苯烯莫德对银屑病的治疗研究

李祥，张宝兰，张理涛

（1．天津市中医药研究院附属医院，天津 300120；2．天津医科大学，天津 300070）

苯烯莫德（Benvitimod）是一种非甾体抗炎药，由陈庚辉博士科研团队发现并研究，是我国科技重大专项。该药主要用来治疗银屑病、湿疹等疾病，当然对严重的自身免疫性疾病的患者因使用免疫抑制剂造成生活质量下降带来了希望，具有划时代的意义，目前临床试验基本完成，即将上市。现将近些年有关苯烯莫德对银屑病治疗方面实验研究综述于下。

1 苯烯莫德的药理学研究

苯烯莫德是我国首个具有自主知识产权的新型非激素类免疫调节剂，其化学名称5-（2-苯乙烯基）-2-异丙基-1，3-苯二酚，白色粉末状，分子内含2个苯环，苯环具有稳定性，不易分解，含疏水基与亲水基有利于分子随意进入组织中起作用，属于一芪类小分子化合物，最开始是从一种线虫共生菌的代谢物中提取出来[1]，现在多为人工合成的抗炎小分子化合物。苯烯莫德乳膏属于非甾体类的抗炎药，它能够显著抑制T细胞的浸润，炎症因子如干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）-α的迁移，说明苯烯莫德具有直接抗炎作用[1-2，22]。在研究该药物的药代动力学与功能实验中发现该药物性质稳定，虽为小分子物质但从皮肤渗透到血液中几乎为零[2]，对银屑病的治疗具有良好的效果。

银屑病是一种常见的易复发的慢性炎症性皮肤病。调查显示，该病发病与遗传[3]、感染[4-6]、饮食环境[7]、精神压力[8-9]、内科疾病相关[10-11]。尽管其发病机制尚不明确，但它是以T淋巴细胞为中心，TNF-α为重要的炎症细胞因子的炎症反应[12]。因此治疗方面多是以抗炎为主要方向，那么苯烯莫德具有治疗银屑病的广阔前景。

2 苯烯莫德治疗银屑病的临床和实验研究

2.1 动物实验 苯烯莫德在研制后，推测可替代糖皮质激素一类的甾体抗炎药来抗炎。但糖皮质激素的其他作用不能为苯烯莫德所替代。一般所谓的炎症反应主要是 T 淋巴细胞增多，IFN-γ、IL、TNF-α等一系列细胞因子，黏附分子。许多疾病都是环境因素诱导，又于由其本身的基因易感性，触发体内信号传导通路所至。多项研究表明，炎症性性疾病多是触发NF-κB信号传导通路，且在银屑病的研究中发现此通路起到关键性的作用[1，13-14]，在苯烯莫德的动物实验中，首先进行了此方面的验证。国内马晓蕾等[1]使用一定浓度的苯烯莫德乳膏外用对药物诱发的特应性的接触性皮炎进行小鼠实验，结果表明苯烯莫德对炎症性皮肤病具有良好的治疗效果。此外，刘珉宇等[15]也做了苯烯莫德治疗作用的动物实验，他们所做的实验模型是对体外培养HaCaT细胞的抑制作用。苯烯莫德分为低、中、高剂量及常规治疗药物组与阴性对照组共5组，对小鼠进行随机分组，一部分药物诱导银屑病样皮损进行实验，一部分用于观察阴道上皮细胞有丝分裂能力，用配比好的药物分别处理这些小鼠。观察用药一段时间后的结果，进行统计学分析发现呈浓度梯度的苯烯莫德对HaCaT细胞抑制能力强，对有丝分裂抑制能力好，对银屑病样皮损效果好。在加拿大，有学者也对苯烯莫德的炎症抑制作用及安全性进行了实验，实验的结果令人鼓舞[16]，并且具有一定的安全性，这是最为关键的。虽然针对苯烯莫德的动物实验做的很成功，其具有良好的抗炎能力，但都是药物诱发的类似样皮肤病，并不是真正皮肤病，因此对其治疗疾病的研究还需要进行临床观察，包括治疗效果及安全问题。

2.2 临床试验 该药物在随机双盲试验中与其他药物或安慰剂对照，在不良反应里表现最为突出的是炎症后的色素沉着[17]。虽然外表看起来稍暗，但相对引起其他钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素药物进入血液或者其他的瘙痒、角质变薄等是较轻微不良反应，随着时间推移，色沉会逐渐改善。有少数人会产生毛囊炎、丘疹等现象，但都很轻微。随后，国内赵立波[18]在临床上对轻中度银屑病与健康成人做苯烯莫德的对比试验，分多组，不同药物及苯烯莫德不同浓度在连续性治疗后对其效果、安全及代谢情况进行了评估。该药物对轻中度银屑病治疗效果可观，但试验多为12周的结果，无论效果及不良反应也仅是研究到12周的成果，其更长时间用药的治疗效果及不良反应还有待考证，以及重度斑块型银屑病患者的治疗情况还是未知数。上述为苯烯莫德外用药的实验，然苯烯莫德还有口服药物的实验，在加拿大，Bissonnette等[17]对中重度的银屑病患者进行了口服苯烯莫德的治疗对照实验，对其治疗效果，耐受性以及安全性进行评价，在用药1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周直到12周进行了与安慰剂的对比观察，在皮疹面积、颜色、皮屑，血药浓度，生化检测及心血管系统的监测。发现苯烯莫德治疗斑块型银屑病效果良好，耐受性好，安全性高，仅有的轻微不良反应表现为毛囊炎、丘疹等。多项研究表明，银屑病PASI评分改变最大是在10周后[19]，因此用此药治疗银屑病至少在10周后，后续治疗也应在试验中考虑全面。然此前试验进行时间较短，不能对其长期服用对人体的不良反应的不得而知，后续的治疗效果也无从考证。此外，银屑病合并多种其他并发症或者伴发内科系统疾病，需要系统用药，然苯烯莫德还未做到全面研究，在系统用药的条件下更不清楚其作用程度，还需要更多的科研临床工作者对苯烯莫德的探索。

2.3 临床研究 苯烯莫德是Welichem Biotech开发的一种新合成非甾体小分子的抗炎药，最初研究这类药的研制是用来治疗炎症性皮肤病。它大大抑制了促炎细胞因子的表达，如IFN-γ、IL-2和 TNF-α，抑制外周血 Monouclear细胞（PBMC）对Leukotrine B4（LTB4）的迁移，抑制T细胞的活动包括渗透过程，所有这些表明苯烯莫德可能阻止许多自身免疫和炎性疾病这一过程[1，17，20]。近几年科学工作者对苯烯莫德直接抗炎反应也进行了相关研究。当用于耳炎化学药物诱导模型，苯烯莫德通过减少耳朵皮肤发红和厚度表现出剂量依赖性反应。当应用于实验性炎症性肠病（IBD）模型，苯烯莫德也显示显著的功效。因此，可以推测苯烯莫德具有对免疫细胞的调节作用。在进行试验之前，为确保此药的安全可靠性，研究者对其做了一项有关血液浓度的检测。采用快速、敏感、特殊的高效液相Chromatography-tandem 质谱（LC/ESI/MS/MS）法测定人血浆中苯烯莫德的浓度。原理是由电喷雾电离（ESI）和多反应监测（MRM）负离子模式进行检测和定量分析，检测的范围大，且灵敏度很高，误差相对较小，并且采用安全稳定的对照物进行参照，发现苯烯莫德安全。韦忠娜等[21]也通过氟代同系物测得苯烯莫德的血药浓度和药动学研究，并且更为廉价，为后续的临床试验奠定基础。

3 治疗银屑病其他药物与苯烯莫德的对比

随着银屑病相关研究的进展，多个信号通路及靶点的探讨，以及对传统药物的新研发，在临床上治疗银屑病的药物推陈出新。银屑病在临床表现为红斑丘疹鳞屑，因此用药主要以抑制角质细胞增生及抗炎收缩血管的药物，传统药物代表维A酸类，临床上常用口服的阿维A与外用他扎罗汀、迪维霜等。此外维生素D衍生物类的如达力士，与达力士复方制剂的得肤宝等，当然还包括只有糖皮质激素的外用药膏。由于银屑病是自身免疫问题，在治疗上应用免疫抑制剂也属常规治疗，如甲氨蝶呤通过减少DNA复制从而抑制表皮细胞增殖，细胞毒性药物环孢素直接抑制T细胞阻断后续炎症进展。无论糖皮质激素还是钙调磷酸酶抑制剂还是免疫抑制剂等最终殊途同归降低炎症反应，小血管扩张，角质细胞的过度增生。但是这些传统药物在治疗上会出现不良反应，对肝脏肾脏的毒性，对正常生理功能的影响，使得依从性并不满意。而生物制剂包括 TNF-α 拮抗剂如 Etanercept、Infliximab、Adalimumab；PDE4 拮抗剂如 Apremilast；JAK 拮抗剂如Ruxolitinib Tofacitinib；IL及其受体拮抗剂如Ustekinumab、Secukinumab、Ixekizumab、Brodalumab；其他靶点拮抗剂，如T细胞表面分子标记物CD2、CD3拮抗剂等单抗价格昂贵，使用率不高。相对而言，苯烯莫德的治疗效果可观，且不良反应相对而言较轻，目前实验证实没有肝肾毒性，只有毛囊炎等丘疹及色素沉着较深，但长期使用苯烯莫德的研究尚未实施，有待进一步验证其疗效、耐受及安全性。

4 展望

由我国自主研发的苯烯莫德，不管在动物实验还是临床试验都获得良好的疗效，也获得银屑病受试者的认可。苯烯莫德虽然在TNF-α、IL-23、INF-γ等多个靶点阻断，效果显著，但是相应的一些不良反应也存在。这些不良反应随着药物浓度的增加而显著，但整体不良反应较小[22]。在随后的时间里，首先是对其长期使用临床试验的疗效及安全问题，其次希望对苯烯莫德的研发针对不良反应做改进，把不良反应降到最低，是对银屑病患者最大的福利，也是给临床皮肤科医生的信心。

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