心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索

郑刚

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心力衰竭患者肥胖悖论的困惑和思索

郑刚

心力衰竭； 肥胖悖论； 死亡率

【Keywords】 Heart failure; Obesity paradox; Mortality

全球超重和肥胖的发生率逐年增加，特别是在我国，近年来超重和肥胖的发生率已接近和达到发达国家初期的水平[1]。超重和肥胖可影响心脏的结构和功能，包括心脏的左心腔、右心腔，特别是左心房，并对心脏舒张和收缩功能产生不利的影响[2]。但令人困惑的是，愈来愈多的临床研究显示，与正常体重心力衰竭(heart failure，HF)患者相比，超重和肥胖HF患者预后更好。不管HF的类型、病因和病程在哪个阶段，这种超重和肥胖对HF患者的生存优势均存在[3]。肥胖是HF的独立风险因子，但在发生HF的患者中，肥胖反而与较低的死亡率相关，这一现象称为“肥胖悖论”[4]。HF是否真的存在肥胖悖论？影响肥胖悖论的因素有哪些？发生肥胖悖论可能的机制是什么？肥胖悖论真实的临床意义何在？上述问题已引发人们进行探索和思考。

1 肥胖悖论的临床证据

1.1 急性心力衰竭(AHF)

Littnerova等[5]采用AHEAD数据库对5 057例AHF患者进行分析，结果发现，正常体重组的长期死亡率显著高于肥胖和超重组(HR：1.36;P<0.001)。在校正可能影响的混杂因素后结果仍存在(HR：1.22;P<0.001)。研究者认为AHF患者存在肥胖悖论。OBESICA研究入选了1 562例AHF患者，分析结果显示，BMI与死亡危险成反比。与正常体重相比，低体重患者的死亡危险最高(HR：1.75)，超重(HR：0.72)、肥胖(HR：0.75)和严重肥胖(HR：0.42)患者的死亡危险显著降低。在校正了混杂因素和HF预后因素后，这种差异仍存在[6]。

1.2 慢性心力衰竭(CHF)

一项荟萃分析对入选的6项研究、总计22 807例患者进行了平均2.85年的随访。结果发现，BMI低与CHF患者不良事件发生率高相关，低BMI可使总死亡危险增加25%(RR：1.25)、心血管死亡危险增加20%(RR：1.20)、再住院风险增加19%(RR：1.19)。超重可使心血管死亡危险降低21%(RR：0.79)、再住院风险降低8%(RR：0.92)；肥胖可使心血管死亡危险降低18%(RR：0.82)、再住院风险降低1%(RR：0.99)[7]。TSOC心脏病研究前瞻性入选CHF患者1 301例并随访1年。在校正了人口统计学、HF的传统危险因素、HF严重程度和出院后使用药物情况后，BMI与全因死亡危险成反比(BMI每增加5 kg/m2，HR：0.75)。研究者认为东亚的CHF患者确实存在肥胖悖论[8]。Qin等[9]进行了一项荟萃分析，研究CHF患者BMI与全因死亡是否存在量效关系。入选了14项研究总计13 508例死亡患者和46 794例CHF患者。结果显示，BMI每增加5 kg/m2，全因死亡危险降低5%(HR：0.95，P<0.001);BMI与全因死亡危险呈非线性U型曲线。

2 影响肥胖悖论的因素

2.1 性别

性别存在身体脂肪分布的差异，性别是否会对HF患者的肥胖悖论产生影响？一项研究入选了3 811例左心室射血分数(LVEF)≤40%且接受心肺运动试验的HF患者。在校正了潜在混杂因素后，男性的HF肥胖悖论消失。与正常体重的男性相比，超重和肥胖的男性死亡危险没有降低。但是，超重的女性HF患者(BMI 25.0～29.9 kg/m2)校正的死亡危险仍显著降低16%(HR：0.84，P=0.0005)。多变量分析支持男性和女性对HF肥胖悖论有不同的影响[10]。2017年刚刚发表的一项研究支持性别对HF肥胖悖论的影响。Heo等[11]采用一般线性回归方法对247例参试HF患者的基线资料进行分析发现，不同性别的基线特征存在显著差异。男性Ⅱ/Ⅲ度肥胖(BMI≥35 kg/m2)患者有严重的HF症状，而女性有严重的抑郁症状、更多的合并症和更多的钠的摄入。该研究结果提示性别在肥胖和症状之间发挥额外重要的作用。

2.2 HF分型和病因

MAGGIC是对14项HF研究进行的一项荟萃分析，目的是探讨HF分型是否对HF肥胖悖论有影响。结果显示，与BMI 22.5～24.9 kg/m2者相比，左心室射血分数降低心力衰竭(EFrHF)不同BMI患者的3年校正死亡危险HR分别为1.31(BMI<22.5 kg/m2)、0.85(BMI 25.0～29.9 kg/m2)、0.64(BMI 30.0～34.9 kg/m2)和0.95(BMI≥35 kg/m2)。而射血分数保留心力衰竭(EFpHF)不同BMI患者的3年校正死亡危险HR分别为1.12(BMI <22.5 kg/m2)、0.75(BMI 25.0～29.9 kg/m2)、0.64(BMI 30.0～34.9 kg/m2)和0.71(BMI ≥35 kg/m2)。该研究提示，HF不同的亚型均存在肥胖悖论。EFrHF和EFpHF死亡危险呈U型曲线，死亡危险在BMI 30.0～34.9 kg/m2最低[12]。

2.3 心肺适应性

以往有研究提示，心肺适应性(cardiorespiratory fitness，CRF)可影响HF患者肥胖悖论，即只有在低CRF患者才存在肥胖对预后的保护作用。Clark等[13]对1 675例接受心肺运动试验的收缩性HF患者进行分析发现，在随访到2年时，BMI分组与最大摄氧量(peak oxygen uptake，PKVO2)低组预后相关(P<0.001)，但与PKVO2高组无关。多变量分析中，在校正了其他混杂因素后，PKVO2低组中，与正常体重者相比，肥胖患者接受心脏移植和左心室辅助装置的死亡危险显著降低36%(HR：0.64，P=0.01)。但是，在超重组无显著差异(HR：0.91，P=0.5)。在PKVO2高组中HF的肥胖悖论消失。该研究结果提示，肥胖悖论仅见于CRF低的HF患者。

MECKI研究前瞻性随访了24个意大利HF中心的4 623例HF患者，在评价随访1 113 d时，按BMI将患者分成3组，以PKVO2分成<50%组、50%～80%组和 >80%组。结果显示，与低BMI组相比，高BMI组的几项预后指标均好[LVEF、PKVO2、通气/二氧化碳斜率、肾功能和血红蛋白(P<0.01)]。BMI和PKVO2与远期预后成反比，BMI和PKVO2均高组的死亡危险显著降低(P<0.01)。在多变量分析中，除外年龄、性别、LVEF和PKVO2以后，BMI保护作用消失。该研究证实，运动耐量可以影响HF患者肥胖悖论[14]。

2.4 合并症

2017年发表的ATTEND研究对4 617例AHF患者基线特征进行分析，结果显示，与高BMI组患者相比，低BMI组患者多为老年人、多为女性、更容易有心脏瓣膜病和以往有因AHF住院的病史。低BMI组患者糖尿病、血脂异常、高血压、心房颤动发生率低，贫血和慢性阻塞性肺疾病的发生率高。此外，与高BMI组相比，低BMI组心原性死亡率高(5.5%比1.5%)。Logistic回归分析显示，低BMI可显著增加心原性死亡危险(OR：3.89)。在亚组分析中，BMI对心原性死亡的影响取决于高血压、慢性阻塞性肺疾病和低钠血症。该研究提示，AHF患者肥胖悖论受到是否存在合并症的影响[15]。

3 肥胖悖论发生的可能机制

3.1 混杂因素

在肥胖悖论的问题中，潜在的混杂因素是肌肉萎缩和恶病质，二者都是晚期HF的特征。恶病质的患者BMI较低且预后较差，但低BMI并不一定会导致较差的预后。另外，HF本身也会导致体重减轻——“逆向因果”的极佳例子。剔除低体重患者也无法消除混杂因素对结果有效性的威胁，因为体重正常的患者也可能出现代谢异常[16]。Zafrir等[17]对630例收缩性HF患者进行了39个月的随访，结果发现，肥胖悖论可能是由于肥胖的收缩性HF患者年龄较轻，其死亡风险也偏低。另一项研究对808例AHF患者分析发现，超重和肥胖者年轻、收缩压>140 mmHg者居多；而低体重者女性、收缩压<100 mmHg者居多。这些因素可能导致了超重和肥胖者预后好，而低体重者预后差[18]。

3.2 偏倚

样本选择、数据确定等过程都有可能产生偏倚。偏倚让系统倾向于产生某个特定结果，而不是产生随机噪音。在肥胖悖论这个问题中，偏倚是如何产生的呢?首先，肥胖患者更容易诊断出HF，因为他们更容易出现外周水肿、呼吸困难或疲劳，而水肿和呼吸困难有可能与心脏毫无关系，从而导致错误分类偏倚，或者肥胖患者的症状可能出现较早，从而导致领先时间偏倚。这两种偏倚的存在都有可能导致肥胖HF患者生存时间长于体重正常或体重偏低的HF患者的观察结果[19]。不过，在流行病学研究中排除错误分类或领先时间偏倚非常困难，部分因为确诊HF或评价基线HF严重程度的工具有限。对肥胖患者HF诊断的特异性越低，观察到生存时间延长的几率越高。

3.3 定义肥胖的指标不合理

肥胖悖论是采用BMI标准来定义超重和肥胖。BMI不如体脂、脂肪分布瘦体重、体液成分那样能适当反映出机体重要成分，不能合理地解释机体成分与健康预后的关系。体脂和瘦体重可以解释高BMI和良好预后的关系。肥胖悖论预后也可能只适合肥胖的某种亚型[20]。Gámez-López等[21]对271例CHF患者进行评估，以了解机体成分对肥胖悖论的影响。随访21个月时发现，BMI与死亡成反比、与三头肌皮肤厚度评估的体脂成反比、与臂肌肉围评估肌肉块大小成反比。在多变量分析中，只有上臂肌肉围与HF患者的预后相关。BMI与三头肌皮肤厚度、体脂分数和上臂肌肉围呈线性正相关。该研究提示，机体的肌肉成分与HF患者预后相关。

3.4 营养状态

为了了解营养状态对肥胖悖论的影响， Wannamethee等[22]探讨了肥胖悖论可能机制，该研究前瞻性入选4 046例年龄60～79岁的HF患者，平均随访11年。结果显示，超重和肥胖与死亡危险显著降低相关。在校正了肌肉含量和B型利钠肽(BNP)后，HF患者肥胖悖论减弱。该研究提示，肌肉的含量可能是导致HF患者肥胖悖论的一个因素。另一项研究也发现，营养状态对HF患者的预后十分关键，甚至超过BMI和体脂百分数。在正常体脂、甚至在超重和肥胖患者存在营养不良，营养不良是导致死亡率升高的原因[23]。

3.5 交感神经活性

有研究者推测HF患者的肥胖悖论是因为肥胖者的交感神经活性低，所以预后好。为了证实这种推测，Farré等[24]对742例CHF患者测定了基线去甲肾上腺素水平，来评价入选者的交感神经活性。结果显示，在校正混杂因素的多变量回归分析中，高BMI和肥胖者的去甲肾上腺素水平明显减低。将去甲肾上腺素加入到多变量COX风险模型中可使BMI对HF患者预后影响减弱。分析肥胖和非肥胖患者时发现，去甲肾上腺素水平升高可独立影响不良预后。该研究提示，肥胖患者去甲肾上腺素水平低可能是导致HF患者肥胖悖论的又一个重要机制。

4 否认肥胖悖论的证据

Zamora等[25]调查了糖尿病HF患者BMI与长期死亡危险的关系。2 527例HF患者中1 102例有糖尿病。平均随访4.3年后发现，BMI与糖尿病HF患者有显著生存关系。评估全因和心原性死亡危险的光滑样条曲线显示，在无糖尿病患者，存在HF的肥胖悖论，但糖尿病患者不存在肥胖悖论。Loprinzi等[26]对573例CHF患者进行分析发现，BMI对HF患者预后的影响不如机体活动大。非卧床的HF患者，不管BMI如何，机体活动对生存均有益。一项研究调查了失代偿HF患者BMI、N末端利钠肽前体(NT-proBNP)和死亡危险的关系。随访1年时，295例HF患者死亡。与正常体重患者相比，BMI在25.0～29.9 kg/m2和≥30 kg/m2死亡危险的HR分别为1.02和0.83。该研究提示，肥胖与HF患者死亡危险降低无关[27]。

5 肥胖悖论重要的临床意义

Zamora等[28]对1 000例非卧床CHF患者进行第一次体重和随访1年及3年生存情况分析。结果显示，体重降低者死亡率显著高于体重没有变化者(27.6% 比 15.3%，P<0.001)。在单变量COX回归分析中，体重显著降低者的死亡率增加2倍(HR：1.95)。在多变量分析中，校正了年龄、性别、BMI、NYHA分级、LVEF、HF病程、缺血病因、糖尿病和治疗后，显著的体重降低与死亡危险升高相关(HR：1.89)。在肥胖HF患者中，显著体重降低与不良预后相关(HR：2.38)。该研究提示，HF患者体重降低≥5%，长期死亡危险显著升高，特别是肥胖的HF患者。另一项荟萃分析进行了10年证据的系统回顾后提出，对肥胖HF患者应慎重减肥，减肥的推荐必须获得HF悖论机制证据的支持[29]。

根据目前的证据，美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南没有特别推荐肥胖HF患者减肥。然而，他们将运动(或体力活动)作为Ⅰ类推荐，认为对于能够参与的HF患者是安全有效的，能够改善患者的功能状态。应该指出的是，本建议适用于所有的HF患者，没有肥胖状态的分层。此外，从预防的角度看，减肥可帮助肥胖HF患者减少HF进展的风险。尚需大型随机对照试验的长期随访来明确各种减肥干预措施对于肥胖HF患者临床预后、肥胖和肥胖相关疾病的发病率的影响[30]。

6 小结

我国自改革开放以来，随着人们生活水平的提高、超重和肥胖呈井喷式的增长。肥胖对心室结构、心脏的舒张、收缩功能产生不良的影响，是HF的一个明确的危险因素。然而，大量的临床研究证据显示，不管是在AHF、ADHF还是CHF，由BMI定义的超重和肥胖对HF患者预后有保护作用[31]。性别在肥胖和HF症状之间发挥额外的作用；此外，只有在非缺血性HF患者中肥胖对预后有保护作用；肥胖悖论仅见于CRF低的HF患者；运动耐量影响肥胖悖论；HF患者的合并症也是影响肥胖悖论的一个因素。肥胖悖论发生的确切机制仍不明确。目前提出的肥胖悖论可能机制包括：混杂因素、偏倚、营养状态和交感神经活性。肥胖悖论重要的临床意义在于医生应该阻止肥胖HF患者进行减肥吗？或者医生仍然建议HF患者为了防止肥胖的相关并发症而减肥？根据目前的证据，美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南没有特别推荐肥胖HF患者减肥，而是将运动(或体力活动)作为Ⅰ类推荐。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Perplexityandexplorationoftheobesityparadoxinpatientswithheartfailure

ZhengGang

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郑刚，电子信箱： tjdsyyzg@sohu.com

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