血栓抽吸在急性心肌梗死治疗策略中价值的再评估

徐承义 宋丹

430022武汉亚洲心脏病医院心内科

1 研究背景

血栓抽吸处理急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)罪犯血管高负荷血栓简单实用，安全可靠。血栓抽吸可部分或完全清除支架置入前堵塞冠状动脉的血栓，减少或消除血栓负荷，包括微循环水平的血栓负荷。2002—2005年间，7个小样本的临床研究结果证实STEMI患者直接经皮冠状动脉介入(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)术中支架置入前应用血栓抽吸导管预处理以减轻或消除血栓负荷，较直接支架置入更能有效改善临床终点事件，且其中4个研究结果在减少PPCI术后无复流方面差异具有统计学意义。随后发表的荟萃分析纳入了这7项研究，结果显示直接支架置入前应用血栓抽吸导管预处理能有效改善心肌血流灌注[1]。2008年发表的TAPAS研究[2]，共纳入1 071例STEMI患者，是当时样本量最大、设计最为完善的随机对照研究，以PPCI术后心肌灌注分级(myocardial blush grade，MBG)作为心肌灌注的指标来评估血栓抽吸的有效性。研究结果显示与单纯PPCI相比，联合血栓抽吸可使PPCI术后MBG 0级和1级比例显著降低，心电图ST段完全回落比例增加，该研究结果证实了血栓抽吸可以改善心肌再灌注水平。1年随访时，血栓抽吸组全因死亡率较对照组减少43%[3]。Lancet述评针对TAPAS研究结果给予了高度评价，认为血栓抽吸预处理是减少PPCI术后无复流或慢血流现象的有效防治措施。基于TAPAS研究以及既往研究的结果，2012年欧洲与2013年美国血运重建指南推荐在STEMI患者PPCI术中常规应用血栓抽吸，推荐级别均为ⅡA[4-6]。

2 血栓抽吸存在的争议

早期的研究并未处理手动血栓抽吸的技术难题，也未提及相关并发症的发生率。在绝大多数病例中采用血栓抽吸能够有效减少或消除血栓负荷，仅少数病例操作失败。TAPAS研究结果提示PPCI术中常规血栓抽吸在随访1年后的心原性死亡率上取得了显著的临床获益，结果令人振奋。这样的结果真的能够重复吗？随后开展的以病死率为临床终点的研究均未得出阳性结果。其中，2013年发表的TASTE研究纳入7 244例STEMI患者，结果显示常规血栓抽吸并未改善30 d与1年的全因死亡率[7]。2015年发表的TOTAL研究，纳入10 732例STEMI患者，是迄今为止最大型的随机对照研究，180 d与1年的随访结果显示常规的血栓抽吸并未减少心原性死亡、支架内血栓、靶血管再次血运重建的发生率[8-9]。血栓抽吸可以有效改善STEMI患者心肌灌注，但长期临床结果，即有效性却存在争议。近期的研究对其安全性也提出质疑，2013年发表的荟萃分析结果显示PPCI术中常规血栓抽吸有增加脑卒中风险的倾向[10]，TOTAL研究中血栓抽吸组脑卒中的发生率高于对照组[9]。新英格兰医学杂志上的一篇述评认为“给常规手动血栓抽吸唱安魂曲的时刻已经到来”[11]。基于以上研究结果，2014年欧洲血运重建指南将血栓抽吸的推荐级别由ⅡA降低为ⅡB[12]，2015年美国血运重建指南不再推荐常规血栓抽吸(Ⅲ级，证据级别C)[13]。

3 讨论

无论是在心血管领域，还是在其他领域，连续的随机研究结果不一致并不少见。其中，样本量最大以及最新的研究往往会产生深远的影响。TASTE与TOTAL研究结果促使心血管病学界几近放弃在STEMI患者中常规使用血栓抽吸，因为血栓抽吸并无显著临床获益，且增加卒中风险。然而，现实中事情并不会总是那么简单。例如，2012年SHOCK Ⅱ研究在新英格兰杂志上的发表，主动脉内球囊反搏泵(intra-aortic balloon pump，IABP)在STEMI合并心原性休克中的应用也遭受严重的质疑，但我们仍然没有放弃IABP在此类患者中的应用。因此，在我们彻底放弃血栓抽吸在STEMI中的应用之前，讨论血栓抽吸的有效性和安全性是很有必要的。

卒中的风险似乎是血栓抽吸的主要不良事件，同时也是TOTAL研究重点强调的安全终点。血栓抽吸导致卒中风险增加主要问题的关键在于操作。若指引导管支撑力不够，推送抽吸导管过程中会使指引导管被动回撤。此时，术者如不注意冠状动脉和指引导管之间的吻合，可能就将冠状动脉内的血栓带出并脱落进入主动脉，进而导致脑血管栓塞。TAPAS研究结果中，也出现了类似卒中风险事件，但更大规模的TASTE研究结果，却显示出组间卒中发生率没有统计学差异，这充分说明，规范操作对于脑卒中的发生有着很好的规避作用。此外，无论TASTE还是TOTAL研究，血小板Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的应用均低于日常水平，从而影响到血小板活性和凝血功能，导致抽吸组卒中事件增多。卒中事件发生率低，2013年的荟萃研究中，血栓抽吸组比单纯PPCI组仅多4人发生卒中(13/1 054比17/1 057)[10]。2015年的TOTAL研究中，血栓抽吸组比单纯PPCI组多24人发生卒中(60/5 035比36/5 029)[8]。需要指出的是，血栓抽吸组卒中风险升高与血栓抽吸手术过程可能无关，因为该研究显示，卒中风险的增加并不仅仅局限于围手术期。

血栓抽吸缺乏临床获益存在技术层面的问题吗？血栓抽吸在冠状动脉疾病中观察到的结果与2015年发表的在脑卒中应用血栓抽吸的5项随机研究结果大相径庭[14-18]。为什么血栓抽吸能够在脑卒中的治疗中临床获益，而在STEMI中却是阴性的结果？基于心血管病专家在PPCI操作方面丰富的经验，以及导管取栓系统在临床中广泛应用，不能简单用PPCI术者经验不足或取栓导管存在设计缺陷来解释TOTAL研究得出的阴性结果。其原因在于多数脑血栓并非原位形成，而是外源性血栓，相比冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起原位形成的富含血小板的血栓而言，更容易被抽吸导管捕获和清除。

或者是研究设计本身存在缺陷？确实存在许多临床研究存在设计上的缺陷，如研究人群的选择，或者是主要终点的设定等，均会影响最终的研究结果。小样本的临床试验证实血栓抽吸有效的结论并未在TASTE或TOTAL研究中得到复制，事实上，我们对此并不感到意外。显然，血栓抽吸有助于降低死亡率，例如在TAPAS研究中，会产生许多假说，但并不能证明什么。尽管如此，基于对血栓抽吸的病例未作筛选，质疑会持续存在。在TASTE和TOTAL研究中，是否采取血栓抽吸的策略在冠状动脉造影前已经随机确定，并非基于血栓的负荷。而在实际临床实践中，PPCI术者是否实施血栓抽吸取决于罪犯血管的直径、病变的通过性以及经造影评估的血栓负荷。对于这一重要的问题，目前仍然没有答案。在TOTAL研究中，仅65%的STEMI患者罪犯血管完全闭塞，按照研究设计，如果单纯PPCI术中支架置入后仍存在高负荷血栓，可以补救性使用血栓抽吸[19]。的确，研究中355例(7.1%)患者补救性使用血栓抽吸，其中69例(1.4%)从单纯PPCI组交叉至血栓抽吸组。最后，TASTE和TOTAL研究中亚组分析的结果对确定血栓抽吸的最佳人群没有帮助，仅TASTE研究中女性人群能从血栓抽吸中获益，尤其是在规模较大的心脏中心。在TOTAL研究中，根据TIMI血栓分级的特定亚组(<3级比≥3级，和<4级比≥4级)之间的比较，主要终点并无显著统计学差异。

TASTE和TOTAL研究在设计上的其他差异也值得关注。首先，TASTE研究数据源于业已建立的斯堪的那维亚多中心注册研究(Scandinavian multicenter registry)，因此，其研究人群与TOTAL研究中的研究人群比较，具有不同的死亡率分布。其次，在TOTAL研究中，对于事件的判定较为独立，而TASTE研究数据往往作为注册研究的一部分被核查。第三，TOTAL研究中74%的患者TIMI血栓分级4～5级，而在TASTE研究中仅为32%。以上这些差异可能会导致研究结果的不一致。

对于设立的研究终点又该如何解读？TASTE研究以30 d内全因死亡率作为主要研究终点，TOTAL研究主要终点是180 d内心原性死亡、再发心肌梗死、心原性休克以及新发或加重的NYHA心功能分级Ⅳ级的心功能不全的复合终点，我们很难去质疑这些研究终点的有效性。继TOTAL研究1年随访的结果发表后，一项更新的荟萃分析纳入包括TOTAL研究在内的所有血栓抽吸的临床研究，样本量超多20 000例。血栓抽吸显著增加了卒中的风险，但卒中的发生率相对较小(血栓抽吸组77/9 771比48/9 814单纯PPCI组，例如19 585例研究人群中，血栓抽吸仅增加29例卒中)。相反，死亡率在两组之间虽无统计学差异(OR:0.90, 95%CI:0.79～1.02)，但倾向于血栓抽吸减少死亡率(398/10 566比456/10 607)。由此，血栓抽吸每挽救2例生命，却以1人发生卒中作为代价。令人遗憾的是，经冠脉造影评估的选择性人群却没有临床净获益的比较。

4 血栓抽吸的临床建议

术者操作经验可能影响最终的研究结果，单中心研究更易得出支持血栓抽吸的结论[20-21]，可见规范的血栓抽吸至关重要。但基于各大指南以及临床研究的结果，血栓抽吸并未达到预期的效益。因此，STEMI患者行PPCI时，应该首先评估罪犯血管血栓负荷，选择适当的患者，血栓抽吸可能会发挥有益的作用。对于高血栓负荷、血管直径较大、病变位于近段的患者，可以选择性地进行血栓抽吸；而缺血时间较长、血管较小、血栓负荷较低者采用血栓抽吸可能意义不大。

血栓抽吸操作过程中应该注意：①为避免推送抽吸导管时打折，应充分打开Y阀，手握抽吸导管的位置与Y阀入口一般不宜超过5 cm，尽可能使抽吸导管与导引导丝和指引导管保持平行，推送速度不宜过快；②推送抽吸导管遇到阻力，无法到达指定位置时，可应用小球囊(一般推荐直径2 mm)进行预扩张，然后再尝试推送抽吸导管，或增加指引导管支撑力，或更换换用输送性更好的抽吸导管；③抽吸导管到达血栓近端后由近及远开始抽吸，到达预定部位后开始边回撤边抽吸，直至返回血栓近端，而将抽吸导管先送至血栓内或远端(即由远及近)开始抽吸，可能会增加远端栓塞风险；④抽吸导管插入前及每次撤出体外后，均应排尽指引导管内空气，避免空气栓塞；⑤若在肉眼可见血栓处反复抽吸仍效果不佳，改变抽吸导管头端斜面方向有望改善抽吸效果；⑥抽吸过程中出现回血过缓或无回血时，可能由于抽吸导管头端嵌顿于病变内或血管壁，或有较大血栓阻塞抽吸导管，可适当移动抽吸导管，若回血仍无改善，建议在负压下撤出抽吸导管，观察抽吸物情况；⑦出现下列情况应考虑终止血栓抽吸：抽吸后血栓负荷明显减轻或TIMI血流2～3级，或反复抽吸效果不理想，仍有大量血栓负荷，或操作时间过长及抽出血量较多(如回抽总血量超过200 ml)；⑧回撤过程中如何预防血栓从抽吸导管脱落并导致动脉栓塞？回撤前应确保指引导管头端位于冠状动脉开口内，并尽量保持同轴；回撤过程中应全程保持充足负压，以免导致位于抽吸导管头端的血栓脱落。

5 结论

急性心肌梗死治疗策略里还有血栓抽吸的一席之地吗？很难说介入专家不再需要血栓抽吸，但不得不承认，目前STEMI血运重建治疗策略里留给血栓抽吸的空间很有限。尽管如此，血栓抽吸改善心肌灌注的事实不容置疑，虽然在死亡率的获益方面还需要更多数据支持，对于部分选择性病例，我们仍需要使用血栓抽吸。探讨血栓抽吸的指证时，需要考虑不同抽吸导管清除血栓的效率以及操作相关的卒中风险，尤其是要注意在清除血栓物质的时候尽可能避免因血栓脱落导致循环栓塞并发症。

利益冲突：无