有密切关系．更重要的是，作为一个候选的肿瘤抑制基因，TUSC3基因沉默与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等癌症的发生发展有密切联系．在多种肿瘤中发现TUSC3基因的缺失、重排以及异常甲基化，但其具体机制尚不完全明确．本文就TUSC3基因的研究进展作一综述．

TUSC3；肿瘤；增殖；发育；离子转运

0 引言

TUSC3（tumor suppressor candidate 3）是一种候选的抑癌基因，目前已发现该基因在生物体尤其是人类的生长发育中发挥了重要的作用．有研究表明，TUSC3基因参与调控脊椎动物的胚胎发育以及哺乳动物的离子代谢过程；此外，TUSC3基因在卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中的启动子区CpG岛甲基化增高，并且与细胞的恶性转化密切相关，因此TUSC3基因的表达很可能受到甲基化的调控作用．本文就TUSC3基因的研究进展进行讨论．

1 TUSC3基因概述

TUSC3也曾被命名为M33、N33、MRT7、MRT22、OST3A、D8S1992，位于 8号染色体短臂 22区（8p22），包含349 435个碱基，是一个蛋白质编码基因，编码分子量大小为39．7 kD的蛋白质，其编码的蛋白质主要存在于细胞膜和内质网膜上．另外线粒体和高尔基体也被认为存在TUSC3的蛋白产物．从20世纪80年代末开始，人们逐渐发现了8p上染色体缺失与多种癌症的发生有关，进一步研究发现，这些缺失的区域都包含8p22区．20世纪90年代中期，先在前列腺癌中发现了8p22上有730～970 kb大小的基因缺失，其中包括D8S1992序列［1］，后来又证实了在大多数结直肠癌中有N33的甲基化，基因的启动子区CpG岛甲基化增高是多种癌症发生和发展的原因之一，从此8p22上的基因TUSC3作为候选的抑癌基因进入人们的视线［2］．

2 TUSC3基因功能

TUSC3基因的功能主要包括参与寡糖转移酶的生物活性，维持内质网正常功能和Mg2＋跨膜转运，另外还与细胞粘附等生理活动相关．

2．1 参与寡糖转移酶的生物活性 TUSC3基因与酵母寡糖转移酶复合物（Oligosaccharyl transferase，Ost）的一个亚单位 Ost3p有很强的同源性，因此认为TUSC3组成了Ost的一个亚单位，与哺乳动物的N⁃糖基化有关［3］．TUSC3在粗面内质网膜上与Ost核心蛋白STT3A／B结合，使之发挥寡糖转移酶的作用催化N⁃糖基化反应［4］．N⁃糖基化是翻译以后肽链进行的一种修饰，使肽链折叠成一定的空间构象，保护蛋白质不被分解，维持正常功能以及获得免疫原性，从而调控细胞之间和细胞与基质之间的相互作用．TUSC3基因表达下调不利于N⁃糖基化反应正常进行，使卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强，对癌症发生和发展有重要作用［5］．

2．2 内质网应激 内质网应激（endoplasmic reticu⁃lum stress，ERS）是指在内质网内环境稳态被破坏时，内质网启动一系列信号通路，决定适应变化或者凋亡的过程．TUSC3沉默既可以引起ERS，也可导致ERS过程异常．TUSC3沉默导致的糖基化改变使蛋白质折叠出现障碍，大量未折叠蛋白质聚集在内质网中，引发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）［6］．发生UPR时，激活的IRE⁃1通过一系列反应恢复稳态．而TUSC3的表达下降使XBP⁃1和IRE⁃1水平降低，促凋亡的应激反应下降．与此同时，在超微结构的研究中还发现了内质网结构的改变，出现轻微的膨胀和粘连，诱导增加了蛋白激酶信号Akt［7］．该蛋白激酶信号参与了PI3K⁃Akt信号通路．IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B（PKB或Akt）所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关，该通路调节癌细胞的存活和增殖，其活性异常不仅能导致细胞恶性转化，而且与癌细胞的肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关，促进了癌细胞的迁移和黏附［8］．ERS还与许多细胞因子及免疫调制剂相关，在体外培养的TUSC3基因沉默的癌细胞中，出现细胞因子TGFb1和GDF15水平的上调，预示可能与ERS的调控有关［9］．

2．3 维系Mg2＋跨膜转运 TUSC3与MAGT1具有很强的同源性，Mg2＋跨膜转运缺陷的酵母菌株在普通YPD培养基中很难增殖，增加50～100 mM MgCl2后才能正常增殖［10］，在该酵母菌株中构建TUSC3基因或MAGT1基因的表达载体则使其能够在普通YPD培养基中增殖．MAGT1编码一个四次跨膜蛋白，而TUSC3的两个亚型也有相似的功能．细胞外Mg2＋浓度也可以反向调控 TUSC3基因的表达，而敲除TUSC3基因会显著降低细胞内总Mg2＋浓度以及游离的Mg2＋浓度，由此可见TUSC3基因是质膜Mg2＋运输不可缺少的成员［11］．

2．4 其它生理过程 有研究［12］发现，TUSC3基因可以影响卵巢癌的增殖和粘附，TUSC3基因的表达会显著降低卵巢癌细胞的粘附和倍增时间．作为人类基因组中的一部分，TUSC3基因在人类生长发育中可能发挥了不可或缺的作用．但目前TUSC3基因对人类发育的影响尚不明确，而Khalid等［13］发现了其在鼠的睾丸发育过程中表达上调，其编码的mRNA和定位的蛋白质普遍存在于睾丸的精母细胞和间质细胞（例如睾丸间质细胞和前列腺上皮细胞）中．另外，TUSC3基因的表达下调很可能影响细胞的正常生理活动，从而发生癌变．

3 TUSC3基因与甲基化

TUSC3基因CpG岛异常甲基化（尤其是过甲基化）是目前研究最多的TUSC3基因沉默机制．TUSC3基因甲基化程度与多种因素相关，其中与年龄和种族的关系尤为密切．40岁以上的恶性胶质瘤患者TUSC3基因甲基化程度明显高于低年龄该病患者（88%vs 14%）［14］．结直肠癌中过甲基化的基因一半以上与年龄相关［15］．另外在乳腺癌的研究中发现白人患者与非白人患者的TUSC3启动子甲基化程度有差异，并且甲基化程度与基因表达呈负相关［16］．检测TUSC3基因的甲基化可以作为癌症的早期诊断标准．TUSC3基因甲基化普遍存在于多种癌症早期，子宫鳞状上皮癌中TUSC3基因甲基化达到27%［17］，其他癌症例如恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠癌等都有不同程度的TUSC3甲基化．TUSC3启动子甲基化对于胃癌的早期诊断具有重要意义，可以使胃癌诊断提早五年［18］．TUSC3基因的高甲基化还预示着癌症的不良预后．TUSC3启动子高甲基化患者的癌症无进展期，整体生存率明显下降．有研究［12］表明，在高甲基化卵巢癌患者中，无进展的中位生存时间只有11．1个月，而非高甲基化组达到24．6个月．与年龄和种族相关的甲基化是癌症的一个诱发因素，暗示其可能作为诊断癌症风险的标志，作为化学预防的新目标．

4 TUSC3基因与肿瘤

TUSC3基因在多种肿瘤的发生、发展中起到至关重要的作用，但TUSC3在各种肿瘤中的变化趋势并不一致．

4．1 TUSC3与前列腺癌 前列腺癌是发达国家男性最常见的肿瘤．Arbieva等［19］通过物理图谱、RH分析等方法发现8p22上的纯合缺失包含TUSC3基因，但并没有发现 TUSC3是候选的抑癌基因．其后，Kekeeva等［20］的研究则发现，相比正常前列腺组织，前列腺癌患者的癌组织中TUSC3甲基化水平升高（20%vs 33%），证明前列腺癌组织中的甲基化致使TUSC3基因表达水平下调，提示TUSC3基因具有抑制前列腺癌的作用．在DU145和PC3前列腺癌细胞株中，TUSC3的表达下降促进了癌细胞的增殖、迁移、入侵，并且加速异种移植，也会影响到ERS的功能，促进了肿瘤的发生发展，所以该基因作为一个癌症治疗靶点可能具有重要意义．

4．2 TUSC3与结直肠癌 CGIs是指启动子区富含二核苷酸的区域，Ahuja等［21］发现结直肠癌组织中TUSC3甲基化与年龄正相关，而与性别无关；而后发现癌旁组织中CGIs的甲基化水平高于相应癌组织，超过了50%．但是Xu等［22］通过PCR对结直肠癌相关基因甲基化的研究则认为TUSC3没有表现出癌症相关的改变，可能由于样本选择和样本量大小差异．后者选取非癌症患者的结肠粘膜组织与癌症患者的病变组织进行对比，而非同一患者的癌组织和癌旁组织，而且样本量相对较小．Belshaw等［23］的研究针对匹配的癌组织和癌旁组织发现了癌组织TUSC3的甲基化升高，该研究可能证实了上述对差异性的推测．另外，一些非恶性结肠疾病例如黏膜溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）中的TUSC3启动子甲基化显著升高［24］．为了进一步研究TUSC3在结直肠癌中的促癌机制，分别在细胞和小鼠体内过表达TUSC3，发现β链蛋白以及pAKT、pERK1／2升高，AKT信号通路调控的EMT增加，说明TUSC3可能是通过MAPK、PI3K／Akt以及Wnt／β⁃catenin三条通路来调控EMT以及结直肠癌细胞的生长、增殖、侵袭［25］．

4．3 TUSC3与胃癌 与慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）／浅表胃炎（superficial gastritis，SG）相比，肠上皮化生和异常增生等癌前病变的TUSC3甲基化水平中位数增高（9．23%vs 5．70%，P＜0．01）［26］，在Nemtsova等［27］针对胃癌分子标志物的研究也证实了胃癌组织的TUSC3甲基化增高．Tahara等［18］和Tuasa等［28］的研究希望通过对外周血白细胞基因组甲基化程度的检测证实其与胃癌的关系，但均未发现外周血白细胞TUSC3甲基化与胃癌的联系．

4．4 TUSC3与胰腺癌 Levy等［29］通过蛋白印迹和PCR的方法发现在胰腺癌细胞株MIA⁃PaCa2中存在TUSC3的纯合缺失．Bashyam等［30］和Shi等［31］分别通过cDNA微阵列和寡核苷酸微阵列技术获得了同样的结论．此后，Cooke等［32］和Birnbaum等［33］在针对胰腺癌基因组的研究中均采用高分辨比较基因组杂交技术发现8P22区域的TUSC3纯合缺失．胰腺癌中TUSC3基因的缺失通过技术的不断进步逐渐得到明确．之后，在胰腺癌细胞株及患者标本中都发现了TUSC3的表达下调，并且发现TUSC3的表达水平与患者TNM分期负相关，而与患者生存期成正相关［34］．

4．5 TUSC3与肺癌 针对非小细胞肺癌中TUSC3基因改变的研究出现了两种不同的观点：TUSC3基因的表观遗传改变（高甲基化）［35］和基因改变（缺失或替换）［36－37］．两种均导致TUSC3基因在肺癌中表达下调．肺癌主要分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肺鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）及肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）．进一步研究发现，未干预条件下TUSC3主要是在SCLC中表达显著下调，并且TUSC3的下调使患者TNM分期更高，细胞分化程度更低，更倾向于发生淋巴结转移［38］．而在非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）中，发现有长链非编码RNA HOXA11⁃AS的表达上调，如果干扰该RNA的功能则发现SCC中的TUSC3显著上调［39］，提示了长链非编码RNA HOXA11⁃AS可能作为SCC的治疗靶点．TUSC3在ADC中相对正常组织无明显表达差异，但在缺氧条件下表达升高，进而促进了ADC细胞株A549的凋亡；然而，当用放射治疗缺氧条件下的ADC时，TUSC3反而起了阻碍作用，TUSC3高表达的缺氧细胞株放射敏感性显著下降，干扰TUSC3的表达后使治疗效果更好，说明TUSC3可能调控了与凋亡相关的LC3／P62信号［40］．

4．6 TUSC3基因与女性生殖系统肿瘤 运用甲基化敏感性PCR发现多种乳腺癌中有TUSC3基因的异常甲基化［41］．进一步发现，甲基化的TUSC3表达下调使乳腺癌患者生存期显著降低，并且该现象在白人人种中更明显［42］．在卵巢癌中，几乎33%的卵巢癌样品检测出TUSC3启动子甲基化异常．与良性对照组相比，TUSC3启动子甲基化程度明显升高．此外，TUSC3启动子的甲基化状态对卵巢癌进展和整体生存有重要的影响［12］．TUSC3表达下调通过促进ERS和EMT过程使卵巢癌发生和发展［43］．

4．7 TUSC3基因与其他肿瘤 除以上肿瘤外，近年来还发现TUSC3通过AKT信号通路抑制恶性胶质瘤的发生发展［44］．TUSC3与食道鳞状细胞癌的临床分期及预后也有密切联系［45］．另外一个有待研究的问题是发现了喉咽癌中有TUSC3基因缺失，但在喉咽癌的淋巴结转移癌中发现了TUSC3基因的表达［46－47］．

5 结语

目前对于TUSC3基因的研究逐渐增多，尤其是针对其在癌症中的作用机制，以及其机制可能存在的治疗方法．TUSC3基因参与完成生命活动的多种重要功能，尤其是TUSC3的抑癌作用，已知许多癌症的发生发展都与TUSC3基因沉默有关．癌症的发生受种族、年龄、性别、环境等多种因素影响，是一个复杂的过程，除了基因缺失、替换和异常甲基化，TUSC3基因沉默的机制仍有待研究．TUSC3沉默而导致的OST以及ER结构和功能异常对癌症的发生发展有重要意义，对PI3K⁃Akt信号通路的影响也不容小觑，提示了可能的癌症治疗方法．通过对TUSC3基因抑癌机制的研究，很可能发现新的治疗靶点，从而通过治疗提高癌症患者的生存率．

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Research progress on TUSC3 gene related to human cancer

ZHOU Xiao⁃Han，GU Ye，LIN Jie Department of Pathology，Nanfang Hospital＆ School of Basic Medicine，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

TUSC3 gene plays an important role in human growth and development．TUSC3 gene is closely related to ion transport，cellular adherence，proliferation and testicular development．More importantly，TUSC3 gene silencing is associated with breast cancer，ovarian cancer，pancreatic cancer and other cancers as a candi⁃date tumor suppressor gene．Deletion，rearrangement and aberrant methylation of TUSC3 gene are discovered in a variety of tumors，but its specific mechanism is not completely clear．In this paper，the progress of TUSC3 gene is reviewed．

TUSC3；tumor；proliferation；development；ion transport

2095⁃6894（2017）06⁃60⁃04

Q786

A

2017－01－26；接受日期：2017－02－12

国家自然科学基金（81672441）；广东省自然科学基金（2016A030313580）；广州市珠江科技新星专项计划（2012J2200044）

周晓晗．E⁃mail：595519448＠qq．com

林 洁．博士，副教授，博导．研究方向：肿瘤分子病理学．E⁃mail：jielin＠snnu．edu．cn