重视中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的神经保护治疗

常艳宇 胡学强

重视中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的神经保护治疗

常艳宇 胡学强

中枢神经系统；炎性脱髓鞘疾病；神经保护

中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disorders, IIDDs)是一类以累及中枢神经系统的无菌性炎性反应及其导致的组织损伤为主要特征的疾病[1]。复发-缓解型多发性硬化(multiple sclerosis, MS)及视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorders, NMOSD)是我国最常见的IIDDs，其他较少见的类型包括进展型MS、Marburg型MS、同心圆硬化、Schilder病及急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等。IIDDs多为复发-缓解病程，每次发作后往往遗留有神经功能缺损，是中青年人非创伤致残的重要原因之一。神经系统变性在IIDDs的早期即可出现，严重影响了预后。因此，阻止神经变性、减轻永久性神经功能缺损在IIDDs的治疗中十分重要。目前IIDDs的神经保护治疗尚处于探索与研究阶段，本文对有望应用于临床的可能具有神经保护作用的治疗药物与方案进行探讨。

1 IIDDs的神经损伤与神经保护治疗原则

尽管IIDDs的具体发病机制可能并不相同，但炎性反应、脱髓鞘及轴索损伤是贯穿疾病始终的共同的病理特征。目前对于IIDDs的治疗多以炎性脱髓鞘的免疫损伤为靶点。虽然这些治疗可以有效减少复发率和疾病的严重程度，但尚难有效地阻止疾病进展和神经功能进行性恶化。IIDDs伴随的神经变性的具体病理生理学机制目前尚不完全明确。慢性和反复发作的炎性反应可能干扰神经细胞和轴索环境的稳态，通过影响离子通道活性、引起线粒体损伤和氧化应激损伤等机制，引起不可逆的神经变性。这种变性反应早在IIDDs疾病初期就已经开始出现，包括神经细胞死亡和轴索损伤。神经细胞和轴索的损伤既可发生于脑白质，也可发生于灰质，既可发生于病灶中，也可发生于正常表现脑白质中[2-4]。神经变性可以引起相应的临床症状，如脑萎缩、认知功能下降和焦虑抑郁障碍。

如上所述，阻止神经变性、减轻永久性神经功能缺损在IIDDs的治疗中十分必要。为了尽可能地保护神经功能、改善总体预后，尽早介入神经保护治疗显得尤其重要。IIDDs病程中可能的神经保护靶点包括减少神经细胞直接损伤(如兴奋性损伤、氧化应激等)、保护提供必需生长因子和重要生存信号的少突胶质细胞，调节其他胶质细胞功能，修复血脑屏障以及促进内源性修复等。同时需注意的是，由于IIDDs在临床表现和组织病理学改变上存在异质性，神经保护治疗的选择需根据具体的临床表现和疾病类型决定。

2 治疗药物与方案

目前IIDDs的神经保护治疗尚处于探索与研究阶段，现有的神经保护治疗方案多是基于其他神经系统退行性疾病的临床经验或者依赖于动物试验，而关于IIDDs的大规模临床研究较为少见。下面将对一些已被临床研究证实或在动物实验中被认为有效，有望应用于临床的可能具有神经保护作用的治疗药物与方案进行探讨。

2.1 疾病修饰疗法 疾病修饰疗法能够有效地减少复发，从而减少疾病负担，因而被认为具有“继发的”神经保护作用。现有临床研究证明，免疫抑制药物如阿仑单抗(CD52单抗，一种淋巴细胞和单核细胞耗竭剂)在MS的早期应用可以减少疾病晚期的疾病负荷、改善神经功能预后[5]；拉喹莫德也被证实可以减少MS患者的平均年复发率，从而减缓神经功能恶化和脑萎缩[6]。除此之外，一些疾病修饰药物如芬戈莫德等在体外实验中被发现可能具有“额外”的神经保护功能，如调节小胶质细胞功能、促进髓鞘修复、抗神经细胞兴奋性损伤等[7]，相关的临床试验目前正在进行中。需要注意的是，一些对MS患者有效的治疗方案，如β干扰素，可能加重NMO的病情；复发-缓解型MS和进展型MS治疗药物的选择也不完全相同[1]。因此，疾病修饰疗法的选择需建立在对IIDDs的准确诊断的基础上。

2.2 离子通道阻滞剂

2.2.1 钠离子通道阻滞剂；钠离子通道在神经细胞损伤中起重要作用。钠离子通道的开放可能造成神经细胞的直接损伤[8]；小胶质细胞、巨噬细胞等免疫细胞上钠离子通道的表达也可调控其免疫活性[9]。在活动期MS病灶中，可检测到巨噬细胞的Nav1.5电压门控型钠通道表达，从而激活巨噬细胞依赖的脱髓鞘过程[10]。因此，钠离子通道阻滞剂在神经细胞由损伤导致的退行性变的过程中具有保护作用。苯妥英、拉莫三嗪、阿米洛利、奥卡西平等均已在MS动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)大鼠及小鼠中被发现具有保护作用[11-14]。一项在14例原发进展型MS患者中进行的小样本临床试验发现，阿米洛利治疗可减缓脑萎缩速度，显著改善患者EDSS评分[15]。但一项关于拉莫三嗪在继发进展型MS中的神经保护作用的临床试验得到了阴性的结果，而且该研究发现，拉莫三嗪在疾病的初期可能加速脑萎缩[16]。

2.2.2 钙离子通道阻滞剂：苄普地尔和二氢吡啶均可减少EAE动物模型的轴索损伤、改善神经功能评分[17]。钙蛋白酶(calpain)是一种钙依赖性的蛋白酶，钙离子内流可以激活钙蛋白酶从而导致轴索和髓鞘的损伤。钙蛋白酶抑制剂CYLA可以显著改善EAE小鼠模型的临床症状、脱髓鞘、炎性反应和轴索损伤[18]。但目前尚无临床研究证实钙离子通道阻滞剂对IIDDs的神经保护作用。

2.3 谷氨酸拮抗剂 NMDA受体拮抗剂美金刚可以减少EAE小鼠模型的残疾功能评分，但在对于MS患者的临床试验中并没有得到理想的结果[19]。利鲁唑可以减少神经末梢释放谷氨酸，是一种NMDA受体的调节剂。在EAE小鼠模型中，利鲁唑在发病的早期和晚期应用均可以显著改善疾病的严重程度和发病率[20]，一项小样本的对于原发进展型MS的临床研究发现，使用利鲁唑治疗后患者的脊髓的病灶负荷减小，颅内病灶负荷的进展趋于缓慢[21]；而另一项对于早期MS的研究则未发现使用利鲁唑具有明显的治疗效果[22]。

2.4 生长因子

2.4.1 促红素(erythropoietin，EPO)：EPO被认为具有潜在的神经保护功能，一系列基于EAE模型大鼠实验的证据表明其具有抗炎和神经保护的作用[23]。一项小样本研究也证实了重组人EPO(rhEPO)在慢性进展型MS患者中有效且安全性好[24]。也有研究证实EPO在急性视神经炎中可以保护视网膜神经纤维层[25]。但外源性EPO的应用可能影响内源性EPO生成，这制约了EPO作为神经保护剂在IIDDs中的长期应用。

2.4.2 胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)：IGF-1具有合成和诱导髓鞘生成的作用。有多项对于EAE模型动物的研究探讨了IGF-1的神经保护作用，但并未得到一致的结果。有研究发现IGF-1可以减少EAE小鼠的神经功能损伤[26]，也有研究认为使用IGF-1用于EAE小鼠早期治疗可有轻微的获益，但是用于EAE小鼠晚期则效果不明显[27]，甚至或使病情恶化；另有一项临床研究结果显示，对EAE小鼠皮下注射人类重组IGF-1具有良好的耐受性，但对疾病临床结局的改善并无明显效果[28]。

2.5 性激素 雌激素和睾酮均对IIDDs具有神经保护作用。雌激素在EAE模型中可减轻疾病活动性[29]。此外，雌激素受体β配体可影响EAE小鼠的少突胶质细胞分化、髓鞘生成和轴索传导[30]，雌激素受体β激动剂Genistein被发现在炎性反应中具有神经保护作用[31]。睾酮也可改善EAE小鼠的临床症状[32]。有临床研究表明使用睾酮可以停止甚至改善或逆转男性MS患者的神经退行性变[33]。睾酮的神经保护功能可能与其可以增加脑源性神经营养因子(BDNF)和血小板衍化生长因子的生成有关。

2.6 抑免蛋白配体 抑免蛋白即免疫抑制剂如环孢素、他克莫司等的受体，有研究发现其在神经系统退行性变中具有保护作用。现有研究已发现他克莫司可以减少EAE小鼠的脱髓鞘及轴索损伤[34]。

2.7 药物

2.7.1 他汀类药物：除了众所周知的降低胆固醇的功能外，他汀类药物还具有神经保护和免疫调节的作用。多项临床研究均表明给予MS患者大剂量他汀类药物治疗可以减少IIDDs新病灶产生[35]。一项针对继发进展型MS的Ⅱ期临床试验结果显示大剂量辛伐他汀对减缓EDSS的进展和脑萎缩均有积极的作用[36]。

2.7.2 吡格列酮：吡格列酮是一种常见的糖尿病治疗药物，它还有调节脂肪细胞分化、基因转录及抗炎的作用。在EAE小鼠模型中，吡格列酮可以抑制疾病活跃性，减少淋巴细胞浸润，以及减少髓鞘脱失[37]。此外，吡格列酮也可减轻一氧化氮和过氧化氢介导的神经细胞损伤[38]。一项关于吡格列酮与β干扰素联合应用治疗复发-缓解型MS的研究发现，使用吡格列酮可以显著减少灰质萎缩，并有减少颅内病灶负荷的趋势[39]。DTI研究也发现吡格列酮可以减少正常表现脑白质转变为病灶[40]。但长期应用吡格列酮有增加膀胱癌的风险，这限制了其作为神经保护剂在临床中的长期应用。

2.7.3 米诺环素：米诺环素是第二代半合成四环素类药物，它在动物实验中被发现具有抗炎和神经保护的功能。米诺环素可通过多种机制抑制EAE模型的疾病进展，包括抑制小胶质细胞活性、抑制细胞凋亡、减少兴奋性毒性反应、减少自由基产生、抑制基质金属蛋白酶、诱导BDNF及神经生长因子生成以及调节白细胞功能等[41]。但目前已进行的一些小样本的临床试验并未得出米诺环素对MS有神经保护作用的结论[42]。

2.8 琥珀酸舒马普坦(ibudilast) 琥珀酸舒马普坦是一种相对非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，其除了抗炎作用外，也被发现可以减少星形胶质细胞和少突胶质细胞凋亡。多项临床研究结果表明，琥珀酸舒马普坦可以减轻MS患者脑容积减少，还可减少急性病灶转变为永久性的“黑洞”的概率，防止神经功能缺损进展[43]。

2.9 神经营养物质

2.9.1 白藜芦醇(resveratrol)：白藜芦醇是一种自然存在于葡萄中的多酚类物质，被认为具有保护心肌、抗炎等多种作用。口服白藜芦醇衍生物SRT501被证明可以减少EAE小鼠的神经细胞死亡[44]，玻璃体内注射SRT647和SRT501也被发现可以在视神经炎EAE模型小鼠中保护视网膜节细胞功能[45]。

2.9.2 辅酶Q10：辅酶Q10及其类似物艾地苯醌现已作为神经保护药物被应用于多种中枢神经系统退行性疾病中。临床研究表明辅酶Q10可以增加复发-缓解型MS患者的抗氧化酶活性及降低炎性标志物水平，并可改善患者的疲劳及抑郁症状[46-47]。

2.9.3 维生素D：既往多项研究表明低维生素D水平可增加IIDDs的复发风险及脑萎缩程度[48-49]。目前，一项关于补充维生素D在MS治疗中的有效性和安全性研究正在进行中[50]。

2.9.4 多不饱和脂肪酸：多不饱和脂肪酸摄入不足可能增加IIDDs风险[51]。动物实验发现多不饱和脂肪酸可以在少突胶质细胞损伤后促进髓鞘再生[52]。因此，多不饱和脂肪酸也是IIDDs神经保护治疗的重要候选药物之一。

综上可见，神经保护治疗对于改善IIDDs患者的预后十分重要，因而IIDDs中的神经保护治疗正在得到越来越多的重视。现有的神经保护治疗方案多是基于其他神经系统退行性疾病的临床经验或者依赖于动物试验，而关于IIDDs的大规模临床研究较为少见，且以MS的研究居多，其他IIDDs的相关研究更为少见。因此，今后应加强多中心合作，为适合IIDDs，特别是我国常见的NMO等亚型的神经保护治疗方案的选择提供临床依据。

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(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.002

510630 中山大学附属第三医院神经内科

胡学强，Email：huxueqiangqm@aliyun.com

R744.5

A

1006-2963(2017)04-0240-05

2017-03-10)