STAT3、STAT5在NK细胞中的抗肿瘤作用研究进展

于淮海，金昌洙，付 强，（滨州医学院，山东烟台64003；北卡罗莱纳大学Lineberger肿瘤中心，美国教堂山754）

·肿瘤诊断与转化医学·

STAT3、STAT5在NK细胞中的抗肿瘤作用研究进展

于淮海1，金昌洙1，付 强1，2（1滨州医学院，山东烟台264003；2北卡罗莱纳大学Lineberger肿瘤中心，美国教堂山27514）

NK细胞构成机体抗肿瘤的第一道防线，STAT通路在其中发挥着重要的作用．无论是对肿瘤细胞的生长、肿瘤细胞的杀伤还是机体免疫细胞的相互调节，STAT通路均参与其中．其中抑制STAT3或激活STAT5都能增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用．STAT3与STAT5亦存在互相调节，影响多种细胞的生物功能，但在NK细胞中的研究较少．通过对近几年关于STAT3和STAT5在NK细胞中的抗肿瘤作用的调研，本文旨在为促进NK细胞在抗肿瘤中的应用提供理论依据．

NK细胞；JAK-STAT信号通路；肿瘤免疫；STAT3；STAT5

0 引言

自然杀伤（natural killer，NK）细胞是固有免疫系统的重要组成部分，不仅是机体抗感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞，同时对其他免疫细胞也起到重要的调节作用．NK细胞不表达特异性的抗原识别受体，不需预先活化就能够识别并杀伤异常细胞，是机体抗击肿瘤的一线免疫细胞，对肿瘤的免疫监视和杀伤都有不可或缺的作用．癌症患者的外周血中经常发现功能异常的NK细胞，而肿瘤微环境中NK细胞的缺失不利于肿瘤的愈后［1］．近年来免疫治疗的兴起，FDA相继批准了Celyad公司NKR-2 CAR-T在美国的临床试验和NantKwest公司aNK自然杀伤细胞用于治疗梅克尔细胞癌（merkel cell carcinoma，MCC）的“孤儿药”资格，并取得了初步的疗效，NK细胞相比于T细胞有诸多优势，未来经过修饰的NK细胞会有更好的应用前景．但目前对于NK细胞的生长发育和功能调控还有许多机制未研究透彻，因而对NK细胞机制的研究有重要的临床应用价值．

在众多机制中，JAK-STAT信号通路广泛参与NK细胞的各项生理功能，发挥重要的调控作用，因此对这条通路的研究具有重要意义．其中STAT3和STAT5在NK细胞抗肿瘤微环境中发挥着重要的作用，无论是对于肿瘤细胞的生长、免疫细胞的迁移、NK细胞的活性还是免疫细胞之间的相互调节，STAT3和STAT5都扮演着重要的角色［2］．现就STAT3和STAT5与NK细胞抗肿瘤的关系进行讨论，旨在为促进NK细胞在抗肿瘤中的应用提供理论依据．

1 STAT3与JAK-STAT通路

STAT3（信号传导子及转录激活子3）是由细胞因子和生长因子激活的转录因子家族重要的成员之一．此转录因子家族由 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a／b和STAT6构成，由JAK激酶和受体酪氨酸激酶磷酸化激活，并受其它通路的调节．STAT3由一系列细胞因子激活，其中包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-15、OSM、LIF、CNTF等［3］．同时STAT3还可被一系列受体酪氨酸激酶激活，如表皮生长因子受体EGFR、血管内皮细胞生长因子受体VEGFR和一些胞质激酶Src等［4］．STAT3信号通路可以通过细胞内部的反馈调节被抑制，如细胞因子信号抑制子SOCS、PIAS和磷酸酶SHP-2等［5］．

在肿瘤免疫中，上皮来源和造血细胞来源的肿瘤细胞往往持续高表达STAT3．STAT3的激活是由肿瘤细胞自分泌或旁分泌一系列生长因子等细胞因子介导的，在肿瘤微环境中，STAT3的持续激活可以促进肿瘤的生长、增殖和转移，并可以增强肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受能力．由此认为，STAT3抑制剂可作为临床上治疗肿瘤的手段之一，但STAT3在肿瘤免疫中涉及多种细胞的参与，不同细胞对STAT3的应答不同，增加了其复杂性，故我们在应用STAT3抑制剂时应注意不同抗肿瘤治疗的特异性［6-7］．

2 STAT3促进肿瘤的生长和对免疫细胞的耐受性

STAT3的激活促进肿瘤的生长增殖．肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌的细胞因子如IL-6、IL-10、EGF、HGF、Her2、VEGF以及异常活化的酪氨酸激酶受体和胞质激酶 Src等，可以不断活化肿瘤细胞内的STAT3信号通路，活化的STAT3可以促进肿瘤细胞的生长增殖［8］．炎症是引起癌症的危险因素之一，最近的研究发现肠上皮内的CAMK2γ（钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱγ）可以通过增强STAT3的表达促进结肠上皮细胞的存活和增殖，从而促进小鼠结肠炎相关癌症的发生，而CAMK2γ敲除小鼠结肠炎相关癌症的发生率大大降低［9］．最新研究发现TC-PTP（T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶）敲除小鼠对肿瘤诱发剂7，12-二甲基苯的敏感性更强，更容易诱发肿瘤．相比于正常小鼠，TC-PTP敲除小鼠表达更高的STAT3，而使用STAT3抑制剂后，TC-PTP敲除造成的负面影响大大减少，STAT3的高表达促进肿瘤的发生［10］．在乳腺癌中PIK3CA是常见的突变位点，PIK3抑制剂也因此常常用来治疗乳腺癌，但是单独使用PIK3抑制剂的效果往往并不理想．最近的研究发现联合使用STAT3抑制剂会增加PIK3CA突变乳腺癌对PIK3抑制剂的敏感性，从而改善乳腺癌的愈后［11］．STAT3还与感染相关的癌症有关，在沙门氏菌感染相关的结肠癌中STAT3发挥着重要的作用，感染沙门氏菌会激活STAT3通路，诱导β-连环蛋白信号通路的激活促进结肠肿瘤的发生［12］．

STAT3的激活可以促进肿瘤细胞表达一系列免疫抑制分子，抑制免疫细胞的活性，降低肿瘤细胞对NK细胞杀伤作用的敏感性．PD-1是近年来备受关注的免疫抑制通路．研究发现PD-L1是STAT3依赖的，STAT3可以直接增强PD-L1基因的表达［13］．STAT3的激活会增加肿瘤细胞表面PD-L1的表达，通过与NK细胞表面PD-1的结合可以抑制NK细胞对肿瘤的杀伤作用，降低NK细胞的免疫活性［14］．IDO（吲哚胺2，3-二氧化酶）可以抑制T细胞和NK细胞的增殖与细胞毒性，肿瘤微环境内IDO的表达可以抑制NK细胞激活性受体DNAM-1、NKp30、NKp44、NKG2D的表达，抑制NK细胞释放IFN-γ，并且诱导NK细胞凋亡［15］．研究发现许多肿瘤细胞都高表达IDO，这一过程与STAT3的激活密切相关，STAT3的激活可以促进IDO的表达［16］．肿瘤细胞可以分泌大量的TGF-β，调节肿瘤微环境内的免疫反应［17］．TGF-β可以抑制NK细胞激活性受体NKG2D和NKp30的表达，抑制NK细胞IFN-γ和颗粒酶的释放，从而削弱NK细胞对肿瘤的杀伤作用［18-19］．抑制STAT3的表达可以减少TGF-β的释放，从而增强NK细胞对肿瘤的杀伤作用［20］．

但是又有实验发现在BCR／Abl淋巴瘤模型中，抑制肿瘤细胞STAT3的活性可以促进BCR／Abl淋巴瘤的生长、转移，并且肿瘤微环境内NK细胞、T细胞浸润均减少．在体外实验中，抑制 STAT3活性的BCR／Abl肿瘤细胞对NK细胞的细胞毒性敏感性降低［21］．虽然目前在研究的大多数肿瘤中，STAT3的激活都有利于肿瘤的生长增殖，并促进肿瘤细胞释放免疫抑制性因子，但也有类似于BCR／Abl淋巴瘤这样的特例，因而对于STAT3抑制剂的使用，我们需要针对不同肿瘤类型做出不同的选择．

3 STAT3抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫

STAT3的激活会直接或间接抑制NK细胞的细胞活性．在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞分泌的IL-6、IL-10、VEGF和HGF等细胞因子可以持续激活环境中各种免疫细胞STAT3，包括T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞［8］．实验表明，STAT3基因敲除后的NK细胞细胞毒性增强，其生长、增殖发育与正常NK细胞无异，其细胞表面分子的表达与正常NK细胞也大多相同，但其表面激活性受体DNAM-1表达升高，并且其颗粒酶、穿孔素蛋白水平表达升高［22］．STAT3基因敲除NK细胞可以增强对某些肿瘤细胞的杀伤性，比如B16F10细胞和一些白血病细胞，但对于低表达CD155（DNAM-1的配体）的肿瘤细胞其杀伤作用与普通NK细胞无异，并未增强其杀伤活性，并且加入DNAM-1抗体后，STAT3基因敲除NK细胞对于高表达CD155的肿瘤细胞如B16F10细胞的杀伤减弱．STATA3基因敲除NK细胞对肿瘤的杀伤活性增强与其高表达DNAM-1密切相关［23-24］．

STAT3的激活抑制NK细胞的迁移．实验表明一些肿瘤细胞释放的趋化因子受STAT3调节．STAT3在肿瘤细胞中表达的增加会抑制NK细胞等免疫细胞向肿瘤微环境的迁移．使用STAT3抑制剂处理肿瘤细胞会增加趋化因子的释放，如RANTES、MCP-1、MIP-2等，从而增加NK细胞、T细胞、巨噬细胞的浸润［25］．氨基甲酸乙酯诱导的肺癌模型中，STAT3基因敲除小鼠组的肿瘤生长程度远小于非基因敲除的对照组，并且肺组织中淋巴细胞浸润增加，促炎症因子如IFN-γ、TNF-α和 IL-6表达增加，肿瘤细胞分泌更多的免疫趋化因子，如CCL2、CCL9、CCL12、CCL17和CCL21c，并可降低肿瘤细胞MHCⅠ类分子H2-D1和H2-K1的表达，由此表明抑制STAT3可以增强NK细胞向肿瘤细胞的迁移，并促进肿瘤STAT3的激活，抑制其他免疫细胞对NK细胞的协同刺激．NK细胞释放细胞因子会促进DC细胞的分化与成熟，并可释放趋化因子CCL3和CCL4，促进DC细胞向肿瘤细胞迁移，DC细胞又可激活 T细胞介导对肿瘤的杀伤［27-28］．反过来DC细胞通过释放IL-12促进NK细胞的成熟和细胞活性．但是STAT3在NK细胞和DC细胞的激活会抑制这一过程，抑制NK细胞对DC细胞成熟的调节作用，抑制DC细胞释放IL-12，抑制NK细胞的活性．研究发现肿瘤细胞释放的生长因子如IL-6、IL-10、M-CSF、GM-CSF，作用于DC细胞会抑制DC细胞的发育，而这一过程是STAT3介导的．另外肿瘤微环境内巨噬细胞STAT3的活化会抑制巨噬细胞趋化因子RANTES的释放，并增加免疫抑制因子IL-23的释放，进一步抑制NK细胞的活性［29-30］．

有实验表明，STAT3的激活会增强NK细胞的活性．IL-10和IL-21作用于NK细胞会导致NK细胞激活性受体NKG2D、DAP10、DAP12表达上升，这一过程是通过STAT3激活介导的，STAT3抑制剂会抑制NKG2D的表达，STAT3基因敲除的NK细胞表达低水平的NKG2D［31］．IL-21作用于NK细胞会增强NK细胞对肿瘤的杀伤，这一作用是NKG2D依赖的，IL-21可以延长肿瘤小鼠模型的生存期，NKG2D抗体或抑制NK细胞，IL-21对小鼠的保护作用消失［32］．实验表明，IL-21可以通过激活STAT3，增加NK细胞表面NKG2D的表达，从而增加NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用．

有实验表明，IL-21可以抑制 NK细胞表面NKG2D的表达，并抑制NKG2D接头分子DAP10的转录，但可同时激活NK细胞 NKP30和2B4的表达［33］．这可能与IL-21介导的细胞通路以及NK细胞所处的环境有关，IL-21不仅可以激活STAT3，还可以激活STAT1以及ERK MAP和PI3K等通路［34］．抑制STAT3虽然会减少NK细胞激活性受体NKG2D的表达，但是总体上能够增强NK细胞的细胞毒性，并减少STAT3对其他免疫细胞的抑制，促进NK细胞向肿瘤细胞转移．

4 STAT5与JAK-STAT通路

STAT5（信号传导子及转录激活子5）也是细胞因子和生长因子激活的转录因子家族重要的成员之一．STAT5包含两个亚型：STAT5a和STAT5b，两亚型蛋白结构基本相同，最重要的不同在于TAD区中的20个氨基酸．STAT5a和STAT5b都由JAK2激活，能激活STAT5的细胞因子和激素包括生长激素、红细胞生成素、促乳素和一些白介素分子．跟其他STAT一样，STAT5的激活也受体内一些抑制性因子的调控，比如SHP-1磷酸酶去磷酸化作用、CIS的负反馈调节、细胞因子信号转导抑制因子SOCS的抑制作用等．在哺乳动物内，STAT5广泛参与细胞分化、脂肪动员、淋巴细胞发育等功能［35］．

在肿瘤微环境中，许多肿瘤细胞都高表达STAT5．STAT5的活化可以促进肿瘤细胞的生长，同时STAT5亦可增强NK细胞的杀伤活性，抑制NK细胞的STAT5通路，促进肿瘤的生长．

5 STAT5促进肿瘤的生长

STAT5的激活促进肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞中经常发现STAT5的突变．O-GlcNAc糖基化是葡萄糖代谢的一个关键调节点，癌细胞表现出高水平的O-GlcNAc，研究发现O-GlcNAc糖基化和酪氨酸磷酸化可以提升pYSTAT5的水平并促进肿瘤细胞内致癌基因的转录［36］．最近的研究发现GRAMD1A在肝癌患者中高表达，并且高表达的GRAMD1A往往提示不好的愈后．GRAMD1A通过增加肝癌干细胞内的STAT5水平促进肝癌干细胞的增殖，增强癌细胞对化疗的抵抗能力．抑制STAT5会减弱GRAMD1A的这些作用［37］．慢性髓性白血病中，Bcr-Abl的突变会导致STAT5的持续激活，STAT5的持续激活会抑制两种抗氧化酶过氧化氢酶和谷氧还蛋白-1的生成，从而增加ROS的表达．ROS的高表达不利于慢性髓性白血病的愈后，STAT5促进肿瘤细胞的生长发育［38］．在食道鳞状细胞癌患者中，食道癌细胞相比于其临近正常食道细胞表达更高的 STAT5和更低水平的microRNA-141，并且两者在食道鳞状细胞癌患者中成负相关．microRNA-141在食道癌发展、浸润和转移中发挥着重要的作用，而这些作用很可能是通过调节STAT5来行使的［39］．这些实验表明STAT5是肿瘤的致癌因素，抑制STAT5是治疗肿瘤的途径之一．

6 STAT5促进NK细胞对肿瘤的杀伤作用

NK细胞的生物活性与STAT信号通路密切相关，其中STAT5可以促进NK细胞的发育增殖和细胞毒性．IL-15对NK细胞的存活、增殖、分化都有重要的作用，而IL-15作用于NK细胞重要的一条通路有可能就是STAT5信号通路，激活STAT5可以增强NK细胞的细胞活性［40-41］．索拉菲尼是Raf激酶抑制剂，可以抑制JAK-STAT通路的激活，抑制STAT5的磷酸化，索拉菲尼作用后的NK细胞STAT5水平表达降低，IFN-γ释放减少，细胞毒性降低，对肿瘤细胞的杀伤作用减弱［42］．在肿瘤免疫中，NK细胞通过激活和抑制性受体来介导抗肿瘤作用，其中IL-15在抗肿瘤作用中有重要的作用，由 Cish编码的 CIS蛋白是IL-15信号通路的抑制调节因子，敲除Cish基因，NK细胞对IL-15的敏感性更高，增强其JAK-STAT信号的表达，从而增强NK细胞的增殖，增加干扰素-γ的分泌和细胞毒性，增强对肿瘤的杀伤作用，这一过程离不开 STAT5的参与［43-44］．V2O5可以通过抑制STAT5的磷酸化致使NK细胞的增殖能力和干扰素-γ释放水平下降，促进肿瘤在机体内的发生［45］．缺失STAT5的NK细胞不能存活，但最近的研究发现缺失STAT5的NK细胞可以被过表达的BCL2所营救继续存活，并通过释放VEGFA促进肿瘤的生长发育．NK细胞表达正常的STAT5可以抑制VEGFA的转录．这一发现提示STAT5靶向治疗肿瘤时可能会造成负面影响，不仅不利于NK细胞对肿瘤的杀伤，还可能会促进肿瘤的生长［46-47］．

7 STAT3与STAT5之间的相互调节

细胞内 STAT3与 STAT5可能相互调节，虽然STAT3和STAT5有共同的DNA识别位点，但STAT3与STAT5往往介导不同甚至相反的生物效应．比如在乳腺癌中，STAT3可以促进 BCL6的表达，而STAT5则抑制BCL6的表达．当共同激活时，STAT5占主导作用，抑制BCL6的表达．BCL6是促癌基因，因而STAT5可以抑制STAT3介导的促癌作用［48-49］．在乳腺癌细胞中，发现既有STAT3单独激活的乳腺癌细胞，也有STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌细胞，而STAT3和STAT5共同激活的乳腺癌细胞分化程度更好，恶性程度更低，表达更多的雌激素受体蛋白，转移率更低．提示在乳腺癌中，STAT5可以调节乳腺癌组织中 STAT3的影响，当乳腺癌细胞内STAT3和STAT5共同激活时，STAT5在基因的STAT结合位点中占主导地位，并影响STAT3介导基因的表达，抑制STAT3对肿瘤细胞生长的促进作用［50］．ROS（活性氧簇）的累积对细胞具有毒性，STAT3和STAT5也可以调节ROS的水平，阻断STAT3可使细胞内的ROS水平升高，并通过ROS介导的去SUMO化对STAT5进行转录后修饰，修饰后的STAT5抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231xCT的表达，进而通过限制胱氨酸摄取破坏细胞内的抗氧化机制［51］．抑制STAT3活性或调控STAT5磷酸化水平或许是治疗一些肿瘤的手段．STAT3与STAT5的平衡也在其他细胞内发挥着重要的作用，STAT3和STAT5在编码IL-17基因上有多处共同的结合位点，IL-2激活STAT5竞争性抑制STAT3介导的IL-17转录，从而导致T细胞IL-17表达减少［52］．粉防已碱（Tetrandrine）可以促进AhR（芳香烃受体）与STAT5结合，并抑制STAT3的磷酸化，调节STAT3与STAT5的活化来抑制Th17的分化，进而减轻小鼠由胶原诱导的关节炎［53］．STAT3与STAT5之间存在相互拮抗作用，但具体如何作用仍需进一步研究，STAT3与STAT5的平衡是否对NK细胞有重要影响也值得进一步探讨．

8 结论

STAT3和STAT5是JAK-STAT通路的重要组成部分．激活STAT3会促进肿瘤细胞的增殖并减弱其对NK细胞等免疫细胞的敏感性．另外STAT3的激活还会抑制NK细胞等免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，同时紊乱免疫细胞之间的调节，抑制免疫细胞向肿瘤的迁移．因此抑制肿瘤微环境内的STAT3信号通路或许是治疗某些肿瘤的途径之一．STAT5既可促进肿瘤细胞的生长发育又可促进NK细胞的发育和细胞毒性．抑制NK细胞的STAT5水平不仅损害NK细胞的正常功能，而且促进肿瘤的生长．因而促进STAT5在NK细胞中的表达有利于对肿瘤的治疗．在以STAT5为靶点治疗肿瘤时，应注意对 NK细胞等免疫细胞的影响．STAT5与STAT3相互调节，两者之间往往存在相互拮抗的作用．通过抑制STAT3活性或调控STAT5磷酸化水平，进而影响STAT3和STAT5的平衡亦可能成为治疗某些肿瘤的手段．关于STAT3与STAT5的相互作用在NK细胞中的影响研究较少，有待于进一步探讨．

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Reaserch progress on STAT3／STAT5 signal pathway against tumor in natural killer cell

YU Huai-hai1，JIN Chang-Zhu1，FU Qiang1，21Binzhou Medical University，Yantai 264003，China；2UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center，Chapel Hill，NC 27514，USA

NK cells constitute the first line of defense against cancer，and STAT pathway plays an important role in it．STATs are actively involved in tumor cell growth，cytotoxicity of NK cells on tumor cells and regulation of immune cells．Inhibition of STAT3 or activation of STAT5 can enhance the tumor-killing capacity of NK cells．STAT3 and STAT5 are also regulated by each other，but few studies have been done on NK cells．In this paper，we reviewed the reaserch progress on STAT3 and STAT5 in the antitumor effects of NK cells．The paper is aimed at providing a theoretical basis for promoting the application of NK cells in anti-tumor therapy．

NK cell；JAK-STAT signal pathway；tumor immunity；STAT3；STAT5

R730

A

2095-6894（2017）05-29-05

2016-10-09；接受日期：2016-10-29

国家自然科学基金（81370730，81571512）；山东省自然科学基金重点项目（ZR2015JL027）；山东省高等学校优秀中青年骨干教师国际合作培养计划

于淮海．硕士．研究方向：NK细胞免疫学．E-mail：15684152076＠163．com

付 强．博士，副教授，硕士生导师．研究方向：NK细胞免疫学．E-mail：qiangfu11＠fudan．edu．cn

金昌洙（共同通讯作者）．博士，教授，硕士生导师．研究方向：胃癌治疗．E-mail：jincz63＠hotmail．com