维生素D治疗肺结核疗效系统评价

刘恺远马静茹詹魁骏牟 新

维生素D治疗肺结核疗效系统评价

刘恺远1马静茹1詹魁骏1牟 新2

肺结核；维生素D；疗效评价

结核病是一种慢性传染病，根据世界卫生组织统计，2010年全世界新发肺结核880万，我国发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居第2位[1]。流行病学调查显示，我国结核病疫情虽有所下降，但是结核病特别是耐药结核病负担仍很严重[2]。维生素D被认为是一种神经内分泌免疫调节激素，对细胞免疫具有重要的调节作用。1，25-（OH）2D3调节T细胞的功能，使机体在免疫损伤最小情况下清除结核杆菌[3]。1，25-（OH）2D不但可使正常外周血单核细胞向巨噬细胞分化，调节吞噬泡与溶酶体的结合，可以加强单核巨噬细胞的免疫功能[4-5]；还可以使各种抗菌肽的表达增加[6]。因此，维生素D辅助治疗，缩短肺结核治疗周期成为可能，国内外有不少维生素D辅助治疗肺结核的研究，但疗效评价不一[7-8]。本研究运用Meta分析方法探讨维生素D辅助治疗肺结核的疗效。

1 资料与方法

1.1 对象与标准纳入标准：维生素D辅助治疗肺结核的平行设计随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法；研究文献为中文或英文全文文献；结局指标含有痰培养和/或痰涂片阴转率。排除标准：资料不全而无法判断疗效者；重复发表文献。干预措施：维生素D组采用标准方案联合维生素D治疗，对照组在标准方案的基础上加用安慰剂；维生素D剂型、用法用量不限。

1.2 检索策略计算机检索Cochrane Library、Pub-Med、EMbase、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中文科技期刊全文数据库（CNKI），检索年限均为2000年1月—2016年5月；手工检索其他相关杂志。检索词为结核（tuberculosis OR tuberculoses）、维生素D（vitamin D）、胆钙化醇（cholecalciferol）等，并排除动物实验。

1.3 文献筛选和数据提取文献筛选先阅读文章标题、摘要，并按照纳入、排除标准，在剔除与本研究无关的文献后，获取可能符合的临床随机对照试验全文。数据提取一般项目包括试验的基本情况，纳入人群、例数，随机方法、分配隐藏方法、盲法，失访和/或退出情况、意向性分析，干预措施和测量指标等。文献筛选和数据提取过程都分别由两位研究者独立进行，然后将纳入文献进行交叉核对。如遇分歧通过讨论或由第三者判定。

1.4 统计学方法采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行Meta分析，对收集的资料，进行定量和定性分析。本研究纳入文献收集的资料如果是连续性变量（计量资料），对分类变量则采用危险比（Risk ratio，RR）作为分析统计量。采用χ2检验和I2检验判断统计学异质性，当P>0.1，I2<50%时，表明各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究或各亚组研究间有统计学异质性（P< 0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。

1.5 质量评价文献质量评价采用Jadad评分[9]，指标包括：随机方法、隐藏分配、盲法设置、退出或失访，评分结果1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

2 结果

2.1 纳入研究一般特征初检出文献468篇，经阅读文题、摘要，排除重复、非随机对照、研究内容不符的文献，剩余18篇进一步查找全文阅读，排除不符合纳入标准的文献14篇后，最终纳入4个随机对照试验[10-13]，均为外文文献，共790例肺结核患者纳入研究。纳入研究的基本情况与Jadad评分见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 4周痰涂片阴转率4个随机对照测验RCT均研究了4周后痰涂片阴转率，各研究间无异质性（I2=0%，P=0.83），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta结果显示，维生素D组较对照组4周痰阴转率无统计学意义[RR=0.92，95%CI（0.80，1.07），P= 0.30]，详见图1。

2.2.2 不良反应在上述研究中，补充维生素D并未发现严重的不良反应，少数研究有患者出现轻度的高钙血症，且大多数患者无明显症状，而且与对照组相比，高钙血症发生率并无明显差异，说明与补充维生素D无直接关联。

表1 纳入研究基本情况和Jadad评分

图1 维生素D治疗肺结核4周痰阴转率的Meta分析

3 讨论

维生素D有免疫调节作用，调节T细胞的功能，使机体在免疫损伤最小情况下清除结核杆菌，并可以加强单核巨噬细胞的免疫功能，使各种抗菌肽的表达增加[3-6]。本研究表明，维生素D联合抗结核治疗用于辅助治疗肺结核4周时痰涂片、痰培养阴转率，较之安慰剂均未见明显统计学意义；不良反应较少，且两组间无明显差异。大量文献报道，肺结核患者血清25-（OH）2D3水平明显降低，证明维生素D缺乏会增加患肺结核的风险[14-16]。有荟萃分析发现血清维生素D水平<25nmol/L时极大地增加了活动性肺结核的发病率，而当维生素D水平在51～75nmol/L未发现此种相关性[17]。血清低维生素D水平会增加患肺结核的风险，维生素D在肺结核的预防作用可能大于治疗作用[18]。本研究存在的不足：（1）本文纳入的都是英文文献，剔除了一些中文文献，可能存在一定的发表偏倚。（2）4篇RCT的维生素D治疗剂量不同，需要探讨维生素D辅助治疗肺结核的最佳剂量。（3）纳入RCT 4篇，Jadad评分都是高质量文献，但4篇RCT的研究的结局指标中都有4周痰阴转率，部分RCT其他月份的痰阴转率不全，肺结核治疗周期长，还需要更多全面的RCT评估用维生素D辅助治疗更长时间后的痰阴转率。综上所述，维生素D对肺结核的治疗未见明显疗效，对痰转阴率未见明显影响，也无明显不良反应。后期需要更多的更全面的临床试验，以便为维生素D治疗肺结核提供更可靠证据。

［1］Organization WH.Global Tuberculosis Control：WHO Report 2011［J］.Global Tuberculosis Control Who Report，2012，36（5）：497-498.

［2］全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告［J］.中国防痨杂志，2012，34（8）：485-508.

［3］Chun RF，Adams JS，Hewison M.Immunomodulation by vitamin D：implications for TB［J］.Expert Review of Clinical Pharmacology，2011，4（5）：583-591.

［4］王玙，周雅丽，祝清清，等.维生素D在结核病防治作用中的研究进展［J］.国际呼吸杂志，2013，33（6）453-456.

［5］宋亮年.1，25-二羟维生素D-3的免疫调节作用［J］.生理科学进展，1994，25（1）：83-85.

［6］Selvaraj P，Harishankar M，Afsal K.Vitamin D：Immunomodulation and tuberculosis treatment［J］.Canadian Journal of Physiology&Pharmacology，2015，93（5）：1-8.

［7］Nursyam EW，Amin Z，Rumende CM.The effect of vitamin D as supplementary treatment in patients with moderately advanced pulmonary tuberculous lesion［J］.Acta Medica Indonesiana，2006，38（1）：3-5.

［8］Daley P，Jagannathan V，John KR，et al.Adjunctive vitamin D for treatment of active tuberculosis in India：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Infectious Diseases，2015，15（5）：528-534.

［9］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary［J］.Controlled Clinical Trials，1996，17（1）：1-12.

［10］Wejse C，Gomes VF，Rabna P，et al.Vitamin D as Supplementary Treatment for Tuberculosis，a Double-blind，Randomized，Placebo-controlled Trial［J］.American Journal of Respiratory&Critical Care Medicine，2009，179（9）：843-850.

［11］Martineau AR，Timms PM，Bothamley GH，et al.Highdose vitamin D 3，during intensive-phase antimicrobial treatment of pulmonary tuberculosis：a double-blind randomised controlled trial［J］.Lancet，2011，377（9761）：242-250.

［12］Salahuddin N，Ali F，Hasan Z，et al.Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis：results of the SUCCINCT Study［Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis］.A randomized，placebo-controlled，clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary［J］.Bmc Infectious Diseases，2013，13（5）：59.

［13］Tukvadze N，Sanikidze E，Kipiani M，et al.High-dose vitamin D3 in adults with pulmonary tuberculosis：a double-blind randomized controlled trial［J］.American Journal of Clinical Nutrition，2015，102（5）：1059-1069.

［14］Friis H，Range N，Pedersen ML，et al.Hypovitaminosis D is common among pulmonary tuberculosis patients in Tanzania but is not explained by the acute phase response［J］. Journal of Nutrition，2008，138（12）：2474-2480.

［15］Nnoaham KE，Clarke A.Low serum vitamin D levels and tuberculosis：a systematic review and meta-analysis［J］. International Journal of Epidemiology，2008，37（1）：113-119.

［16］Arnedo-Pena A，Juan-Cerdán JV，Romeu-García A，et al.Vitamin D status and incidence of tuberculosis among contacts of pulmonary tuberculosis patients［J］.International Journal of Tuberculosis&Lung Disease the Official Journal of the International Union Against Tuberculosis& Lung Disease，2015，19（1）：65-69.

［17］Zeng J，Wu G，Yang W，et al.A Serum Vitamin D Level <25nmol/L Pose High Tuberculosis Risk：A Meta-Analysis［J］.Plos One，2015，10（5）：e0126014.

［18］Davies PD，Martineau AR.Vitamin D and tuberculosis： more effective in prevention than treatment［J］.International Journal of Tuberculosis&Lung Disease the Official Journal of the International Union Against Tuberculosis& Lung Disease，2015，19（8）：876-877.

（收稿：2016-08-20修回：2016-10-10）

1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州310053）；2杭州市红十字会医院内分泌科（杭州310003）

牟新，Tel：13588731397；E-mail：mouxin888@126.com，