支架内再狭窄的治疗进展

王海旭 王悦喜



·综述·

支架内再狭窄的治疗进展

王海旭 王悦喜

支架内再狭窄； 药物洗脱球囊； 介入治疗

我国冠心病的发病率逐年升高，且由于不合理的饮食结构、相对不足的运动锻炼以及各种心血管疾病危险因素使得冠心病的发病人群呈现年轻化趋势。随着冠心病发病率与住院率的不断上涨，我国的冠心病经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention，PCI)手术量亦保持较高的年增长率[1]。PCI患者增多使得心脏支架的使用也随之增加，因而暴露出一个十分严重的问题，即支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)。

ISR是指冠状动脉造影(coronary arteriography，CAG)发现置入支架的血管狭窄超过50%，在支架边缘外5 mm之内的新发增生性病变也认为是与支架相关的再狭窄病变。 20世纪70年代，单纯球囊扩张血管成形术后的血管回缩率高达30%～60%，虽然当时还没有支架的置入，但血管回缩亦考虑为ISR的危险因素[1]。20世纪80年代，裸金属支架(bare metal stent，BMS)的出现使得PCI术后ISR发生率为30%[2-3]。而现今的药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)得益于紫杉醇、西罗莫司(雷帕霉素)等抗增殖药物的使用，使DES置入术后的ISR发生率降至10%以下[4]。虽然ISR的发生率在逐渐下降，却依旧无法彻底解决。考虑支架术后双联抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy，DAPT)的时间、费用以及患者医从性等问题，ISR的严重性更加不容小觑。ISR的治疗方法有多种，随着药物洗脱球囊(drug-coated balloon，DCB)治疗的兴起，传统的治疗方式已逐渐被取代。

1 ISR的传统治疗方式

1.1 药物保守治疗

药物保守治疗为临床上治疗ISR最基础的方法。通常是给予患者口服或静脉注射硝酸酯类药物增加冠状动脉血供以改善心肌供血。但药物只能缓解症状，并不能减缓ISR的进展。他汀类药物、皮质激素、抗血小板药物、血管紧张素转化酶抑制药等也均无法阻断ISR的发生与发展。Ialenti等[5]在猪冠状动脉上进行的一项小规模实验显示，支架置入后给予口服选择性炎症趋化因子抑制药宾达利可以显著改善晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)。虽然目前该药物缺少大规模临床试验及循证医学证据，尚不能应用于临床，但仍是ISR药物治疗的一个新方向。

1.2 单纯球囊扩张血管成形术

单纯球囊扩张血管成形术(plain old balloon angioplasty，POBA)通过挤压增生内膜以及进一步扩张原支架，从而有十分理想的即刻管腔获益。因其没有抗增殖药物残留，故POBA的并发症相对较少，并且无需DAPT。但POBA早期管腔丢失现象十分明显，且由于无法抑制新生内膜增生，由此可能导致再次狭窄。此外，POBA适应范围局限，除局灶型ISR外，仅在分叉病变、小血管病变等难以再次置入支架或选择其他治疗方式时考虑POBA。且由于同为球囊扩张，DCB较POBA更为安全有效[6]，故POBA的应用日益减少。

1.3 切割球囊扩张血管成形术

同为球囊扩张，切割球囊扩张血管成形术(cutting balloon angioplasty，CBA)的即刻管腔获益也十分理想。切割球囊的表面有三到四组高约1.2 mm的微型手术刀片，锋利的刀片可以切开增生内膜与平滑肌组织，从而减少管腔弹性回缩，并使球囊固定于病变处，避免球囊滑脱。CBA同时可以切割新生内膜组织从而降低再次狭窄发生率[7]。Kong等[8]在猪冠状动脉上的实验表明，DCB联合CBA治疗ISR的效果要高于单纯CBA治疗。所以，CBA对于治疗ISR最主要的价值是可以切割病变斑块，为下一步的DES、DCB或生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)置入、冠状动脉内放射(intracoronary brachytherapy，ICBT)等其他治疗方法预处理血管。

1.4 支架内再次置入支架

无论是何种类型的ISR均可再次置入支架治疗，其术后均可以有与POBA术后相同理想的即刻管腔获益，同时避免早期管腔丢失的现象。目前再次置入支架广泛应用于ISR的治疗。置入支架可以是BMS也可以是DES。DES表面覆盖的抗增殖药物与特殊载体结合后使得药物在局部缓慢释放，降低远期ISR发生率，并且不会引起全身症状，长期效果优于BMS，所以DES的使用更为多见。Alfonso等[9]设计并实施的RIBS IV、RIBS V研究表明，ISR患者再次置入新一代的依维莫司洗脱支架(everolimus-eluting stents，EES)的效果要优于DCB，并且EES治疗BMS内再狭窄(bare metal stent in-stent restenosis ，BMS-ISR)的效果要优于DES内再狭窄(drug-eluting stent in-stent restenosis，DES-ISR)[10]。对于再次置入的DES和狭窄的DES是否需同种药物治疗目前仍有争议。考虑抗增殖药耐药性等因素，应置入不同药物的DES。Yabe等[11]设计并实施了一项80例患者的对照试验。该试验纳入80例DES-ISR患者，24例使用同种DES组，56例使用不同种DES组，5年随访结果显示，两组间主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生率比较，差异无统计学意义。但随后的亚组分析结果显示，对于第二代DES-ISR，再次置入同种DES组MACE发生率要高于置入不同种DES组，差异有统计学意义(P=0.04)。同种DES组LLL也要高于不同种DES组[(0.86±1.03)mm比(0.38±0.74)mm，P=0.03]，差异有统计学意义。

现有研究将BVS用于治疗ISR，其治疗结果与DES相当[12-13]。BVS在完成其支撑血管、血管重塑的任务后会被人体吸收，避免传统支架的金属聚合物残留。但由于BVS的支架结构与传统支架较为不同，传统置入方法可能使支架覆盖不全从而发生支架内急性血栓形成，所以建议在光学相干成像(optical coherence tomography，OCT)或血管内超声(intravascular ultrasounds，IVUS)指导下置入BVS。并且，置入BVS前应使用切割球囊或冠状动脉斑块旋磨术(coronary rotational atherectomy，CRA)等方法充分处理靶血管斑块[14]。

1.5 ICBT

ICBT最初用于治疗BMS-ISR。电离辐射可以有效抑制血管内膜增生，从而降低血管再狭窄发生率。但由于放射治疗使血管内皮细胞延迟愈合,导致晚期血栓发生率增高, 需严格抗血小板治疗；此外还有边缘效应、LLL等问题，所以在DES广泛用于临床后，ICBT的应用大幅减少。Holmes等[15]实施的SISR试验通过3年的随访认为DES治疗BMS-ISR的靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)要优于ICBT。但随着近年来DES-ISR的发病率逐渐升高，ICBT又重新回到人们的视野。Negi 等[16]对186例患者行ICBT表明,ICBT治疗ISR是安全、有效的，术后随访6个月、1年、2年、3年的TLR分别为3.3%、12.1%、19.1%、20.7%，并且所有患者未发生血栓事件。Lee等[17]进行的试验同样证明了ICBT的有效性，还表明ICBT对于移植血管也有良好的治疗效果。相关Meta分析也指出，ICBT与再次置入DES早期效果、MACE发生率相当，仅DES的LLL要好于ICBT[18]。因此，ICBT仍不失为ISR的治疗方式之一。

1.6 斑块消融治疗

斑块消融是指清除管腔内的增生内膜与斑块组织等从而重新获得血管管腔。目前常用的斑块消融方法有CRA、准分子激光冠状动脉斑块消融术( excimer laser coronary atherectomy，ELCA) 。CRA通过其高速旋转的钻石磨头可以清除管腔内坚硬的斑块，尤其适用于钙化病变。但目前临床上CRA并不常用于单独处理ISR，而是作为血管钙化严重、支架膨胀不良时支架置入前消斑治疗或补救治疗[19]。ELCA主要通过光化学作用、光热作用和光机械作用进行斑块消融，从而获得更大的管腔面积，去除支架内的增生内膜[20]。Hirose 等[21]研究纳入23例ISR患者，12例使用ELCA治疗，11例使用普通球囊治疗，术后6个月随访显示，两组TLR发生率相似，但ELCA 治疗组LLL明显好于对照组[(0.7±0.6 )mm比(1.3 ± 0.7) mm，P=0.03]，差异有统计学意义。国外亦有学者将ELCA与DCB联合治疗ISR，并取得了良好的治疗效果[22]。但ELCA因技术要求高、操作难度大，尚未大规模应用于临床，希望随着ELCA研究的进展，可以为ISR的治疗提供一个新的道路。

1.7 冠状动脉旁路移植术

冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)适用于弥漫型或反复发作的ISR。但CABG的手术禁忌证较多、手术风险大，所以并不作为ISR的首选治疗，仅作为PCI的补充治疗或者补救性治疗。Zavalloni等[23]研究纳入141例前降支血管ISR的患者，随机给予PCI以及CABG治疗，术后随访3年，PCI组与CABG组的MACE发生率分别为22.8%与30.9%(P=0.38)，TLR发生率分别为8.5%与8.4%，差异均无统计学意义(P=0.90)，CABG与PCI效果相当，但CABG组的并发症发生率与住院周期要高于PCI组。

2 DCB

2.1 DCB治疗ISR的循证证据

新生内膜过度增生被认为是ISR的机制之一。DES也正是因其表面的抗增殖药物抑制新生内膜增生从而获得了良好的治疗效果。但DES长期缓慢地释放药物会导致血管内皮化延迟，增加晚期支架内血栓形成的概率。为了达到抗增殖药物快速释放、迅速吸收且长时间起效的目的，提出了DCB的概念。2001年诞生了可在病变部位精确定位并释放药物的DCB。2004年Scheller等[24]在猪冠状动脉实验中发现与POBA相比，紫杉醇洗脱球囊(paclitaxel-eluting balloon，PEB)可以显著降低ISR发生率。Scheller等[25]研究结果显示，术后6个月复查CAG，PEB的LLL[(0.03±0.48) mm比(0.74±0.86) mm，P=0.002]比POBA明显降低，ISR发生率(5%比43%，P=0.002)、MACE(4%比31%，P=0.01)发生率与POBA相比也明显降低，差异均有统计学意义。长期随访结果也展现出了PEB良好的治疗效果[26]。PEPCAD Ⅱ[27]试验共纳入131例BMS-ISR患者，66例使用新普立(SeQuent Please)PEB组，65例使用紫杉醇洗脱支架(paclitaxel-eluting stent，PES)组。术后6个月行CAG显示，PEB组的LLL低于PES组[(0.17±0.42)mm比(0.38±0.61)mm，P=0.03]，差异有统计学意义；随访12个月的研究结果显示，PEB组与PES组的TLR分别为6%与15%(P=0.15)，MACE分别为9%与22%(P=0.081)。PEPCAD-DES的研究[28]比较了DCB 和POBA治疗DES-ISR的结果，6个月随访结果显示，DES组的LLL要优于POBA组。ISAR-DESIRE 3试验[29]则比较了DCB、DES、POBA治疗DES-ISR的结果，术后6个月随访显示，DCB组与DES组治疗效果相当，均优于POBA组。基于大量临床证据，2014年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology ，ESC)和欧洲心胸外科学会(European Association for Cardio-Thoracic Surgery, EACTS)联合发布血运重建指南[30]将DCB治疗各类ISR(包括BMS-ISR、DES-ISR)的证据等级定为Ⅰ级A类推荐。来自中国的前瞻、多中心、随机对照研究[31]显示，PEPCAD China ISR共纳入220例DES-ISR患者，随机接受PCB(SeQuent Please)与再次置入PES治疗，9个月后随访结果显示，PCB组LLL相比PES组[(0.46±0.51)mm比(0.55±0.61)mm，P=0.32]。12个月的TLR分别为14.5%与13.6%，差异无统计学意义。因此，DCB与DES对于治疗DES-ISR的效果相当，但DCB不失为更好的选择。我国食品药品监督管理局亦批准DCB作为治疗ISR的临床适应证。2016年出版的《药物涂层球囊临床应用中国专家共识》[1]亦推荐DCB用于治疗ISR。

2.2 DCB的优势与不足

在疗效与安全性相同的情况下，与再次置入DES相比，DCB的优势为：(1)可以均匀地将抗增殖药物覆盖于血管壁，不会出现支架膨胀不全、金属分布不均引起的内皮延迟愈合，同时没有支架的金属网格残留，避免血管内皮炎症反应，从而降低晚期血栓发生率，减少了DAPT时间。(2)避免了支架的反复置入，可以减少对冠状动脉解剖结构的影响，并且为患者保留了再次治疗的机会。DCB还适用于凝血功能异常、出血风险高的患者[2]。DCB的不足之处在于急性管腔回缩问题，而这正是ISR的重要机制之一，一旦术中出现该问题，仍需置入支架补救治疗。

基于现有临床研究结果分析，DCB与再次置入DES可能是现阶段治疗ISR的最佳方法。DCB的出现可以说是心脏介入技术里程碑式的发展。我们同时期待随着新技术的发展，能够寻找避免ISR的方法。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.010

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2017-01-08)