利尿剂在高血压治疗中的过去、现在和未来

齐欣

噻嗪类利尿剂用于治疗高血压的历史已超过半个世纪，是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用药。然而，随着钙拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)的问世及广泛应用，利尿剂在高血压患者中的使用率明显降低。我国幅员辽阔，各地经济发展不平衡，利尿剂在广大农村和基层，仍有很大的用武之地；加之我国老龄化日益加剧，利尿剂是老年高血压治疗的基础用药；另外我国居民摄盐量大，盐敏感高血压多，利尿剂降压效果较好；同时利尿剂也是难治性高血压的必用药物之一。因此，合理使用利尿剂仍然是高血压治疗的重要内容之一。

1 利尿剂的分类及抗高血压机制

利尿剂主要分为噻嗪类利尿剂、袢利尿剂和保钾利尿剂。

噻嗪类利尿剂降低血压的机制尚未完全清楚。其最初的降压反应是由血浆容量和心输出量的轻度下降介导的。维持血压长期下降时，初始血流动力学变化出现部分逆转。噻嗪类利尿剂长期降压机制主要与降低外周血管阻力有关，可能因其降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性，以及增强对血管舒张物质的敏感性。尚存争议的降压机制包括抑制碳酸酐酶活性，另有少数观点认为噻嗪类利尿剂可下调血管紧张素1型受体，使血管平滑肌细胞钾通道部分开放。

噻嗪类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂，噻嗪型药物包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等。噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型，包括氯噻酮、吲达帕胺等。相同剂量时，氯噻酮的效价是氢氯噻嗪的1.5～2.0倍，且前者作用时间更长。

袢利尿剂利尿作用强大，主要抑制对氯化钠的主动重吸收，代表药物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。

保钾利尿剂中的氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管的钠-氢共同转运体，抑制Na+再吸收和减少K+分泌，其作用不依赖醛固酮，利尿作用弱。醛固酮受体拮抗剂螺内酯和依普利酮可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用。

对肾功能正常的患者，噻嗪类利尿剂(特别是氯噻酮)比袢利尿剂降压效应更强，可能与噻嗪类利尿剂比大多数袢利尿剂作用时间更长有关。

2 各国指南对利尿剂的推荐

2005年《中国高血压防治指南》推荐噻嗪类利尿剂尤适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压；袢利尿剂的适应证为肾功能不全及充血性心力衰竭，保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推荐，噻嗪类的强适应证仅限于单纯收缩期高血压、心力衰竭及黑人高血压；袢利尿剂仅限于终末期肾病、心力衰竭。2008年美国心脏病协会公布的《顽固性高血压诊治建议》推荐，噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著，氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪，推荐在治疗中首选。

2011年《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》指出，噻嗪类利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者。可作为二线用药与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)抑制剂联合用于合并2型糖尿病的高血压患者。利尿剂的利钠缩容机制特别适宜高盐摄入患者的血压控制。袢利尿剂主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者及某些难控制的高血压。保钾利尿剂的降压作用弱，不宜单独使用，常与其他利尿剂合用。醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物，对某些难治性高血压可能有效。

2013年美国心脏学会/美国心脏病学学会/美国疾病控制与预防中心(AHA/ACC/CDC)高血压管理科学建议推荐，噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗；黑人在美国高血压患者中占很大比例，而利尿剂是此类患者的首选降压药物。2013年欧洲心脏病学会(ESC)高血压指南指出，利尿剂等5种降压药无论是单独使用还是某种情况下与其他类降压药联合使用，均适用于高血压的初始和维持治疗。2013年《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》指出，难治性高血压的基本药物治疗应以RAS抑制剂(ARB或ACEI)联合CCB再联合噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主。

2014 年美国高血压学会/国际高血压学会(ASH/ISH)社区高血压管理指南推荐，所有黑人高血压患者和≥60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB。2014年美国成人高血压治疗指南(JNC8)指出，对于无必须使用某种药物的强烈指征的患者，初始使用利尿剂降低患者总死亡率的获益与其他降压药相似(ACEI、CCB、ARB)。2014年《中国高血压基层管理指南(2014年修订版)》指出，噻嗪类利尿剂等5类降压药均可作为高血压初始或维持治疗的首选药物。2014年中国《老年人高血压特点与临床诊治流程专家建议》指出，噻嗪类利尿剂等5类降压药均可作为老年高血压初始治疗的首选药物。

对于肥胖患者，2016年《肥胖相关性高血压管理的中国专家共识》指出，利尿剂可小剂量与其他降压药物联合使用。

3 利尿剂降压的优势人群

纵观各国指南对利尿剂治疗高血压的推荐及利尿剂循证医学的研究，利尿剂在以下几类患者中具有较大的优势：(1)老年高血压患者。荟萃分析显示老年高血压患者起始服用利尿剂降压亚组单药达标率明显高于起始服用β受体阻滞剂人群的单药达标率。(2)难治性高血压患者。难治性高血压患者液体容量负荷高，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要，未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一。难治性高血压的基本药物治疗应以ARB或ACEI、CCB、噻嗪类利尿剂三联治疗方案为主。(3)高血压合并心力衰竭患者。对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代偿期的高血压患者，应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂既可以消除体内过多滞留的液体，使患者处于“干重”状态，又能够降低血压。目前噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和β受体阻滞剂组成的三药联合方案，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗方案。改善心力衰竭终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效。(4)盐敏感高血压患者。利尿剂的利钠缩容机制特别适宜高盐摄入患者的血压控制。(5)原发性醛固酮增多症患者。醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增多症所致高血压首选降压药物，对某些难治性高血压可能有效。

4 利尿剂不良反应及防治策略

噻嗪类利尿剂主要为代谢不良反应(低钾血症、低钠血症、高尿酸血症、高血糖和高血脂等)。噻嗪类利尿剂由于剂量-反应曲线平坦，小剂量即可达到较好降压效果，不良反应呈剂量依赖性，所以噻嗪类利尿剂推荐使用小剂量。原发性高血压治疗中通常使用的小剂量噻嗪类利尿剂(如12.5～25.0 mg氢氯噻嗪或氯噻酮)，不良反应的发生率和严重程度要低很多。通过应用小剂量利尿剂或与ACEI、ARB联用可降低利尿剂的不良反应。

在利尿剂使用过程中定期检测血糖、血脂、尿酸、电解质和肾功能，可以及时发现并纠正利尿剂的不良反应。痛风、低钾血症为噻嗪类和袢利尿剂使用禁忌证，重度肾功能不全不用噻嗪类利尿剂。

利益冲突：无