聚合物胶束在药物传输系统中的研究和应用

李 菲，张家彦，杜 丽，卢 远，王 刚 （上海市第八人民医院药剂科，上海 200032）

聚合物胶束在药物传输系统中的研究和应用

李 菲，张家彦，杜 丽，卢 远，王 刚 （上海市第八人民医院药剂科，上海 200032）

聚合物胶束是两亲性基团聚集体，由疏水核心和亲水外壳组成，其疏水性内核可增加难溶性药物的溶解度，提高药物稳定性，而亲水性外壳经修饰后发挥靶向作用，同时降低药物非靶向性可能带来的毒副作用，具有较高的临床应用价值．本文综述了聚合物胶束在药物传输系统中的最新研究进展，着重阐述聚合物胶束作为药物载体搭建其他分子在靶向抗肿瘤系统中的应用，并展望未来的研究方向，旨在增加对聚合物胶束的理解，进而推动其在基础科学中的研究和临床治疗中的应用，发挥最大的价值．

聚合物胶束；药物载体；靶向给药系统；抗肿瘤应用

0 引言

基础研究证实，许多生物大分子在抗肿瘤方面发挥重要的作用，如黄酮、紫杉醇、生物碱类和多种天然存在的化合物以及人工合成的复合体等；而真正应用到临床上时，却由于这些物质的溶解度差、低口服活性、体内不稳定性、无组织细胞选择性和细胞膜的天然屏障作用等问题，无法发挥其作用价值，因而极大限制了这些物质在实际临床上的应用．为增加这类大分子化合物的生物利用度，可能的有效方式是寻找合适的载体，使药物有效溶解并保持其活性，将药物完整高效地传输至特定的组织或细胞．为实现这一设想，研究人员尝试了多种给药策略，其中聚合物胶束作为药物传输系统的载体得到了极大关注．聚合物胶束作为给药载体最早于1992年由 Yokoyama等［1］提出，发展至目前，已将聚合物胶束搭载多种抗肿瘤药物构建成药物传输系统，进入了临床试验阶段．作为两亲性聚合物，聚合物胶束具有纳米级核⁃壳结构，其疏水性内核可提高难溶于水的药物的溶解度，而亲水性外壳则可稳定存在于水性介质中，其耦合特定的配体增强药物的稳定性和靶向性等特征，提供可控、可靠的药物传输途径，提高药效，减少药物副作用［2］．

近年来，作为具有独特性质的“纳米反应器”，聚合物胶束在难溶性药物的体内传输系统中作用日益显著［3］．聚合物胶束本身为纳米级粒径，其疏水内核增强了难溶于水的药物的溶解度，加上外壳添加特定分子修饰产生的靶向性运输等特性，使其在传递药物过程中能够保持药物良好的药剂学特性并稳定药物代谢动力学特征［4］，因而在药物作用的特异性、耐受性和治疗指数方面以及降低毒副作用等多方面均具有独特的优势．在多种药物载体类型中，聚合物胶束以其广泛的适用性和高效的靶向性，成为了药物传输系统研究的热点，并得到了广泛应用，受到了越来越多的关注．

1 聚合物胶束的性质

聚合物胶束是直径＜100 nm的颗粒，由两亲性嵌段共聚体自组装形成的核⁃壳结构，内核是疏水基团，主要用于溶解疏水性分子如药物等，而环绕在外的亲水基团有助于其溶解于水性介质中，也可增加功能性修饰，实现体内传输和靶向作用［5］．

聚合物胶束的亲水外壳是由嵌段共聚物的亲水嵌段形成的，亲水外壳显著影响胶束的体内行为，尤其是胶束的空间稳定性以及胶束与细胞的相互作用［6］．广泛应用的亲水性外壳聚合物有聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、聚乙烯醇（polyvinyl alco⁃hol，PVA）、聚环氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）、聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）和壳寡糖（CS）等．PEG［7］具备水溶性和良好的生物相容性、低毒价廉等优点，同时其栅栏结构避免体力吸附或非特异性吞噬，受到广泛的应用．Song等［8］制备了聚乳酸羟基乙酸⁃聚乙二醇⁃聚乳酸羟基乙酸（PLGA⁃PEG⁃PLGA）共聚物胶束，作为姜黄素的载体．Cai等［9］制备了不同折射率的聚（γ⁃苄基⁃L⁃谷氨酸）⁃聚乙二醇（PBLG⁃g⁃PEG）共聚物胶束．而某些嵌段型共聚物，如PEO⁃P（L⁃氨基酸），既可包载药物形成稳定的载药内核，其表面还具有可修饰的功能性基团结合其他药物，而PEO⁃P（L⁃天冬氨酸）则可利用末端羧基与药物进行化学交联来实现载药．Huang等［10］合成了壳聚糖⁃聚乙二醇单甲醚（acyl Chito MPEG）共聚物，其释放不受摄入水平和体内浓度影响，以及忽略不计的毒性等优异特性完全可应用于医学领域．

聚合物胶束的疏水内核主要由嵌段共聚物的疏水端通过疏水作用力形成，也可通过带电性的嵌段共聚物的静电结合力结合相反电荷的大分子，形成聚离子胶束，从而维持疏水性药物的稳定性．常用的疏水性内核类型有P（L⁃氨基酸）［11］、多元酯［12］和泊洛沙姆［13］等．常用的P（L⁃氨基酸）可进行末端修饰，如P（L⁃谷氨酸）和P（L⁃天冬氨酸）等．常用的多元酯有聚羟乙酸、P（D，L⁃乳酸）、聚己内酯、丙交酯／乙交酯共聚物等．泊洛沙姆形成PEO⁃b⁃PPO⁃b⁃PEO三嵌段共聚物，不仅增加了药物溶解度、代谢稳定性和循环时长［14］，还能增强转基因表达的水平，并延长表达时间［15］．根据物质的相似相溶原理，如果聚合物胶束的疏水核与药物的化学结构越相似，那么胶束对药物的增溶效果就越好，药物溶解度越高．例如，Yokoyama等［16］用十六（烷）基酯部分取代了聚乙二醇⁃b⁃聚（⁃苯基⁃L⁃天冬氨酸）（PEG⁃PBLA）胶束疏水核中的苯甲氧基，结果显著增加了脂肪族抗癌药物KRN⁃5500的溶解度．Lavasanifar等［17］用聚氧乙烯⁃b⁃聚门冬氨酸（PEO⁃b⁃P（Asp））衍生物胶束提高脂肪族药物两性霉素B的溶解度，说明脂肪族基团取代芳香族基团可提高胶束对脂溶性药物的载药量．

2 聚合物胶束作为药物载体的优势

作为药物载体，聚合物胶束典型的核⁃壳结构使其具有独特的优势．首先，聚合物胶束具备较低的临界浓度和较大的增容空间，结构稳定，并且根据聚合物疏水链的不同性质，可通过物理包埋法、化学结合法以及静电作用等多种方法制备而成，不同的方法各有所长．Allen等［18］利用物理透析法制备了聚已酸内酯⁃b⁃聚氧乙烯胶束来运送双氢睾酮，其溶解度是单纯药物的300倍，大大提高了载药量．此外，由于胶束核⁃壳结构的多样性，研究者还可以参考包埋药物的理化性质、药物作用部位、给药方式以及服药者的病理生理等多种条件选择最合适的聚合物胶束载体．因此聚合物胶束在药物传输方面具有广泛的应用前景．

而作为抗肿瘤药物的载体，聚合物胶束前景更是广阔，其主要优势体现在以下方面．疏水性内核包封难溶于水溶剂的药物，经过合适的制备方法达到较大的载药量，还可以控制药物的释放速度，有效发挥药物价值；胶束的纳米结构和亲水外壳使得聚合物胶束易于聚集在肿瘤组织附近，提高药物的局部浓度；另外，亲水外壳还可连接修饰，其合适的活性基团偶联具有靶向作用的配基，依据不同特性设计的靶向配基，如环糊精、叶酸、肿瘤表面抗原⁃抗体对、pH敏感基团和温感基团等，可能实现针对肿瘤治疗的智能靶向性．例如，Li等［19］用乳糖酸修饰Pluronic Pl05（LA⁃P105）制备了靶向肝脏的聚合物胶束，对比于水飞蓟宾单纯在水中的溶解度（4．6 μg／mL），该药物在聚合物胶束载体中的溶解度高达627 μg／mL．同时，体内药物动力学结果显示，静脉注射水飞蓟宾（LA⁃P105）聚合物胶束后，大鼠血浆中的AUC低于P105胶束，但在肝组织中药物的含量显著增加，表明乳糖酸修饰聚合物胶束表面后能增强水飞蓟宾的肝靶向性．Hrubý等［20］合成了聚氧乙烯⁃聚烯丙基缩水甘油醚胶束，粒径104 nm、载药量3%，其疏水部分与阿霉素共价结合，37℃缓冲液孵育的条件下，阿霉素在pH7．4的介质中24 h释放16%，而在pH5．0的酸性介质中24 h释放量达43%，表现出差异显著的pH选择性．

从应用角度来看，聚合物胶束具备以下几个方面的优势．①聚合物胶束的材料大多具有生物相容性，不会产生排异反应，如聚氧乙烯⁃聚赖氨酸（PEO⁃PL）和聚氧乙烯⁃聚天门冬氨酸（PEO⁃PASP）等；②设计不同的聚合物胶束的颗粒直径，融合表面修饰特征，避免网状内皮系统对胶束的吞噬，延长胶束在血液循环中的驻留时间，还可确保通过血脑屏障；③可采用多种给药途径，如口服、局部给药或静脉注射等；④偶联特殊配体，实现精准靶向给药；⑤由于聚合物胶束是通过单体聚合反应形成的，其在一定的条件下也可以解聚，因而聚合物胶束属于可降解材料，也便于体内排出，不会聚集于体内产生毒性．

3 聚合物胶束靶向给药系统的组成

聚合物胶束能通过肿瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect， EPR effect）将药物递送至肿瘤位点，实现肿瘤的被动靶向［21］．理论上，聚合物胶束在血液中的循环时间是胶束微粒在肿瘤组织中分布的最主要的决定因素之一，因此循环时间长的微粒的EPR效应更强，相应的微粒在肿瘤组织中的累积更多，但由于不同肿瘤组织的EPR效应差异较大，因此临床上单独依靠EPR效应向肿瘤组织传输聚合物胶束药物的效果并不理想［22］．

仅仅依靠被动靶向的抗肿瘤效果是不足以满足研究和临床需要的，更好的策略是依据肿瘤细胞较正常细胞的异常特性，如肿瘤细胞的无限增殖、血管增生、高转移性和抗凋亡等，构建主动靶向肿瘤的给药系统［23］．具有肿瘤特异性的主动靶向传输系统主要利用的是肿瘤细胞表面表达的特异分子或依靠肿瘤微环境加载寻靶分子的修饰，实现药物向肿瘤的定位．

其一是利用特异性结合肿瘤抗原的单克隆抗体．理想的肿瘤抗原具备的条件是存在于肿瘤细胞表面，而且是维持肿瘤细胞生存及发挥重要功能所必需的，同时不易产生突变，才能有效捕捉肿瘤细胞．为增强药物的特异性和专一性，针对肿瘤表面抗原的抗体，最好是单克隆抗体［24］，其本身可作为药物靶向结合在肿瘤细胞上，也可联合聚合物胶束形成抗肿瘤药物的靶向传输系统，或与给药载体耦合，或与药物形成复合体，将药物传输至肿瘤细胞处．Torchilin等［25］将抗肌球蛋白抗体连接到聚乙二醇⁃磷脂酰乙醇胺（PEG⁃PE）的聚合物胶束上，目的是靶向肺癌细胞，在比较PEG⁃PE胶束、载药胶束及抗体偶联胶束时发现，这3种胶束在体内均能稳定存在，但针对小鼠肺癌模型的药物作用结果显示，单克隆抗体修饰的胶束的主动靶向性明显高于其他两种载药形式，可使药物有效传输至早期肿瘤、成熟的血管肿瘤及转移性肺肿瘤中．

其二是受体介导的靶向．肿瘤组织或细胞表面的受体与肿瘤的生长增殖密切相关，有些会出现特异性的过表达，受体与相应的配体结合后可诱导细胞内化，从而有助于清除肿瘤细胞，而此类受体则可作为肿瘤靶向治疗的特异性靶点，受体与给药载体偶联或受体与药物本身直接相连而将药物传输至相应的肿瘤位点．目前常用的受体类型［26］主要有细胞因子类受体，转铁蛋白受体，低密度脂蛋白受体，激素受体和叶酸受体等多种类型．值得注意的是，叶酸是一类非免疫性的小分子，对机体无刺激性，特异性与叶酸受体结合，两者具有强亲和力．大量研究证实，相比于正常细胞通常不表达的情况，叶酸受体［27］在人类很多种癌细胞表面过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、肺癌、和骨癌细胞等．Yoo等［28］首先合成了PLGA⁃b⁃PEG共聚物，然后将阿霉素（DOX）通过共价键连接到PLGA端，形成DOX⁃PLGA⁃PEG复合体；另一方面，将叶酸（FOL）连接到PEG端，形成 PLGA⁃PEG⁃FOL复合体；然后将这两种聚合物胶束和碱式阿霉素水溶液混合，得到结合阿霉素的疏水核和连接叶酸亲水壳的混合胶束．体外结果显示，叶酸聚合物胶束比游离状态阿霉素的毒性更高，而体内实验也证实肿瘤组织中叶酸聚合物胶束传输的阿霉素含量更高，肿瘤体积因而明显减少．Yin等［29］以金刚烷（Ada）为连接分子，合成了新型复合体，即首先将叶酸与β⁃环糊精键合形成FA⁃CD，金刚烷修饰阿霉素Ada⁃Dox，进而两者组装成FA⁃CD⁃Ada⁃Dox，金刚烷与β⁃环糊精的空腔紧密结合，用于运送抗癌药物阿霉素．试验结果显示，阿霉素聚合物胶束可通过细胞的内吞作用准确进入肿瘤细胞，而且该复合体的药物摄入量是非靶向药物的8倍以上．也有研究［30］表明叶酸受体介导的胞吞途径可以显著提升肿瘤细胞摄取载药胶束的量．因此，经叶酸修饰的聚合物胶束对叶酸受体过表达的肿瘤细胞具有良好的亲和性，能更有效地提高抗肿瘤药物的细胞摄取水平，从而表现出更强的抗肿瘤活性［31］．

其三是肿瘤激活的原药．此类药物传输系统依赖无活性的复合体与肿瘤微环境（较正常组织偏酸的环境）或细胞表面的特异性分子（如肿瘤分泌的特异性酶）相互作用，从而激活复合体，释放出药物，使肿瘤局部的药物浓度升高，达到杀灭肿瘤细胞的效果．

4 聚合物胶束的抗肿瘤应用

与传统给药载体相比，聚合物胶束具有载药范围广、载药能力强、药物体循环时间长、全身毒性低及抗肿瘤疗效较好等诸多潜在优势，因而在抗肿瘤方面得到了广泛的应用．

1981年，Gros等［32］首次将聚合物胶束应用于肿瘤治疗，总结了在分子和细胞层面聚合物抗肿瘤药物制剂的发展，至此，聚合物胶束在抗肿瘤方面得到了广泛的应用．体外实验发现紫杉醇和喜树碱等天然的生物大分子，具有良好的抗肿瘤效果，但真正应用到体内时却发现单纯给药无法克服对正常细胞的损伤，因而寻找合适的载体至关重要．韩雪等［33］混合甲氧基聚乙二醇⁃二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（MPEG⁃DSPE）与叶酸⁃聚乙二醇⁃二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（FA⁃PEG⁃DSPE）（两者摩尔比100∶1）作为载体，分别制备了包被疏水性抗肿瘤药9⁃硝基紫杉醇及喜树碱的聚合物胶束．抗HeLa和SGC7901肿瘤细胞活性的研究结果表明，叶酸修饰的聚合物胶束能够提高药物体外抗肿瘤细胞的活性．Yoncheva等34］制备了包被紫杉醇的普朗尼克胶束，该胶束可抑制ATP酶的活性，进而阻断药物外排，增强了细胞对药物的敏感性，提高了该药物的生物利用度．同时，某些聚合物胶束还可以偶联功能性分子，发挥抗肿瘤作用．Christie等［35］合成了 cRGD（环精氨酸⁃甘氨酸⁃天冬氨酸）⁃PEG⁃b⁃PLLA共聚物，其中为提高其稳定性，2⁃亚氨基四氢噻吩用于修饰赖氨酸，同时PEG末端连接的cRGD可有效提高其生物活性．该共聚物与siRNA自组装形成的聚合物胶束，将该胶束注射到Hela细胞24 h内，siRNA在肿瘤部位以及血管部位显著积累，阻断了血管中蛋白的合成，有效抑制了肿瘤细胞，表明聚合物胶束可作为siRNA抗肿瘤疗法的高效载体．

另外，糖基可作为功能基团连接在胶束表面，依靠不同糖基的特性实现胶束的靶向性．例如，乳糖或半乳糖残基可与肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）特异性结合，而ASGPR在肝癌细胞中的表达显著升高，因此将乳糖或半乳糖连接到胶束的PEG亲水外壳上，胶束被导入体内后会通过受体介导的胞吞途径在肝脏聚集，从而将药物靶向肝癌细胞．Jeong等［36］用半乳糖修饰聚（L⁃谷氨酸⁃γ⁃苯甲酯）⁃聚乙二醇（PEG），内核包裹紫杉醇，研究显示，肝癌细胞摄取含半乳糖配体胶束的量较游离药物增加了30%，而另一无ASGPR表达的白血病细胞株摄取该胶束的量与游离药物的量相当，这说明含半乳糖配体的胶束可与肝癌细胞特异性结合，从而实现肝癌的靶向治疗．Chen等［37］用TNYL肽修饰壳聚糖⁃g⁃硬脂酸酯（CS）聚合物胶束，作为药物的靶向传输系统．结果显示，TNYL肽可与EphB4特异性结合，而EphB4在卵巢癌SKOV3细胞中过表达，该胶束可靶向聚集于卵巢癌细胞，增强抗癌疗效，同时减少药物潜在的毒副作用．

5 展望

聚合物胶束作为药物传输载体具有诸多良好的性能，如增加疏水药物的溶解性，提高药效，延长药物作用时间，改善药物的生物利用度；同时搭载靶向修饰，还能引导药物到达特定的作用位点，减少药物对正常组织和细胞的损伤，降低毒副作用等．

作为可靶向肿瘤的药物传输载体，聚合物胶束可通过多种机制进行修饰，如环境响应的聚合物胶束、特异性配基耦合的聚合物胶束、免疫型聚合物胶束、利用EPR效应或肿瘤的血管系统等途径，将药物靶向传输至肿瘤部位．另外，智能型靶向系统也是一大热点，除了上述总结的几大类靶向系统，还可以利用肿瘤的其他特性，例如，pH敏感型聚合物胶束可以改善载体表面的电荷特性，抑制药物在血液循环中提前释放；磁修饰可以增加胶束的主动靶向性，使药物准确定位于肿瘤，为目前肿瘤治疗提供可能更优化的解决方案．除了可以应用于上述肿瘤靶向的药物传输系统外，聚合物胶束还可以充分利用和发掘修饰所带来的优良性能，应用于其他疾病治疗的靶向药物传输系统．

今后的研究中，临床用药改进的关键在于提高抗肿瘤疗效，减少给药剂量，并降低毒副作用，因而联合用药相得益彰．聚合物胶束外壳搭载“导航”的同时连接水溶性药物，内核包裹疏水药物并实现缓释作用，实现两种或多种药物的联合抗病，这可能成为聚合物胶束抗肿瘤研究和应用的另一亮点．

然而，美中不足的是，目前聚合物胶束大多仍停留在实验室的基础研究阶段［38］，主要限制因素是其作为药物载体的性能不能完全满足临床给药的要求，主要问题是辅料的研发能力不足，胶束的生物相容性和可降解性等有待改善；其次是聚合物胶束的毒理学性质、缓释机制以及如何向临床转化也是亟待解决的重要挑战．随着理论认识的提高和技术的不断进步，聚合物胶束必将克服仍有的缺陷，推动抗肿瘤药物传输系统向临床的转化．

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Research and application of polymeric micelles in drug delivery systems

LI Fei，ZHANG Jia⁃Yan，DU Li，LU Yuan，WANG Gang PharmacyDepartment， ShanghaiEighth People's Hospital，Shanghai 200032，China

Polymeric micelles are the aggregation of amphiphilic groups，which are composed of hydrophobic core and hydrophilic shell．It has great clinical application value．The hydrophobic ker⁃nel can increase the solubility of insoluble drugs and improve drug stability，and the hydrophilic shell plays a role of targeting after modification，and reducing the side effects of drugs．In order to enhance the understanding of polymeric micelles and further pro⁃mote its application to the maximum value in the basic science and clinical treatment of diseases，the latest research progress of poly⁃meric micelles in drug delivery system，emphatically elaborated polymeric micelles modified by other molecules as targeted anti⁃tumor system in drug carrier applications are summarized in this review，and finally it also looks into the future research direction．

polymeric micelle；drug carrier；targeted drug delivery system；antitumor applications

2095⁃6894（2017）06⁃72⁃05

2016－11－07；接受日期：2016－11－22

上海市卫计委中医药科研项目（2016JP008）

李 菲．硕士．E⁃mail：lifei870601＠163．com

王 刚．博士，教授．E⁃mail：13972481839＠163．com

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