血栓抽吸与替罗非班在急诊冠状动脉介入慢血流/无复流中的作用

杨波，杨树森

血栓抽吸与替罗非班在急诊冠状动脉介入慢血流/无复流中的作用

杨波1，杨树森1

在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的有效时间窗内行经皮冠状动脉介入术（PCI）是恢复心外膜灌注最有效的血运重建方式，其可快速恢复心肌血供，有效实现冠状动脉（冠脉）再灌注，减少不良心血管事件的发生，被2013年美国心脏病学基金会（ACCF）和美国心脏协会（AHA）指南推荐为急性冠脉综合征（ACS）的首选治疗策略[1]。但临床实践中发现，即使及时开通梗死相关动脉（IRA），仍有30%～37%的STEMI患者心肌组织微循环无法有效灌注，即发生慢血流/无复流现象。无复流与心肌持续缺血、梗死区扩展、心脏重塑及室性心律失常的发生密切相关。急性STEMI患者直接进行PCI，术中发生无复流是术后5年死亡的强预测因素，可使患者术后病死率增加10倍[2]。因此，预防及减少急诊PCI术中慢血流/无复流的发生具有重要临床意义。目前，血栓抽吸、冠脉内注射替罗非班被证实有助于预防或减轻无复流现象而被广泛应用，但其价值与效果仍存在争议。本文就PCI中慢血流/无复流的发生机制及血栓抽吸、冠脉内注射替罗非班对其的预防作用做一综述。

1 慢血流/无复流定义

慢血流/无复流是指急性STEMI患者经PCI或静脉溶栓治疗，梗死相关动脉再通后，其支配区域心肌组织无灌注或灌注不良的现象。冠脉造影显示前向血流明显减慢（TIMI 2级，慢血流）或丧失（TIMI 0～1级，无复流），且排除病变部位内膜撕裂、管壁夹层、血栓栓塞、急性支架内血栓形成、血管痉挛等因素。临床上患者可以出现胸闷、胸痛、再发心肌梗死、心律失常、血压下降、心源性休克甚至死亡。PCI术后慢血流/无复流是STEMI预后不良的独立预测因子，是发生近远期不良心血管事件和死亡的主要原因[6]。

2 慢血流/无复流的发生机制

急性PCI术中或术后慢血流/无复流发生的复杂病理生理机制尚未被完全阐明，其发生可能与以下几方面有关：

2.1 微循环栓塞 当冠脉内血栓负荷较重时，单纯直接PCI不仅无法清除冠脉内已形成的血栓，还可能由于机械性作用而造成血栓碎裂及斑块内容物脱落，栓塞远端血管及微血管，继而造成微循环障碍和慢血流/无复流现象[3]。此外，研究表明泡沫细胞、内膜碎屑、胆固醇结晶及血栓碎片等作为微栓子还能够促使炎症因子的释放，加重血管痉挛。Horwich等[4]通过尸检证实慢血流/无复流与微血管内大量血栓形成有关。

2.2 炎症-血小板机制 再灌注时，中性粒细胞和血小板被激活，活化的中性粒细胞可释放大量促炎因子及活性氧，加重炎症反应，使微血管通透性增加，加重间质水肿和血管外压迫，引发慢血流/无复流现象。而活化的血小板可粘附于内皮细胞表面，形成血栓直接阻塞微血管，还可通过释放缩血管物质（如TXA2、5-HT等），引起微血管痉挛，以及通过释放趋化介质、血管活性物质，改变内皮粘附分子的表达，促使中性粒细胞粘附聚集形成微聚体，引发微血管栓塞，并可促进氧自由基释放，进一步损伤血管内皮，加重慢血流/无复流[5]。

2.3 缺血相关性损伤 在急诊PCI中发生慢血流/无复流的主要预测因子为心肌缺血时间及缺血范围。缺血损伤可导致微血管内皮和心肌细胞受损。血管内皮损伤主要表现为内皮细胞肿胀凸起、坏死和细胞间隙形成，可造成微血管管腔狭窄与阻塞，导致血流减慢或无血流。同时，损伤的内皮细胞由于释放NO减少，导致内皮依赖性血管舒张功能受损，引起微血管收缩，进一步加重慢血流/无复流。心肌细胞受损表现为心肌细胞肿胀，心肌组织的水肿可直接压迫微血管床，加重微循环内皮功能失调。此外，在心肌缺血期间，由于细胞内H+增加，导致细胞Na+/H+交换增强，引起细胞内Na+离子浓度增加，进而导致在细胞膜Na+/Ca2+交换系统作用下引起细胞内Ca2+超载，这反过来又刺激线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，进一步加重Ca2+超载，从而导致心肌不可控的高强度收缩，加重血管外压迫，从而导致慢血流/无复流[6]。

2.4 再灌注相关性损伤 再灌注损伤导致慢血流/无复流的发生是一个十分复杂的过程。再灌注时，大量中性粒细胞和血小板浸润在冠脉微循环中，机械性的阻断血流。在中性粒细胞进入缺血心肌组织过程中，可被炎症介质激活，使其粘附在内皮细胞表面，并迁移至周围组织中。同时，激活的中性粒细胞可通过释放氧自由基、蛋白水解酶、炎性介质前体等直接引起组织和内皮细胞损伤，而受损的内皮细胞反过来可通过释放缩血管物质造成冠脉微循环持续性的收缩。再灌注也可直接导致心肌细胞的不可逆性损伤，Na+挤压槽Na+/K+ATP酶受损，加上Ca2+离子的聚集引起心肌细胞肿胀，当再灌注时细胞外渗透压快速恢复正常的过程中，加速细胞膜的破裂。此外，再灌注损伤可导致血管壁通透性增加，血细胞自裂隙处漏出至细胞间，继而影响心肌剪切力的分布、血氧的交换，导致无复流现象的发生[7]。

2.5 其它机制 研究表明，临床资料如年龄、吸烟、血糖、血脂、血压、再灌注时间、梗死前心绞痛、梗死部位、梗死面积大小、靶病变长度、靶血管形态、分叉病变、血栓评级及有无侧枝循环等均可能与慢血流/无复流的发生相关。

3 预防

PCI过程中慢血流/无复流一旦发生，处理困难且预后不良，故预防尤显重要。研究证实，对于高血栓负荷病变，血栓抽吸可明显减少冠脉血栓负荷量，从而可能降低因微栓塞造成的无复流风险；替罗非班也被证实能够减少无复流发生。二者联用，可产生叠加效果。

3.1 血栓抽吸 目前，血栓抽吸装置分为手动抽吸装置和机械抽吸装置。手动抽吸装置包括Diver、Export、Thrombuster抽吸导管等，机械抽吸装置包括X-Sizer、Angio Jet等。研究证实，血栓抽吸能有效减少冠脉血栓负荷及斑块物质，从而减少PCI过程中血栓、斑块碎片脱落引起的微循环栓塞，降低慢/无血流发生率。尽管血栓抽吸可减少血栓负荷，能否改善预后仍存在争议。TAPAS[8]、EXPIRA[9]研究以及ATTEMPT[10]荟萃分析显示：PCI联合手动血栓抽吸装置能够明显减低远期死亡率和再发心肌梗死率、改善预后。基于TAPAS结果，2009年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）制定的STEMI指南中，将血栓抽吸治疗列为Ⅱa类推荐。然而随后的TASTE[3]、EXAMINATION[11]、TOTAL[12,13]研究均未能证实血栓抽吸能够改善预后。因此，2014年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）发表的《心肌血运重建指南》中将血栓抽吸在STEMI介入治疗中的使用作为Ⅱb类推荐：不推荐在急性心肌梗死介入治疗中常规使用血栓抽吸装置。尽管TASTE、EXAMINATION、TOTAL研究并未证实血栓抽吸能够获益，但目前尚无公认的血栓抽吸治疗标准，且各中心使用的血栓抽吸装置不同，术中辅助用药不明等原因可能使研究结果产生偏倚。因此对STEMI患者常规使用血栓抽吸可能获益不明显，但对于血栓负荷重的STEMI患者应用血栓抽吸可以增加急诊介入治疗的获益，但尚需更多的临床资料证实。

3.2 冠脉内注射替罗非班 替罗非班是临床常用的高选择性、非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药，能阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，抑制血小板交联和聚集。替罗非班还能够抑制血小板激活所产生的缩血管物质、炎症因子、趋化因子以及粘附因子的表达，进而减轻炎症反应和粘附反应，改善冠脉血流、减少心肌损伤。此外，替罗非班可以通过升高血管内皮细胞一氧化氮合酶的浓度，增加冠脉内皮一氧化氮含量，从而改善内皮功能。

替罗非班静脉应用后10～30 min才达到血浆浓度高峰，且由于梗死相关动脉多无前向血流，静脉给药难以到达病变处，从而影响药物效果，这可能是静脉应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂并未降低术后30 d主要心脑血管事件（MACCE）的发生率的原因之一，且由于存在出血风险，目前对ACS患者常规静脉应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂仍有争议[14]。而冠脉内应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂可使血栓局部药物浓度迅速升高，达到静脉内给药增加280倍，不仅能减少出血风险，还可能更好的阻止血小板激活、抑制炎症反应，从而降低微循环栓塞的发生风险，预防无复流/慢血流的发生[15]。研究显示，对于STEMI患者，冠脉内注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂较常规静脉内给药更能有效改善心肌再灌注。Thiele等[16]也证实冠脉内给予替罗非班在改善梗死面积和微血管障碍等方面优于全身静脉给药。大量研究证实STEMI患者单独冠脉内给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂具有安全性、有效性，但仍有部分患者发生慢血流/无复流现象，提示单独用药仍有局限性，因此，联合血栓抽吸可能会更有效的改善血流状态，从而能更好地预防慢血流/无复流的发生。

3.3 血栓抽吸联合冠脉注射替罗非班 目前，临床上血栓抽吸多采用手动抽吸装置，具有抽吸力度小、抽吸效率不高的缺点，对血栓负荷较高者，不能完全将血栓、碎片等剔除，所残留的血栓在进行支架或球囊扩张时易出现破碎，继而发生微循环栓塞，导致出现慢血流/无复流现象[17]。替罗非班可快速、有效地抑制血小板聚集及炎症反应，不仅有助于恢复冠脉血流，还可预防血小板聚集导致的远端栓塞、微循环障碍，因此联合应用血栓抽吸及冠脉注射替罗非班可能会发挥协同作用，进一步提高疗效。血栓抽吸能在介入治疗中较短时间内明显减少血栓负荷，减少血栓碎片、粥样物质进入微循环，使梗死相关动脉恢复前向血流，此时冠脉内注射替罗非班可使药物随血流到达病变部位，提高病变处替罗非班的药物浓度，更好地发挥替罗非班在病变局部的抗血小板作用，有效的保护内皮细胞、抑制炎症介质的释放，快速抑制、减少梗死相关动脉处血栓形成，增加微循环的血流灌注，最终降低无复流、慢血流的发生率，从而提高临床疗效。ATTEMPT荟萃分析结果[10]显示，血栓抽吸联合使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可进一步改善患者的心肌灌注，甚至减低病死率。支持血栓抽吸的研究如TAPAS[8]、EXPIRA[9,18]、ATTEMPT[10]均联合使用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。不支持血栓抽吸的研究如TASTE[3,19]、TOTAL[12,13]联合使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的比例较低，TASTE研究中仅15.4%～17.4%联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，TOTAL研究中仅22.7%～25.3%联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，这可能也是影响血栓抽吸效果的重要原因之一。因此，PCI术中联合应用替罗非班及血栓抽吸可以有效改善心肌组织灌注，减少慢血流及无复流的发生率，进而改善患者预后，但还需要更多的临床实验加以证实。此外，冠脉注射替罗非班与血栓抽吸应用顺序等也需进一步探讨。理论上当导引导丝及抽吸导管特别是抽吸导管进入时，可能会使血栓脱落或移位，并随血流流向冠脉远端血管，进而引起慢血流，而此时替罗非班尚未被注射，无法抗血小板聚集及抗血栓，可能潜在增加微血栓形成比率。替罗非班与作用靶点的充分结合是需要一定的时间间隔的，并且越早使用作用越强。但目前尚无关于冠脉内应用替罗非班的起效时间的具体研究。当导丝通过病变部位后立即冠脉给予替罗非班，可通过导丝形成孔道使病变近段、靶病变部位及其远端存在一定浓度的替罗非班，更早地发挥抗血小板及抗炎作用。此时再进行血栓抽吸时，未发挥作用的替罗非班可进一步放大抗血小板及抗炎作用，有效防止微血栓形成，进而防止或减少慢血流发生。但查阅国内外文献，发现相关研究较少，且样本较小，显然需要更大规模的临床研究来证实这一结果。

4 结语

STEMI患者急诊PCI术中或术后无复流/慢血流现象的发生将直接影响患者预后，增加近远期临床心血管事件。血栓负荷较重时，血栓抽吸、冠脉内注射替罗非班有助于减少无复流，改善心肌微循环灌注，其联合使用可能产生叠加效应，进一步提高疗效，改善患者预后。但临床中对于何种人群使用血栓抽吸、何时抽吸、选择何种血栓抽吸导管及替罗非班的给药时机、给药途径、给药剂量等可能需要更大规模的研究来证实，以获得更多临床证据。

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R816.2

A

1674-4055(2017)11-1406-03

1150001 哈尔滨,黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一临床医学院心内一科

杨树森,E-mail:yangshusen@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.36

李丹花，田国祥