铁缺乏在慢性心力衰竭中作用的研究进展

马新慧 姚亚丽

730000 兰州大学第一临床医学院(马新慧)；730000 兰州大学第一医院心血管内科(姚亚丽)

铁缺乏是多种慢性疾病的并发症，尤其在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中普遍存在，增加了CHF患者多种不良临床结果发生的风险性。

1 铁代谢

人体内铁的来源有两种，一种为衰老红细胞破坏所产生，另一种则来自于食物铁[1]。食物中的铁以两种形式存在：血红素铁(二价铁)和非血红素铁(三价铁)[2-3]。

2 CHF患者铁缺乏的发病率及诊断

2.1 CHF患者铁缺乏的发病率

CHF患者常存在铁缺乏症，但有关其发病率的报道却差异很大，从37%～61%变化不等，这主要是由于对铁缺乏的定义及诊断标准不统一所致[4]。临床上根据身体储存铁的状况将铁缺乏分为绝对性铁缺乏和功能性铁缺乏，绝对性铁缺乏反映了身体储存铁的耗尽，功能性铁缺乏常被认为是由于铁调素的产生增加及转铁蛋白受抑导致铁的吸收和利用障碍[5]。这两种形式的铁缺乏在CHF患者中均有体现。2012年欧洲心血管指南基于FAIR-HF研究[6]将CHF患者铁缺乏的诊断标准确定如下：血清铁蛋白<100 μg/L(绝对性铁缺乏)或血清铁蛋白100～299 μg/L同时转铁蛋白饱和度<20%(功能性铁缺乏)[3]。

2.2 CHF患者铁缺乏的诊断指标

尽管铁缺乏容易通过上述两项生物指标诊断，但在CHF患者中铁缺乏的诊断仍然不足。骨髓穿刺法仍是诊断铁缺乏的金标准，但属于有创性检查，价格昂贵，临床推广受限。新近发现的指标有血清可溶性转铁蛋白受体(serum soluble transferring receptor，sTfR)/铁蛋白对数(logarithm of serum ferritin)(sTfR-F index)及锌卟啉：sTfR是膜转铁蛋白受体在蛋白水解酶的降解作用下产生的，在铁缺乏状态下，可溶性转铁蛋白受体增加[7]。2012年的一项荟萃分析显示sTfR 含量测定的敏感度为86%，特异度为75%，其与铁蛋白对数的比值在区别一些慢性疾病中较其他指标更好，比值降低表明贫血可能是慢性疾病引起的，比值升高表明铁缺乏可能是贫血的主要原因[8]。该比值的临界值尚未被准确定义，但比值大于2～3常被用来诊断铁缺乏性贫血[9]。在铁缺乏的情况下，锌在肠道内的转运增加，因此红细胞内锌卟啉浓度增加与铁缺乏性贫血相关[10]。仅铁缺乏可导致其含量降低，其他如炎症、感染、中毒等会引起其含量增加。故上述两项指标结合铁蛋白、转铁蛋白饱和度有望提高CHF患者铁缺乏的诊断率[11]。

3 CHF铁缺乏的病因学及铁调素的作用机制

3.1 CHF患者铁缺乏的病因学

CHF患者铁缺乏的病因是多因素并且复杂的，除了摄取量减少、慢性血液丢失外，现在普遍认为CHF引起炎症反应导致铁调素(hepcidin)增加，使铁的吸收减少及增加了网状内皮系统铁的储留是导致铁缺乏的主要原因[10]。故有必要对铁调素做一较详细的论述。铁调素是铁平衡代谢中的一种小分子肽类物质，该物质在2001年最先在铁超负荷的小鼠体内发现，其在调控组织利用铁方面发挥着重要的作用[12-13]。

3.2 机体对铁调素的调节

正常情况下当体内铁的储存增加和组织氧化时，铁调素被分泌，其分泌也被一些前致炎因子及性激素调控[11]，肝脏和血浆中高浓度铁、炎症及应激等上调铁调素的表达，进而降低铁浓度，而铁缺乏、低氧及一些信号激素(睾丸素、雌激素、生长因子)下调其表达，从而增加铁浓度[14]。CHF过程中炎症诱导的铁调素的产生增加导致铁转运蛋白的降解增加，伴随一系列膳食铁吸收减少，抑制肝细胞和巨噬细胞铁的释放，增加网状内皮系统铁的储存[15]。在肾衰竭患者中肾单位对铁调素的清除受损加重肾功能损害，进一步复杂化心力衰竭、肾衰竭、贫血及炎症之间的关系[16]。

3.3 铁调素的最新研究进展

铁调素作为一种较新的调节铁代谢的激素，其研究备受关注。最近有关铁代谢假设提出，铁调素主要通过影响转铁蛋白诱发巨噬细胞表型的改变进而影响体内铁的储存和心血管疾病结果[17]。低的铁调素水平增加巨噬细胞转铁蛋白的活动，通过减少细胞内铁，增加胆固醇输出，导致非泡沫细胞形成减少，减少粥样硬化出现的风险[18]。随着体内前致炎因子的产生增加，铁调素含量增加，氧化的低密度脂蛋白大量吸收，导致不稳定的粥样斑块形成[19]。由此可见，铁调素不仅与CHF过程中铁代谢密切相关，同时也与CHF的发生发展过程相关。因此铁调素有望成为未来心血管疾病中的一项诊断和治疗指标。但铁调素的测量费用昂贵，因此不适用于常规检测，因此，有学者提出了一个铁调素浓度的预测公式，转铁蛋白饱和度(%)-可溶性转铁蛋白受体(mg/L)-C反应蛋白浓度(mg/L)[20]，进一步的研究将验证铁调素在铁缺乏性贫血中诊断的准确性[21]。

4 CHF患者铁缺乏对机体的影响及研究进展

4.1 铁缺乏对机体的影响

在一项纳入了546例收缩性心力衰竭患者并进行了3年随访的研究中发现，铁缺乏是死亡的独立预测因素，并且增加了60%的不良事件结果；在另一项纳入了500例心力衰竭患者的研究中发现，铁缺乏与心力衰竭患者的生活质量降低相关[22]。一项包含了155例平均射血分数为26%的稳定型心力衰竭患者的研究中发现，心力衰竭患者合并铁缺乏是运动耐量降低的独立预测因素。这可能是因为铁缺乏影响了线粒体铁呼吸链中铁硫蛋白的合成，阻碍了细胞能量代谢，对一些高耗能的组织如心肌和骨骼肌影响很大，特别是对其发挥功能的收缩阶段。

4.2 铁缺乏影响机体的可能相关信号转导通路

最新一项关于补充铁剂对CHF合并贫血的小鼠运动耐量影响的研究表明，CHF合并铁缺乏导致运动耐量的降低可能与骨骼肌系统p38蛋白激酶信号路径及凋亡路径密切相关[23]。该研究表明，在合并贫血的CHF组小鼠中c-FLIP(是一种凋亡调节剂和增值诱导剂)相关mRNA的表达降低，从而导致骨骼肌系统凋亡，而铁剂补充后明显增高。铁缺乏对射血分数保留的CHF患者的影响及其病理生理学机制也未明确，一项对751例射血分数保留的CHF患者的研究显示功能性铁缺乏的发病率极低[24]；一项纳入了26例射血分数保留的CHF患者的研究表明铁缺乏与运动耐量无关[25]。

5 CHF患者铁缺乏的治疗

5.1 口服补铁的优缺点

目前临床上CHF合并铁缺乏的治疗有口服和静脉补铁两种形式。口服铁剂大多以亚铁盐形式存在，治疗相对便宜、易普及，但铁剂吸收率很低，亚铁盐的氧化可以引起氧化应激导致黏膜损害，使胃肠不良反应上升60%；另外在CHF患者中由于胃肠黏膜瘀血及多种药物相互影响导致其吸收率更低[26]。目前为止尚缺乏口服铁剂治疗临床获益的相关证据[22]。

5.2 静脉补铁的临床应用

近年来临床研究已将焦点聚集在静脉补铁治疗上，该治疗避免了胃肠道吸收不良及其他不良反应，可明显改善患者运动耐量、心功能分级及生活质量。经典的FAIR-HF研究纳入了大量的收缩性心力衰竭(射血分数<45%)的患者，研究对象分别接受了静脉补铁治疗及安慰剂治疗，与非治疗组相比，治疗组的心功能分级及整体评估得到了明显改善，且并未增加不良反应发生的风险，该研究缺点是仅随访了6个月[6]。目前使用的静脉补铁剂型包括蔗糖铁、右旋糖酐铁和葡萄糖醛酸铁，较新出现的有羧基麦芽糖和纳米氧化铁，它们的热力学稳定性高，铁剂吸收率高，但其安全性有待进一步证实[22]。静脉补铁比口服补铁更易被耐受，临床效果更好，尽管缺乏长期的临床研究来证实，但已有相关证据将静脉补铁治疗用于射血分数减少的CHF合并铁缺乏的患者中[22]。上述研究均局限于对射血分数减少的CHF患者，铁剂治疗是否可以改善射血分数保留的心力衰竭患者的症状和心功能还需进一步的大范围研究来确定。一项对1 278例心力衰竭患者的流行病学调查表明，铁缺乏和健康相关生活质量之间是独立于射血分数相关的[27]。尽管在射血分数保留的心力衰竭患者中治疗效果未知，但是欧洲心脏病学会(ESC)指南中已将羧基麦芽糖铁作为射血分数减少的心力衰竭患者的治疗药物[22]。

5.3 铁调素的发展前景

铁调素作为一种较新的调节铁代谢的激素，其在CHF铁缺乏的发生发展中扮演重要的角色，可以作为未来的一项治疗指标。针对其不同的调节阶段，药理学方面也产生了不同的方法控制铁调素的表达，包括铁调素扣留原件、相关抗体、铁调素转导抑制剂(小分子片段的干扰RNA)、转铁蛋白稳定器等。在一项前沿领域研究中，维生素D的补充伴随着循环中34%的铁调素的减少[28]。然而临床中尚未有关于通过上述药理学方法干扰CHF过程中铁调素代谢从而纠正铁缺乏的相关报道，即使有，其费用也是相当昂贵的。

利益冲突：无