心脏血管肉瘤心脏移植后结核分枝杆菌和巨细胞病毒复合感染1例并文献复习

邱君克 毛敏杰 沈珏

●病例报告

心脏血管肉瘤心脏移植后结核分枝杆菌和巨细胞病毒复合感染1例并文献复习

邱君克 毛敏杰 沈珏

近年来随着心脏移植手术不断开展，术后免疫抑制剂得到广泛应用，移植术后感染相关并发症逐渐增多。病原体主要以常见的细菌、病毒及真菌多见，结核分枝杆菌较为少见。本文报道1例痰结核分枝杆菌培养和血清学病毒DNA检测确诊心脏移植后并发结核分枝杆菌和巨细胞病毒感染的患者，并结合文献进行复习。患者 男，27岁。因“胸痛、胸闷4月，同种异体心脏移植术后1月余，发热2d”于2015年11月30日至杭州市红十字会医院就诊。患者4月前出现胸痛、胸闷至浙江省人民医院就诊，超声心动图提示右心房有一5.8cm×4.8cm肿块，考虑“心房黏液瘤”，完善术前准备拟行“肿瘤切除术”，术中发现肿瘤已侵犯右心房、右心室心肌和心脏表面，遂行“肿瘤部分切除术”，术后病理及免疫组化提示“心脏血管肉瘤”，先后予阿霉素和达卡巴嗪以及多柔比星和达卡巴嗪化疗2次（具体不详）。1月余前在上海瑞金医院行“原位心脏移植术”，术后一直口服吗替麦考酚酯（骁悉）1.0g，2次/d、环孢素早50mg、晚25mg各 1次、泼尼松龙（强的松龙片）20mg，2次/d抗排斥以及阿昔洛韦片0.4g，3次/d预防性抗病毒治疗。定期复查环孢素血药浓度，波动于90～140μg/L，期间查胸部CT提示“肺部真菌感染”，一直口服“伏立康唑片（威凡）200mg，2次/d”。2d前患者出现发热，体温最高达40.2℃，伴盗汗，至建德市第二人民医院就诊，血常规提示PLT 6×109/L，遂转至浙江省中医院，予输注血小板治疗，因痰找抗酸杆菌（+）再转至杭州市红十字会医院进一步治疗。

患者既往体健，否认肝炎、结核等传染病病史。入院体格检查：体温38.0℃，脉搏 94次 /min，呼吸 25次 /min，血压135/75mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神软，体型中等，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大。颈软，颈静脉无怒张，胸骨正中可见一长约20cm手术瘢痕，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率94次/min，律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，四肢无明显水肿，躯干部及四肢可见散在出血点。辅助检查：11月30日血常规WBC 7.3×109/L，中性粒细胞百分比 79.94%，Hb 78g/L，PLT 29×109/L；肝功能：总胆红素5.4μmol/L，AST 88U/L，ALT 65U/L；12 月 4日痰结核分枝杆菌培养提示结核分枝杆菌生长，HRES敏感。患者12月11日血清EB病毒核酸定量＜5.0×103IU/ml，单纯疱疹病毒Ⅰ+Ⅱ型DNA定性阴性，巨细胞病毒DNA定量2.41×105IU/ml。2015年11月28日外院胸部CT：右肺上叶见片状密度增高影，部分实变，见空气支气管征象，病灶内见多个大小不等空洞，纵隔淋巴结肿大。入院诊断：（1）继发性肺结核右上（空洞）左上涂（+）初治，（2）同种异体原位心脏移植术后，（3）肺部感染，（4）血小板减少原因待查，（5）肝功能异常。

患者因入院时已出现肝功能轻度异常、血小板明显下降，予加强护肝，丙种球蛋白免疫治疗，异烟肼片0.3g，1次/d、左氧氟沙星（可乐必妥针）0.5g，1次/d抗结核，以及吗替麦考酚酯（骁悉）1.0g，2次/d、环孢素早50mg、晚25mg各1次、泼尼松龙（强的松龙片）20mg，2次/d抗排斥以及阿昔洛韦片0.4g，3次/d预防性抗病毒治疗。12月3日患者出现胸闷气促，少许咳嗽，以及鼻腔间断出血。痰涂片找抗酸杆菌（4+），PLT下降至 9×109/L，予输注血小板、血浆等治疗。12月4日行骨髓穿刺，骨髓常规结果：红系增生明显活跃，巨核细胞功能差。骨髓免疫分型报告：在CD45/SSC点图上设门分析，粒细胞在CD15-CD11b和CD16-CD13点图上表现为分化异常，未见其他明显异常免疫表型的细胞。12月7日患者病情加重，气促明显，有发热，加用亚胺培南西司他丁（泰能）0.5g，4次 /d、卡泊芬净（科赛斯）50mg，1次/d抗感染治疗，加用利福平针（维夫欣）0.45g，1次/d加强抗结核治疗，12月9日因Ⅰ型呼吸衰竭行气管插管机械通气治疗，继续异烟肼、利福平联合左氧氟沙星针抗结核，亚胺培南西司他丁联合卡泊芬净以及替考拉宁（他格适）0.4g，1次/d（首日2次/d）抗感染治疗，重组人血小板生成素（特比澳）15 000U，1次/d促进血小板生成。患者病情仍逐渐恶化，呼吸机参数较高，全身皮肤出血点明显增多，胸腔穿刺可见血性胸腔积液，多次输注血小板、血浆及红细胞悬液，效果不佳，因考虑患者近期及远期预后较差，患者家属商议后于12月14日自动出院。

讨论 原发性心脏肿瘤临床罕见，发病率为0.02%，而恶性肿瘤占25%[1]。血管肉瘤为最常见的心脏原发性恶性肿瘤，近90%发生在右心房[2]。目前心脏血管肉瘤的最佳治疗方案尚未统一，大多数学者推荐手术切除辅以化疗或放疗的综合治疗方法[3]。如无远处转移或移植禁忌证的患者，还可考虑行原位心脏移植术[4]。

感染是心脏移植术后的常见并发症和主要死因之一。研究表明，移植后1个月内感染病原体以细菌为主，1个月以后病毒（尤其是巨细胞病毒）和真菌成为新的主要病原体，而结核分枝杆菌较为少见[5]。

虽然结核分枝杆菌占实体器官移植受者术后感染病原菌的比例较小，但是仍不能忽视对移植患者结核病的诊断。赖颢等[6]回顾性研究中结核分枝杆菌仅占心脏移植后患者感染病原体的1.2%，Hsu等[7]报道的概率是5%。但结核病疫情在我国仍较严峻，目前年发病人数约为130万人[8]。随着心脏移植总数的不断上升，结核分枝杆菌感染可能在心脏移植术后患者中也会越来越常见。本例患者继发性肺结核诊断明确，患者当时被诊断为肺部真菌感染系为误诊。故移植患者术后仍需对结核病引起重视。

治疗上，移植患者术后感染结核分枝杆菌需同时抗免疫排斥和抗结核治疗，而利福平会诱导肝微粒体酶活性，加快环孢素等免疫抑制药的代谢，故在使用利福平抗结核治疗时，需调整此类药物的剂量，并且密切监测其血药浓度[9]。本例患者住院期间检测过2次环孢素血药浓度，结果显示浓度均较低，原因可能与同时使用利福平有关。

在预后方面Benito等[10]对移植患者与普通人群结核病的预后进行了回顾性配对队列研究，移植患者结核病相关的病死率是18%，而普通人群的是6%。Cox回归分析表明结核病相关病死率唯一预测因子是结核受累器官的数量。故如何预防移植患者术后发生结核病非常重要。目前世界卫生组织针对结核病低负担国家的移植患者的结核病防治指南建议，结核潜伏感染的患者应该接受9个月异烟肼治疗，防止结核感染继续进展。

巨细胞病毒是移植1个月以后的常见病原体。巨细胞病毒感染可导致骨髓造血功能损害[11]。本例患者此次起病即出现血小板明显下降和贫血，后期出现白细胞降低，骨髓常规未见吞噬现象，排除了巨细胞病毒或结核分枝杆菌导致的噬血细胞综合征，同时无其他药物性因素，故首先考虑巨细胞病毒感染导致骨髓衰竭所致。巨细胞病毒肺炎是心脏移植术后最常见且最需要重视的病毒性肺炎，通常好发于移植术后1～6个月，临床表现与其他病原体肺炎无明显差别，但在严重程度上较其他病原体肺炎高[12]。本例患者检测血清巨细胞病毒DNA拷贝数明显升高，结合临床表现只能达到临床诊断，临床确诊需支气管肺泡灌洗液或肺组织病理检测出巨细胞病毒[13]。西班牙移植协会、西班牙移植感染研究组等[14]建议口服缬更昔洛韦（900mg，2次/d）或静脉注射更昔洛韦针剂（5mg/kg，2次 /d）治疗移植患者巨细胞病毒感染，疗程至少为抗病毒治疗2周后1次或连续2次病毒载量或抗原阴性和临床症状消失。

随着心脏移植手术不断增多和患者术后存活时间延长，术后感染各种病原体的机会亦不断增加，一旦发生感染可能会明显影响患者预后。术后抗免疫排斥治疗的同时需兼顾预防感染以及发生感染后抗感染策略的选择。结核潜伏感染以及结核病的诊断和治疗在器官移植患者中应该引起重视。对于合并巨细胞病毒感染的患者，建议口服缬更昔洛韦或静脉注射更昔洛韦针剂治疗移植患者巨细胞病毒感染。

[1] Hoffmeier A,Sindermann J R,Scheld H H,et al.Cardiac tumors-diagnosis and surgical treatment[J].Dtsch Arztebl Int,2014,111(12):205-211.PMID:24717305.doi:10.3238/arztebl.2014.0205.

[2] Patel S D,Peterson A,Bartczak A,et al.Primary cardiac angiosarcoma-a review[J].Med SciMonit.2014,20:103-109.PMID:24452054.doi:10.12659/MSM.889875.

[3] Mayer F,Aebert H,Rudert M,et al.Primary malignant sarcomas of the heart and great vessels in adult patients-a single center experience[J].Oncologist,2007,12(9):1134-1142.PMID:17914083.doi:10.1634/theoncologist.12-9-1134.

[4] Baay P,Karwande S V,Kushner J P,et al.Successfultreatment ofa cardiac angiosarcoma with combined modality therapy[J].J Heart Lung Transplant,1994,13(5):923-925.PMID:7803440.

[5] Fishman J A,Rubin RH.Infection in organtransplant recipients[J].N Engl J Med,1998,338(24):1741-1751.PMID:9624195.doi:10.1056/nejm199806113382407.

[6] 赖颢,张文平,陈昊,等.心脏移植受者术后感染特点及防治策略[J].中华器官移植杂志,2010,31(8):450-453.doi:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2010.08.002.

[7] Hsu R B,Fang C T,Chang S C,et al.InfectiousComplicationsAfter Heart-Transplantation in Chinese Recipients[J].Am J Trans-plant.2005,5(8):2011-2016.PMID:15996253.doi:10.1111/j.1600-6143.2005.00951.x.

[8] Zhang H,Huang F,Chen W,et al.Estimates of tuberculosis mortality rates in China using the disease surveillance point system,2004-2010.Biomed Environ Sci,2012,25(4):483-488.PMID:23026530.doi:10.3967/0895-3988.2012.04.015.

[9] Subramanian A K,Morris M I,AST Infectious Diseases Community of Practice.Mycobacterium tuberculosisinfections in solid organ transplantation[J].Am J Transplant,2013,13(4):68-76.PMID:234 65000.doi:10.1111/ajt.12100.

[10]Benito N,García-Vázquez E,Horcajada J P,et al.Clinical features and outcomes of tuberculosis in transplant recipients as compared with the general population:a retrospective matched cohort study[J].Clin MicrobiolInfect,2015,21(7):651-658.PMID:258 82369.doi:10.1016/j.cmi.2015.03.010.

[11] 张迎春,刘文君.巨细胞病毒感染与骨髓衰竭[J].中华儿科杂志,2002,40(7):423-425.doi:10.3760/j.issn.0578-1310.2002.07.012.

[12] Schulman L L,Reison D S,Austin J H,et al.Cytomegalovirus pneumonitis after cardiac transplantation[J].Arch InternMed,1991,151(6):1118-1124.PMID:1645949.

[13] Ljungman P,Griffiths P,Paya C.Definitions ofcytomegalovirus infection and disease in transplant recipients[J].Clin Infect Dis,2002,34(8):1094-1097.PMID:11914998.doi:10.1086/339329.

[14] Torre-Cisneros J,Aguado J M,CastonJ J,et al.Management of cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients:SET/GESITRA-SEIMC/REIPI recommendations[J].Transplant Rev(Orlando),2016,30(3):119-143.PMID:27132815.doi:10.1016/j.trre.2016.04.001.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-730

杭州市科学技术委员会重点专病专科项目（20160533B40）；浙江省卫计委一般项目（2014KYA182）

310003 杭州市红十字会医院结核重症医学科（邱君克、毛敏杰）；浙江省肿瘤医院重症医学科（沈珏）

邱君克，E-mail：childrenke@163.com

2017-04-03）

（本文编辑：杨丽）