山奈酚防治2型糖尿病研究进展

吴巧敏卢 笑倪海祥

山奈酚防治2型糖尿病研究进展

吴巧敏1卢 笑2倪海祥1

2型糖尿病；并发症；山奈酚

2型糖尿病已成为继心血管病、肿瘤之后另一个严重危害我国人民健康的非传染性疾病，因其发病机制复杂，目前仍缺乏有效的根治手段[1]。植物中萃取的小分子物质山奈酚，有着植物药多靶点的作用特点，近年来大量体外及动物试验证明它在对糖尿病及并发症方面都具有良好的治疗作用，本文将相关研究进展进行综述。

1 山奈酚的来源及理化性质

山奈酚（kaempferol，KPF）又名坎二菲醇、百蕊草素Ⅲ等，属于类黄酮化合物，主要来源于姜科植物山奈的根茎，也广泛存在于茶叶、西兰花、葡萄等果蔬中，是食物中含量较高的类黄酮物质，也是地骨皮、沙棘等中草药中的重要活性成分[2]。KPF的分子式为C15H1006，其单体纯品为黄色结晶状粉末，熔点276℃～278℃，微溶于水，溶于热乙醇、乙醚和碱[2]。作为食物中类黄酮物质的重要组成部分，KPF广受研究者青睐，多项研究发现它具有防癌、抗癌、抗氧化、抗病毒、调节免疫等重要功效[2]。近年研究还表明它在糖尿病及并发症的防治中有很大的应用前景。

2 山奈酚与糖尿病

胰岛素抵抗和β细胞功能衰退是2型糖尿病（T2DM）标志，针对于这两个靶点的治疗，则有望预防和逆转2型糖尿病的发生和进展。

2.1 山奈酚具有保护胰岛β细胞功能的作用Alkhalidy等[3]在10月龄两种小鼠模型的食物中添加0.05%的KPF 5个月，研究可能出现的对糖、脂代谢及胰岛β细胞功能的影响以及可能的机制。在单纯高脂饮食诱导老龄肥胖小鼠中，KPF能逆转小鼠肌细胞和脂肪组织中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）和AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的表达受损，改善血糖和周围组织对胰岛素的敏感性；在高脂喂养联合腹腔注射链脲菌素（STZ）的老龄2型糖尿病小鼠模型中，能显著降低血糖、血脂，升高血浆胰岛素水平，抑制胰岛β细胞的凋亡，较对照组显著增加胰岛β细胞数量，延缓糖尿病的进展。

半胱氨酸天冬酶-3（CASPASE-3）是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，也是CTL细胞杀伤机制的重要组成部分。Yanling Zhang等[4]研究发现，KPF能降低长期暴露于棕榈酸的人类胰岛细胞的CASPASE-3活性，通过cAMP应答元件结合蛋白（CREB）机制调节胰腺-十二指肠同源盒基因-1（PDX-1）蛋白的表达，进而抑制胰岛β细胞的凋亡；同样，在慢性高糖状态下的人类胰岛细胞的研究也取得类似的结果[5]，确定KPF能够提高暴露于高糖或高脂环境下的胰岛β细胞的生存能力。在以非肥胖性糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠为对象的活体研究中[6]，KPF能够抑制T细胞的活性，调节失衡的免疫系统（Th1/Th2），从而对胰岛β细胞起到保护作用。另外，KPF还可以调控瘦素基因缺陷的肥胖自发性2型糖尿病小鼠（db/db）鼠胰岛素受体底物-1（IRS-1）、IRS-2以及下游的叉头转录因子O1（FOXO1）、PDX-1等因子的表达来促进胰岛β细胞的转化和增殖，增加β细胞数量，保障胰岛素的分泌[7]。

以上研究结果表明，KPF可通过多种机制抑制β细胞凋亡，促进增殖，有增加胰岛β细胞数量的作用，这对进展性疾病2型糖尿病的预防和治疗，都具有极大的价值。

2.2 山奈酚有改善胰岛素抵抗作用2型糖尿病是一种慢性低度炎症性疾病，这已成为当下业内人士对糖尿病的共识之一，炎症因素是2型糖尿病胰岛素抵抗的重要病理机制。Luo等[8]高脂饲料喂养SD鼠联合小剂量腹腔注射STZ构建2型糖尿病动物模型，正葡萄糖高胰岛素钳夹试验这一金标准评估胰岛素敏感性，免疫印迹法检测肝组织核转录因子-kB（NF-kB）信号通路蛋白基因的表达。通过实验发现KPF能抑制IRS-1和IkB激酶的磷酸化，从而降低NF-kB的表达，进一步下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子水平，抑制炎症反应，减轻肝细胞的炎症损伤，从而改善糖尿病的胰岛素信号缺陷导致的胰岛素抵抗。

脂肪组织不仅是一个机体能量储存的重要场所，还是非常活跃的内分泌器官。噻唑烷二酮类药物（TZDs）以脂肪组织为主要靶组织，通过激动过氧化物酶体增生激活受体-γ（PPAR-γ），强力诱导脂肪细胞的分化，增加周围组织对葡萄糖的利用是这类药改善胰岛素抵抗的主要机制[9]。但TZDs的一个严重的副反应是脂肪生成的增加从而引起患者体质量的增加，这可能是这类药虽然能有效控制血糖但并不能使患者的心血管风险方面得到获益的重要原因。KPF则能有效抑制脂肪细胞生成标记物的表达，有效抑制脂肪的沉积，能在不影响脂肪生成的情况下增加3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，通过与TZDs不同的途径改善胰岛素敏感性，表明其有望成新一代的胰岛素增敏剂[10]。

微RNAs（miRNAs，MiRs）参与真核生物基因表达的特异性调控，调节多种生物学过程，包括细胞凋亡、胰岛素分泌、脂质代谢、干细胞分化、抗原呈递等，在细胞生理及疾病发生、发展过程中发挥重要作用[11]。最近研究发现[12]，KPF下调高脂喂养大鼠的瘦素和多种影响脂肪生成的基因表达，减少体质量增加，并能增加磷酸化单磷酸腺苷激活蛋白激酶（p-AMPK）和MiR-27在肥胖小鼠的肝脏和脂肪组织中表达，改善胰岛素抵抗。表明山奈酚还可通过上调MiR-27的表达使AMPK激活和增强，进而起到减少体质量增加、改善脂质代谢紊乱，改善胰岛素敏感性的作用。

2.3 山奈酚有降低血糖、血脂作用糖尿病是以碳水化合物及脂肪、蛋白质代谢紊乱引起的多系统损害的慢性进行性病变。多个对以高脂饮食及STZ腹腔注射诱导的糖尿病大鼠模型研究证明，KPF可使糖尿病大鼠的血糖、甘油三酯及胆固醇浓度下降，同时伴随丙二醛（MDA）水平的下降及超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH-Px）活性的增高，刘贵波等[13]研究发现，KPF可使高脂及药物诱导的糖尿病大鼠血糖、胰岛素抵抗指数（IRI）显著降低，同时血浆总胆固醇、甘油三酯及尿素氮、肌酐等血脂生化指标也有显著下降。Zang等[14]研究得出经KPF给药可使糖尿病大鼠的体质量、脂肪组织和甘油三酯减少，同时空腹血糖、糖化血红蛋白水平降低。

KPF除了通过改善胰岛素敏感性和保护β细胞功能，增加β细胞释放胰岛素降低血糖外，还可通过多个机制来降低血糖。在骨骼肌细胞的体外实验中[3]，KPF能增加脂肪分解，逆转高脂肪酸诱发的葡萄糖摄取受损，促进糖原合成，并激活AMPK及GLUT-4的表达来促进肌细胞对葡萄糖的摄取和利用。KPF可促进大鼠比目鱼肌细胞对葡萄糖的摄取，其作用与胰岛素类似，有望成为胰岛素的替代物[15]。KPF能在肝组织中增强糖酵解酶的活性，激发组织对葡萄糖的利用，从而发挥降血糖的作用[16]。Peng等[17]研究发现，极低浓度的KPF便可与α-糖苷酶的活性位点相互作用，占据糖苷酶的催化中心，抑制糖苷酶的活性。提示KPF可研发利用作糖苷酶抑制剂，以及功能食品的添加剂来治疗糖尿病。

KPF处理可使正常成人骨骼肌细胞的氧耗量增加30%，其机制包括KPF可3倍上调细胞内甲状腺激素代谢相关的酶D2的活性，激活甲状腺激素，增加能量消耗[18]。这是一种全新的调节细胞能量平衡的机制，它通过外源性的可激活途径，调节代谢相关重要基因的表达，激活甲状腺激素的合成和活性，从而调节细胞的能量平衡。这为2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的治疗提供了一个全新的思路。

3 山奈酚与糖尿病并发症

糖尿病可通过氧化应激、炎症反应、醛糖酶途径等引起心、肾、脑血管等多个系统的并发症。研究发现，KPF可通过不同途径的干预，起到预防糖尿病并发症的作用。作为类黄酮物质，抗氧化性能是KPF的最基本的特性。KPF具有良好的抗氧化性能，能改善糖尿病大鼠的氧化应激，降低脂质过氧化指标，因此能预防糖尿病并发症[19]。KPF可有效抑制高糖环境下Jurkat细胞细胞膜的脂质过氧化[20]。蛋白质的非酶糖基化及糖基化终产物（AGE）是糖尿病慢性并发症的重要发病机制。早在1999年，就有研究发现，KPF可以呈剂量依赖性地抑制人类红细胞血红蛋白的糖基化[21]；此后又有多个研究证明KPF也能有效减少血清蛋白的糖基化[22]。Zhang等[23]从板栗中萃取出生物活性组分KPF，发现它能抑制醛糖还原酶（AR），减少晚期糖化终产物的形成。本课题组前期实验研究表明[24]，KPF能降低血糖，改善胰岛素抵抗；降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，维持脂质平衡，同时能降低MDA、AR水平，升高SOD水平，降低IL-6、TNF-α水平。综上，KPF可通过降低血糖、改善ISI，维持正常血脂水平，抗氧化、抗炎、降低AR途径，从而对2型糖尿病大鼠的慢性并发症产生保护作用。

3.1 山奈酚对糖尿病微血管病变的保护作用微血管病变是糖尿病的特异性并发症，可累及全身各个组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为重要。因而控制糖尿病微血管病变是糖尿病治疗的关键。

3.1.1 山奈酚对糖尿病视网膜病变的保护作用糖尿病性视网膜病变（DR）的发生发展与多种细胞因子有关[25]，如血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF－1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、TNF等。VEGF能特异性的作用于视网膜血管内皮细胞，使内皮细胞的通透性增强，大分子物质进入细胞外基质，导致新生血管和基质细胞向内的生长，促进新生血管形成。IGF-1与其受体结合后可直接参与DR新生血管的形成，也可通过激活VEGF促进新生血管的形成，并且促进细胞的增生和分化，抑制视网膜内皮细胞的凋亡[26]。多种细胞因子通过信号转导系统形成复杂的网络系统，引起新生血管生成、血－视网膜屏障破坏等多种改变，最终导致DR的发生发展。刘贵波等[27]对2型糖尿病大鼠模型的研究结果显示，山奈酚可通过上调IGF-1，下调VEGF、E-选择素（E-sel）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，重塑血管活性相关因子的动态平衡，从而抑制视网膜病理性新生血管形成，保护血-视网膜屏障，延缓DR的发生和进展。

3.1.2 山奈酚对糖尿病肾病的保护作用糖尿病肾病（DKD）是严重的糖尿病微血管并发症。肾小球系膜细胞（GMCs）增殖是产生DKD的关键变化，高糖刺激下GMCs异常增殖，并且引起细胞外基质（ECM）如纤连蛋白（FN）、IV型胶原（Col-IV）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的分泌增加，从而导致肾小球硬化[28]。周盈等[29]研究了KPF对高糖致GMCs增殖及细胞外基质的影响发现，KPF不同浓度条件下，均可以有效抑制高糖环境下的GMCs增殖，并改善其细胞形态，同时可抑制FN、Col-IV、MCP-1的分泌，其中100μmol/L的山奈酚剂量组对GMCs增殖的抑制作用最强。显示KPF有延缓肾小球硬化的进展，起到治疗DKD的作用。

炎症因素、氧化应激在DKD的发生发展中起重要作用。KPF抑制炎症反应与抗氧化作用密不可分[30]，KPF能够抑制NF-κB信号通路相关蛋白的活化，抑制相关炎症介质如细胞因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的释放，进而发挥其抗炎作用[31]。Kim等[30]发现KPF能够抑制随年龄增加的NF-κB活性和NF-κB依赖的促炎基因的活性。该研究发现KPF能够通过抑制随着年龄增长激活的NADPH氧化酶的表达，从而抑制NF-κB活性，发挥调节与年龄相关的NF-κB信号级联和促炎症基因，起到抗氧化和抗炎作用。

3.1.3 山奈酚对糖尿病心肌病的保护作用糖尿病心肌病是一种与高血糖密切相关的特异性的心肌损害，可诱发心力衰竭、心源性休克和猝死，是影响糖尿病患者生存质量的严重并发症。目前研究认为，氧化应激和炎症反应，是糖尿病性心肌病发生和发展的重要机制[32]。KPF能有效抑制糖尿病性心肌病微血管内皮细胞AGE受体的表达，抑制由AGEs引发的心脏微血管内皮细胞中产生的氧化应激，起到保护糖尿病患者心肌细胞的作用[33]。另外，对糖尿病大鼠骨髓来源内皮祖细胞的研究发现[34]，KPF能够改善内皮功能障碍，提高微血管管腔形成的能力，对2型糖尿病性心肌病的治疗和糖尿病血管并发症的预防有效。

3.2 山奈酚有预防糖尿病大血管病变的作用2型糖尿病人群中的动脉粥样硬化发生率显著升高，进展较快，动脉粥样硬化损伤部位泡沫细胞的聚集是早期动脉粥样硬化的标志。著名的芬兰类黄酮摄入与慢性病风险研究中[35]，发现在每日食物中KPF摄入多的人群，脑血管病、致死性心梗发生的风险均有显著的下降。细胞研究[36]表明，KPF可通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）-c-Jun/活化蛋白（AP）-1信号转导通路（c-Jun-AP-1）上调CD36表达，通过血红素氧化酶-1（HO-1）上调胆固醇流出调节蛋白人ATP结合盒转运体G1（ABCG1）、清道夫受体B型I（SRBI）、人ATP结合盒转运体A1（ABCA1）表达，来抑制巨噬细胞泡沫化，从而预防动脉粥样硬化的发生。此外对动脉粥样硬化的家兔模型研究发现[37]，KPF可降低血脂、提高抗氧化能力，并通过抑制炎症介质TNF-α和IL-1β的分泌和释放，下调E-sel、黏附分子-1（ICAM-1）和血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，从而抑制炎症细胞的黏附、迁移、聚集，阻断炎症反应，来抑制动脉粥样硬化的启动和进展。

3.3 糖尿病相关性骨病糖尿病相关骨病的重要机制之一是氧化应激直接影响了成骨细胞和破骨细胞活性，引起骨吸收和骨生成的失衡，最终导致骨质疏松和骨硬化。在体外研究中，KPF可直接抑制破骨细胞的成熟，诱导成熟破骨细胞的凋亡，有效减少骨吸收[38]；还能减少2-脱氧-D-核糖诱导的对MC3T3-E1成骨细胞株的氧化损伤，并刺激成骨细胞骨保护素的表达，发挥抗骨吸收作用[39]。这些结果显示KPF对糖尿病相关性骨病的多个病因病机均具有作用，可作为生物抗氧化剂，促进糖尿病相关骨病的骨质恢复。

4 结语与展望

大量的体外试验及动物实验都已经证明，KPF对糖尿病及并发症的多个病理机制都能产生确实有效的干预作用。但遗憾的是在以人群为对象的研究中并没有得到相似的结论。著名的芬兰类黄酮摄入与慢性病风险研究中[35]，在富含KPF食物摄入多的人群中，并没有发现2型糖尿病的发生风险下降。耗时8.5年，以3万多45岁以上无心血管疾病、糖尿病和肿瘤的健康女性为研究对象的美国妇女健康研究[40]，是一个大样本、前瞻性、横断面研究，也未能如预期地证明食物中类黄酮摄入量高的女性发生2型糖尿病的风险下降。专家分析认为这一结果同食物中KPF含量虽然高，但生物利用度差有很大关系。利用不同的制备方法提高KPF的生物利用度，发挥它的抗糖尿病效果，将是一项极具前景，也极具挑战性的工作。

总体说来，KPF防治糖尿病及并发症的机制研究尚处于起步阶段，局限于细胞试验及动物实验，缺少大量的全方位的综合研究，也缺乏定量指标和标准化的评价体系。相信通过运用现代科技对KPF不断的积极深入研究，定将为糖尿病的防治开辟一条新的途径。

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（收稿：2016-06-05修回：2016-10-20）

浙江省医药卫生科技计划项目（No.2016KYB214）

1浙江省中医院内分泌科（杭州310006）；2浙江中医药大学第一临床医学院（杭州310053）

吴巧敏，Tel：13819191025；E-mail：katewu2003@126.com