从国内外临床试验看食管癌的全程管理

李向柯，樊青霞 （郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州450052）

从国内外临床试验看食管癌的全程管理

李向柯，樊青霞 （郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州450052）

我国食管癌发病率和死亡率居高不下，手术联合同步放化疗的综合治疗模式已成为共识．随着精准医学和诊断技术的不断发展，多学科协作治疗食管癌的不断规范和推行，进而不断优化食管癌的全程管理，进一步提高食管癌的疗效．本文结合国内外食管癌指南和临床试验，对食管癌的全程管理做一综述．

食管癌；全程管理；规范；临床试验

0 前言

全国肿瘤登记中心肿瘤流行病学数据表明，2015年我国食管癌预计新发病率为47．79／10万，居全部恶性肿瘤的第3位，预计死亡率为37．50／10万，居全部恶性肿瘤的第4位，因而，食管癌的防治仍然任重道远［1-2］．以手术为主的综合治疗模式已成为推荐的标准方案．近年来，食管癌全程管理作为新的理念和治疗策略，在指导食管癌的预防、早期诊断、综合治疗和临终关怀等方面都取得巨大的进步［3-4］．越来越多的研究表明食管癌患者的疗效和生存期主要取决于“首诊医生团队”，基于对食管癌患者病理资料进行充分而又全面的评估，制定最佳的长期治疗策略，可以最大程度地提高食管癌的临床获益，已成为共识．根据笔者对食管癌进行全程管理积累的经验，结合食管癌NCCN指南（2017年V1版）、国内的食管癌指南，以及国内外的食管癌临床试验，根据食管癌的不同阶段，就食管癌的全程管理进行简要总结．

1 早期食管癌

国内外指南和学者对早期食管癌的定义为Tis、T1a、T1b，N0M0，针对该期患者，食管癌全程管理的重点主要在于如何早期，甚至超早期筛查和诊断食管癌，选择合适的治疗手段，以根治为目的，并进行合理的随访．

1．1 早期食管癌的诊断食管癌的早期诊断是提高其生存率的关键．研究表明早期食管癌5年生存率可达90%以上，而进展期食管癌5年生存率不足10%，因此，早期食管癌的全程管理的核心就在于“三早”（早发现、早诊断、早根治）［5-8］．20世纪，我国沈琼教授采用双腔管带网气囊进行脱落细胞学检查，揭开探索食管癌早期筛查诊断的序幕．经历硬式内镜、纤维内镜阶段后，电子内镜的临床普及进一步提高了早期食管癌的检出率．近年来，Lugol碘染色的色素内镜能检测食管癌的癌前病变，对于有家族遗传病史、高危因素、年龄＞40岁、或疑诊的食管癌患者，推荐内镜下碘染色及指示性活检［9-10］．借助于放大内镜和窄带成像技术为代表的电子染色成像技术能更清楚地观察食管黏膜表面结构及其血管分布，有助于诊断 Barrett’s食管，早期食管腺癌和早期食管鳞癌［11-13］．值得指出的是激光共聚焦内镜的发展，无需在内镜检查时行活检和组织病理学检查即可获取活体内肿瘤表面及表面下结构的组织学图像，实现肿瘤的即时组织学诊断，并及时采取治疗，显著提高早期食管癌的检出率．一项研究表明与内镜引导下活检相比，激光共聚焦内镜诊断表浅性食管鳞癌的有更高的敏感性（95．7%vs 80．0%，P＜0．05）和特异性（90%vs 80%，P＜0．05），显示出更高的诊断价值［14］．

近年来，以循环肿瘤DNA（ctDNA）为代表的液体活检技术在肿瘤早期诊断、评估疗效、肿瘤耐药以及判定预后等方面都显示出较好的临床价值［15-16］．Luo等［17］研究通过对食管癌、癌旁和正常组织以及手术前和手术后血浆进行测序，检测了血浆ctDNA对食管鳞癌突变的非侵入性分析的可行性．结果表明ctDNA有助于诊断食管鳞癌和检测评估疗效，值得进一步验证和推广．随着液体组织活检的不断成熟和完善，尤其是检测肿瘤ctDNA技术的发展为实现早期诊断食管癌带来新的希望．

1．2 早期食管癌的治疗策略和随访国内外指南推荐所有食管癌患者都需要接受系统的随访．根据早期食管癌患者的TNM分期、肿瘤异质性和复发模式等指导治疗和随访．对于Tis和T1a患者优先推荐内镜下切除；对于T1b患者，优先推荐根治性食管癌切除术，R0切除，推荐观察并进行密切随访，R1和R2切除推荐术后辅助放化疗或支持治疗．定期检测肿瘤标志物和肿瘤ctDNA具有重要意义，但其在食管癌随访中的价值有待进一步评估．

2 进展期食管鳞癌

对进展期食管癌的定义为T2-4a N0／+M0，T1bN+ M0，针对该期患者，全程管理的重点在于如何选择合适的综合治疗方案．对于可切除的手术患者优先推荐手术；对于不可切除的患者优先推荐根治性放化疗或新辅助治疗联合手术．特别指出的是，对于接受根治性手术后切缘阳性的患者，NCCN指南推荐观察直至进展，但由于国外食管癌病理类型主要为腺癌，而国内的主要病理类型90%以上为鳞癌，因而NCCN指南不完全适用于国内食管鳞癌临床实践，国内专家组推荐更积极的术后辅助放化疗方案［3，18-19］．

尽管针对该期患者尚没有标准的治疗方案，但新辅助化放疗联合手术的“三联治疗模式”成为国内外指南的推荐方案．对于行根治性切除术的食管癌患者，术后辅助治疗是否能从中获益，尚存在争议．基于 PRODIGE5／ACCORD17、INT0123、RTOG85-01临床试验肯定了根治性放化疗的效果［20-23］．对于可切除的食管鳞癌，表明根治性放化疗无论是在短期疗效还是长期疗效，都可以获得不劣于手术的临床疗效，确切的结论有赖于头对头的临床试验进一步验证．

2．1 新辅助治疗越来越多的循证医学证据肯定了新辅助治疗食管癌的临床价值，但标准的新辅助治疗方案还没有共识．基于 INT-0113、MRCOEO-2和JCOG-9907等临床试验结果，FP方案（顺铂／5-氟尿嘧啶）是食管癌新辅助化疗推荐的标准方案之一［24-28］．基于 CALGB9781、FFCD9901、CROSS等多项临床试验和Meta分析［29-35］，表明新辅助化放疗联合手术可以明显提高R0切除率，降低肿瘤分期，延长生存期，新辅助放化疗联合手术已成为西方国家食管癌的标准治疗模式．NCCN指南推荐的新辅助放化疗方案为顺铂／氟尿嘧啶、卡铂／紫杉醇联合放疗（I类证据推荐）．

鉴于新辅助放化疗和新辅助化疗在可切除食管癌治疗均显示出生存优势，但两者的临床疗效孰优孰劣还没有定论．一项对比新辅助放化疗与新辅助化疗效果的Meta分析结果也表明，新辅助放化疗相对于新辅助化疗的生存优势（HR 0．83 95%CI 0．71～0．95，P＝0．01），仍需要进一步的多中心、大样本临床试验予以证实［35］．

2．2 术后辅助治疗对于术前接受化疗或化放疗患者，术后需要综合评估术前化疗或化放疗的有效性，再决定是用原治疗方案或更换新方案进行术后辅助治疗．多数研究结果表明对于局部晚期食管癌行术后化放疗优于单一手术［36］及术后化疗［37］，INT0113和JCOG9204临床试验结果肯定了术后化疗的临床获益［38-39］，MAGIC和FNCLCC／FFCD试验肯定了围手术期化疗的效果［40-41］．INT-0116临床试验表明手术联合术后辅助放化疗可以提高局部控制率和减少远处转移［42-43］．术后辅助治疗的选择主要基于术前是否接受新辅助治疗，根据新辅助治疗的方案和手术的切除方式指导术后辅助治疗方案的选择．

2．3 随访进展期食管癌治疗失败的主要原因在于局部复发，且95%以上的患者在24个月内出现复发，因而推荐每3～4个月进行上消化道内镜，随访2年，第三年每6个月检查．影像学检查和血清肿瘤标志物作为补充．进展期食管癌采用三连治疗（放化疗联合手术）的食管鳞癌患者，其复发多数于术后3年内，因此，推荐随访时间不少于3年，推荐影像学检查（PET-CT优于胸腹部CT），第一年每4～6个月随访1次，接着每6～9个月1次，如果出现症状则及时评估．血清肿瘤标志物的随访价值有待进一步评估．

3 复发食管癌

对于该期食管癌，全程管理的重点在于根据食管癌的复发方式，制定合理的治疗方案．对于既往未接受放化疗的患者，手术切除后的局部复发食管癌患者，优先推荐紫杉醇或氟尿嘧啶为基础的放化疗，也可选择化疗或支持治疗，吻合口的复发也可以考虑二次手术切除；对于既往未接受手术，放化疗后局部复发者，如果可手术切除优先推荐，如果不能接受手术推荐支持治疗．对于远处转移的食管癌患者，根据KPS评分和ECOG评分，推荐最佳支持治疗或联合化疗．

4 晚期食管癌

晚期食管癌的全程管理重点在于选择最佳的支持治疗方案，缓解症状，改善营养状态和提高总生活质量，如果一般情况良好，可考虑化疗，推荐的一线治疗方案为多西他赛／顺铂／5-氟尿嘧啶，多西他赛／奥沙利铂／5-氟尿嘧啶，多西他赛／卡铂／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／顺铂／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／奥沙利铂／卡培他滨，表阿霉素／顺铂／卡培他滨等．二线治疗方案推荐多西他赛，紫杉醇，伊立替康等，可选择的其他治疗方案为丝裂霉素／伊立替康，丝裂霉素／5-FU等．

5 食管癌的靶向治疗

近年来，随着肿瘤基因分型的进展，食管癌的靶向治疗也取得较好的临床获益，为进一步提高食管癌的疗效提供了更多的可能．目前，临床上食管癌的常用靶标主要包括［43-48］：①靶向EGFR，代表药物是西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼、吉非替尼与埃克替尼）、阿法替尼等；②靶向HER-2，代表药物曲妥珠单抗和拉帕替尼；③靶向VEGF，代表药物为贝伐单抗、雷莫芦单抗、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索拉菲尼、特拉替尼）；④靶向PD-1／PDL-1，代表药物为Nivolumab，pembrolizumab，Pidilizumab等；⑤靶向COX-2，代表药物为塞来昔布．值得指出的是，到目前为止，食管癌靶向治疗尚未出现“里程碑式”的药物，许多其他肿瘤中有效的靶向药物在食管癌并未显示出显著疗效．因而，亟需深入研究食管癌的发病机制，筛选并鉴定特异性的最佳靶点，实现食管癌的精准治疗和个体化治疗．

近年来，PD-1／PDL-1抗体作为“明星”靶向肿瘤药物在包括乳腺癌、胸膜恶性间皮瘤及霍奇金淋巴瘤等在内的实体肿瘤中，阻滞PD-1／PDL-1都显示出更好的生存获益［44-45］．Nivolumab是人源抗PD-1单克隆抗体，一项多中心的Ⅱ期临床试验评价Nivolumab在晚期食管癌中的疗效，入组65例食管癌患者，既往接受氟尿嘧啶或顺铂或紫杉醇为基础的方案，结果表明中位随访时间10．8月（IQR 4．9-14．3），客观缓解率达17%，不良反应耐受性好，提示该药物能为复发难治性晚期食管鳞癌患者提供潜在的治疗方案［48］．

6 结语

各期食管癌的全程管理都需要根据患者的病理类型和分子亚型、肿瘤分期、患者的机体状态进行综合评估，制定个体化长期的治疗策略，已成为共识．早期食管癌重在早期诊断、早期内镜切除或根治性手术切除；进展期食管癌重在选择合理的综合治疗模式；晚期食管癌重在及时干预，实现食管癌患者持续无痛，减少止痛药物的副作用．发展肿瘤姑息治疗和临终关怀，强调做好食管癌康复指导、疼痛管理和营养、心理支持，完善食管癌的全程健康管理．

目前，食管癌治疗已经进入分子靶向时代，随着液体活检技术和基因组学的发展，为实现超早期或早期诊断食管癌带来新的希望．不断探究并鉴定食管癌更特异的关键靶点，开发新药，进一步评价单靶点和多靶点药物联合放化疗的协同疗效，筛选“优势人群”，真正实现食管癌的分子分型，做到有的放矢，不断优化、规范治疗方案，从而不断提高食管癌患者的临床获益，造福更多食管癌患者．

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Whole process management of esophageal cancer with national and international clinic trials

LI Xiang-Ke，FAN Qing-Xia
Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

The incidence and mortality of esophageal cancer in China is still high，and the surgery combined with concurrent radiotherapy and chemotherapy，as comprehensive treatment model，has reached a consensus．With the continuous development of precision medicine and diagnostic techniques，as well as clinical expansion and criterion of multidisciplinary team in the treatment of esophageal cancer，the whole process management of esophageal cancer is optimized continuously，and the efficacy of esophageal cancer is improved．The paper aims at collecting the domestic and international clinical trials of esophageal cancer and guidelines，and reviewing the whole process management of esophageal cancer．

esophageal cancer；whole process management；criterion；clinical trials

R735．1

A

2095-6894（2017）05-61-04

2017-04-16；接受日期：2017-04-26

国家自然科学基金面上项目（81572747）；河南省医学科技攻关计划基金资助项目（201203011）

李向柯．博士．研究方向：食管癌的基础和临床研究．E-mail：lixiangke18＠126．com

樊青霞．教授，博导．研究方向：食管癌的基础和临床研究．E-mail：fqx2243＠126．com