慢性阻塞性肺疾病的早期诊断

苑学愚，田 光

慢性阻塞性肺疾病的早期诊断

苑学愚，田 光

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种严重影响人类健康的疾病，且其发病率逐年上升，而COPD的早期诊断可能对于防止疾病进一步恶化及随后众多并发症的出现具有重要意义。因此，为探讨COPD早期诊断的方法及其意义，作者综合分析近几年关于COPD早期诊断的国内外文献，为日后人们认识、诊断和治疗COPD提供新思路。

慢性阻塞性肺疾病；早期诊断

慢性阻塞性肺病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)定义慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的常见病。其气流受限呈进行性发展，且不完全可逆，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或者有害颗粒的异常慢性炎症反应有关[1]。香烟和有毒气体的暴露是COPD发生的主要原因。近年来，COPD的发病率和病死率呈不断上升趋势，并给社会带来了巨大的经济负担[2]。COPD的早期临床症状轻微，可能会出现轻微的呼吸困难，慢性咳嗽、咳痰，也可能没有任何症状。目前，临床上确诊的此病多数为疾病的中晚期，肺部结构已发生不可逆改变[3]。而早期COPD与已经明确诊断的COPD是不同的，早期COPD患者气道阻塞显著可逆，所以推测能够通过早期诊断和治疗COPD，患者可减缓肺功能损伤这一进程，但该疾病早期很少有明显症状，且极易与支气管哮喘、慢性支气管炎等疾病混淆。另外，很多COPD吸烟患者认为早期可能出现的轻度呼吸困难和慢性咳嗽是随着年龄增加出现的正常症状，因此不去医院就诊。COPD临床漏诊率高，流行病学研究表明潜在的未诊断的COPD患者占比在西方和亚洲达3%～15%[4]。因此，提高COPD早期诊断的方法成为目前研究领域中的热点。作者总结近些年国内外的相关文献，望能为日后COPD的研究提供一定帮助。

1 COPD筛查问卷结合手提式肺功能测定装置

肺功能检查是临床中测定COPD诊断评价的金标准。因肺功能测定方法的变异性小，具有较高的重复性，检测标准客观，对确定气流受限有重要意义。在吸入支气管扩张剂后，第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)＜0.7，表明存在持续气流受限。虽然肺功能测定是COPD诊断中的重要方法，然而国内外肺功能检测法中并未在COPD的早期诊断中普及，因为使用肺功能测定法检查每一个具有COPD高危因素的患者不仅是人力而且是时间上的巨大消耗，这使得很大程度地降低了检查效率。

在一些遥远的没有条件实施肺功能测定的地方，医生选择使用COPD筛查问卷结合手提式肺功能测定装置(handheld spirometric devices，HSDs)的方法来诊断COPD患者[5]。研究表明，COPD筛查问卷与HSDs结合的方法对COPD诊断比单独使用其中的某种方法具有更高的早期诊断率[6]。简单有效的筛查问卷，例如COPD人口筛查问卷(COPD population screener questionnaire，COPD-PS)[7]、COPD诊断分数[8]都已得到了大力发展，并且HSDs(手动式COPD-6肺活量仪和PiKo-6肺功能监测仪)也显示可以对具有COPD高危因素的患者提供一个精确的筛查[9-10]。COPD-PS筛查问卷有5个项目，其分值大于4为阳性，并且研究在日本人群中具有较高的敏感性和特异性。有研究表明，采用COPD-PS筛查问卷结合COPD-6肺活量仪，能够使患者更清醒地认识他们的肺部症状，并且能够鼓励其进行早期治疗。这种双重评估方法在COPD的早期诊断中起到了重要作用，并且对COPD的早期临床治疗是很关键的[11]。值得注意的是FEV6被证明是一个以重复的并且能够替代FVC的参数。有数据表明，FEV1/FEV6是一个敏感且明确的试验，并且在气流受限诊断中可以作为FEV1/FVC的有效替代[12]。也有研究在相似的两步方法中，采用国际初级保健气道组筛查问卷和PiKo-6肺功能监测仪代替COPD-PS和COPD-6肺活量仪[10]。

COPD筛查问卷结合HSDs的双重评估方法，用于COPD高危患者的筛查和肺功能测定法筛选特定人群的COPD早期诊断中，可以节省大量的时间和花费尤其是在吸烟的高危患者中。因此，这种方法在COPD的早期诊断中值得推广。

2 生物标志物检测在COPD早期诊断中的应用

COPD是呼吸道、肺实质和肺血管的多种炎性细胞与炎性因子参与的慢性炎症性疾病，疾病的早期阶段以中性粒细胞和T细胞浸润为主[13]，并且炎症性标志物可能在疾病的早期阶段和预测评估方面起着关键作用[14]。

血清中系统性炎症标志物研究有纤维蛋白原、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和C反应蛋白(C reactive protein，CRP)。其中CRP是一种急性期炎症蛋白，它可以与其他炎症分子例如金属蛋白酶一起参与COPD的发病过程。有研究表明，血清中CRP的基线水平与肺功能的下降有关，并且该分子的升高与FEV1的变化相反，其他炎症标志物如基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7和基质金属蛋白酶-9也具有类似的变化[15]。IL-8是细胞趋化因子家族中的重要组成部分，也是许多炎性疾病的重要致病因子。IL-8能使局部的炎性细胞增加，参与调节免疫反应，促进甚至加重气道炎症反应，促进中性粒细胞的炎症作用，并在一定程度上反映气道炎症的严重程度[16]。研究表明，CRP、IL-8是早期诊断COPD的一种高特异性指标，对这2项指标进行检测能提高COPD患者的早期诊断率[17]。但是也有研究表明，CRP、IL-8在COPD和非COPD患者中显著不同，但这些标志物缺乏特异性[14]。CD64属于免疫球蛋白超家族成员之一，有报道显示CD64与常用的炎症检测指标白细胞计数、超敏CRP相比更为明显、更能识别机体的炎症反应[18]。CD11b是细胞黏附分子整合素家族成员之一，对于炎症的诊断具有重要意义。研究表明，运用流式细胞术检测外周血白细胞CD64、CD11b指数对于早期诊断COPD急性加重期及判断感染程度具有较高的临床应用价值[19]。痰样本检测也是COPD患者的一项重要诊断方法。它可以自发产生也可以被诱导。典型COPD患者的痰液中中性粒细胞明显升高，并且Faner[20]研究表明痰液中中性粒细胞的数量与GOLD显著相关。同时诱导痰中化学因子的水平尤其CC趋化因子配体2、CXC趋化因子配体8、CXC趋化因子配体1和CC趋化因子配体5的水平在COPD患者中显著升高，它们对于炎性细胞尤其是中性粒细胞的聚集具有重要作用[21]。8-异构前列腺素是一个重要的前列腺素异构体，是与氧化损伤相关的标志物。由于气道炎症反应中NO水平升高，硝基蛋氨酸被认为是一种活性氮类物质产生的一种标志物。有研究表明，8-异构前列腺素和硝基蛋氨酸在COPD患者的痰液中升高，并且前者与吸烟和FEV1的下降有关[22]。

早期的COPD是发生在生物化学和分子细胞水平的，因此生物标志物的检测在COPD的早期诊断中具有重要意义。由于检测方法的限制，炎性标志物并没有被广泛用于COPD的早期临床诊断中。因此，检测方法的改进及哪一种炎性标志物更适用于COPD的早期诊断仍然需要大量研究去探索。

3 影像学技术在COPD早期诊断中的应用

COPD包括结构和功能方面的异常改变，在疾病的诊断上这2个方面通常被独立研究，然而先进的影像学技术可以同时评估疾病的病理学过程和生理学结果。最常被用于研究COPD影像学技术有CT、MRI、PET 和 PET/CT。 然而，一些新近发展的影像学技术如光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)和电阻抗断层成像技术(electrical impedance tomography，EIT)最近也被用于COPD的研究中。

OCT源于介入肺病学领域，它是通过支气管内途径来测定肺结构变化，与B超相似但不是利用声波而是利用光波通过组织时折射原理成像的一项技术。与其他影像学技术相比，OCT在检测气道形态学方面更具优势，对于疾病的检测更具敏感性，它可以区分气道内的不同组织如黏膜层、黏膜下层、固有层、软骨、气管平滑肌和肺泡[23]。因此，OCT可以在支气管镜辅助下很好地鉴别病变组织与正常组织。尽管OCT用于COPD诊断方面的研究只有少部分，但OCT是用于测量小气道结构特征的理想选择。Kirby等[24]曾报道，在男性COPD患者中使用OCT测定的气道壁面积和FEV1之间有显著负相关；并且目前已发展出一种新型OCT探针，可以到达末端支气管[25]。OCT提供潜在性的、重要的小气道信息的优点及随着技术的改进，使它有望成为COPD早期诊断的常用手段。

EIT是利用电流通过不同组织时电阻抗不同原理来成像的。它可以测定用力呼气时潮气量和FEV1的局部分配。Vogt等[26]详细描述了EIT在诊断COPD生理学方面的应用。即使在平静呼吸时EIT可以测定出COPD患者比健康人群具有更大的通气异质性。因此，EIT是在评估COPD局部通气方面的一项新技术；同时，它具有简易、便携和实时的优点，更重要的是与其他常用影像技术相比EIT与OCT都无辐射。未来还需要更多的研究去评估EIT和OTC在COPD早期诊断中的应用价值。

4 其他方法

吸烟是COPD发生的主要原因，随着吸烟程度的增加即每天吸烟支数的增加，呼出气中CO浓度也随着升高，在同一吸烟水平，吸烟年限越长呼出气CO浓度越高，呼出气CO浓度是吸烟量检测的重要指标。有研究假设呼出气CO浓度测定有助于COPD的早期诊断，但结果是否定的[27]。其原因可能与普通民众对COPD认识的缺乏及对COPD重视不够有关。因此，有必要在普通民众中加强对COPD知识的宣传和专业医生与普通医生对COPD信息的共享[28]。关于COPD早期诊断方法的研究有很多，但是许多研究包括检查筛查工具精确性的研究都没有报道过关于研究对象吸烟量的结果。虽然呼出气CO浓度测定法对于COPD早期诊断并不能产生有意义的结果，但是未来有更多的研究可以通过呼出气CO浓度测定法测定吸烟量，进一步进行COPD危险分层，也许能够鉴别出可以从筛查中获益的不同危险群组。

虽然大多数人认为COPD的早期诊断对于改善患者与健康相关的生活质量具有重要意义，但是美国预防服务工作组提出反对对无症状的成人进行COPD的早期诊断[2]。美国预防服务工作组认为在症状出现之前的COPD的早期诊断并不能改变疾病的进程或改善患者的预后。并且使用调查问卷或者肺功能测定筛查早期COPD可以提高健康结果的证据并不充分。也没有研究直接评估COPD早期诊断对疾病的发病率、病死率与健康相关的生活质量方面的效应。另外，不论是否使用筛查问卷，在无症状人群中使用筛查性的肺功能测定所需要大量的时间及精力也是不容忽视的。类似地，英国国家健康与卓越护理研究所也反对对无症状人群进行COPD的早期筛查，同时GOLD也有相同的主张[29]。然而，以上提议并不适用于具有轻微症状和α1-抗胰蛋白酶缺乏病史的人群。对COPD早期的诊断，分别在有轻微症状或危险因素史的人群和无症状的人群中应用的效益还需要更多的临床研究和流行病学调查进行评估。

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Early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease

YUAN Xueyu1，TIAN Guang2
(1.Department of Cadre Health Care， Navy General Hospitol， Beijing 100048， China；2.Department of Medical Administration， Navy General Hospitol， Beijing 100048， China)

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，whose incidence increased gradually is a severe disease that affects human health.Early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease might play a significant role for arresting development of disease and continuously emergence of complications.Therefore，to explore methods and significance of early diagnosis of COPD，this review focuses on summarizing the research progress related to early diagnosis of COPD in the last years simultaneously provides new ideas of diagnosis and treatment of COPD in the future.

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)；Early diagnosis

R563

A

2095-3097(2017)05-0313-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.015

全军保健课题(15BJZ18)

100048北京，海军总医院干部保健科(苑学愚)，医务部(田 光)

田 光，E-mail:guangtian＠yeah.net

2017-01-05 本文编辑:徐海琴)