冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者冠状动脉狭窄程度及血清胱抑素C的变化

吴文翔 沈海旺 惠培林 谢萍

·临床研究·

冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者冠状动脉狭窄程度及血清胱抑素C的变化

吴文翔 沈海旺 惠培林 谢萍

目的观察冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者的冠状动脉狭窄程度及血清胱抑素C(CysC)的变化。方法采用回顾性研究的方法，纳入162例冠心病且有夜间睡眠打鼾、呼吸暂停或白天嗜睡症状的患者，根据睡眠监测结果分为单纯冠心病组(C组)62例[呼吸暂停低通气指数(AHI)<5 次/h]和冠心病合并OSAHS组(CO组)100例(AHI≥5 次/h)，再依据AHI将CO组分为轻度组24例、中度组28例和重度组48例；另以冠状动脉造影证实狭窄<50%且否认夜间睡眠打鼾的患者52例为对照组(N组)。计算Gensini评分评估冠状动脉狭窄程度，检测空腹血清CysC水平。采用SPSS 20.0统计软件比较各组间冠状动脉狭窄程度及血清CysC水平的差异。结果CO组Gensini评分高于N组和C组(23.58±25.78比2.47±2.91 和 13.89±24.19，P<0.01和P<0.05)，且重度OSAHS组Gensini评分高于轻度组(27.71±28.26 比 15.71±18.22，P<0.05)；CO组血清CysC水平高于N组和C组[(1.02±0.20)mg/L比(0.87±0.14)mg/L和(0.87±0.18)mg/L，均为P<0.05]，且重度OSAHS组血清CysC水平高于轻度组和中度组[(1.10±0.17)mg/L比(0.89±0.15)mg/L和(1.02±0.21)mg/L，P<0.01和P<0.05]。结论冠心病合并OSAHS患者的血清CysC水平高于单纯冠心病患者和无冠心病者；冠心病合并OSAHS患者的冠状动脉狭窄程度较单纯冠心病患者严重。

冠状动脉疾病； 睡眠呼吸暂停，阻塞性； Gensini评分； 胱抑素C

【Keywords】 Coronary artery disease； Sleep apnea，obstructive； Gensini score； Cystatin C

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种睡眠中反复出现上呼吸道完全或部分塌陷的疾病，其特点是睡眠过程中反复出现的呼吸暂停和低通气过程[1]。研究显示，OSAHS患者夜间睡眠过程中反复发作的缺氧/再氧合过程，使机体产生炎症反应，启动氧化应激，引起血管内皮细胞损伤，进而导致冠状动脉粥样硬化形成[2]，从而发展为冠心病(coronary heart disease，CHD)。胱抑素C(cystatin，CysC)即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，主要参与细胞外基质降解、蛋白质分解等生理过程，同时能调节细胞内外蛋白的水解，保护细胞使其免受一些内源或外源性蛋白酶的水解。它在既往研究中常作为评估早期肾损害的指标，近年研究显示其与心血管疾病的发生、发展密切相关[3]。冠心病合并OSAHS患者的血清CysC水平变化目前国内鲜有相关研究，本文将对此进行探讨。

1 对象和方法

1.1 研究对象

入选2012年3月至2016年3月甘肃省人民医院心内科经冠状动脉造影确诊冠心病(至少有1支冠状动脉血管狭窄≥50%)且有夜间睡眠打鼾、呼吸暂停或白天嗜睡症状的患者162例，男性125例，女性37例，年龄31～76岁，平均(56.8±8.8)岁。入选标准：(1)18～80岁；(2)入院前除合并高血压、糖尿病等基础疾病行相应治疗外，未进行冠心病规范治疗；(3)未接受OSAHS相关治疗。排除标准：(1)中枢性、混合性睡眠呼吸暂停；(2)有恶性肿瘤、卒中、严重的心、肺、甲状腺、感染性及慢性炎症性疾病或肝肾功能异常；(3)近1个月使用损害肝肾功能药物、免疫抑制剂或抗肿瘤药物。另以同期因“胸闷、气短”行冠状动脉造影但证实冠状动脉狭窄<50%且否认夜间睡眠打鼾的52例患者作为对照组，男性31例，女性21例，年龄36～77岁，平均(56.0±9.7)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 详细调阅入选患者病例，获取基线资料包括年龄、性别、体重、身高、病史、用药情况、吸烟、饮酒情况，计算体质指数(BMI)：BMI=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 睡眠监测 入选的冠心病且有夜间睡眠打鼾、呼吸暂停或白天嗜睡症状的162例患者在我院鼾病科睡眠监测室行多导睡眠监测，使用美国Embla公司多导睡眠监测仪(型号：N7000)记录鼻气流、手指血氧饱和度、胸腹运动、体位、心率和鼾声指数等参数。睡眠监测时间为晚22时至次日晨7时，保证受试者7 h的睡眠时间。计数睡眠过程中总的呼吸暂停和低通气的次数，记为睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)，参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2015版)》[4]，以AHI<5 次/h为单纯鼾症；5～15次/h为轻度OSAHS；15～30 次/h为中度OSAHS；>30 次/h为重度OSAHS。其他参数包括氧减指数、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度等。原始数据自动分析后，由鼾病科医师人工修正。

1.2.3 分组方法 将162例冠心病患者分为单纯冠心病组(C组，睡眠呼吸监测AHI<5次/h)62例；冠心病合并OSAHS组(CO组，睡眠呼吸监测AHI≥5 次/ h)100例，再根据AHI分为轻度组24例、中度组28例和重度组48例。

1.2.4 血液样本检测 所有患者入院后次日清晨抽取静脉血，血清CysC水平的测定采用AU-5400全自动生化分析仪，其他生化指标检测包括肌酐、尿酸、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。

1.2.5 Gensini评分 采用目前国际公认的冠状动脉狭窄程度评分方法[5]，对每支血管病变程度进行定量评定：冠状动脉狭窄≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%、100 %分别计1、2、4、8、16、32分。不同节段冠状动脉病变得分乘以相应系数：左主干×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，远段和后降支均×1，后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1。最终积分为各分支积分之和。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组间基线资料比较

与N组比较，CO组患者性别、BMI、低密度脂蛋白胆固醇、平均SaO2值和最低SaO2值差异均有统计学意义(均为P<0.05)；与C组比较，CO组患者性别、平均SaO2值和最低SaO2值差异均有统计学意义(均为P<0.05)。3组间其他各项指标比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

2.2 Gensini评分及病变支数比较

CO组Gensini评分高于C组(P=0.04)及N组(P<0.01)，CO组与C组比较，冠状动脉病变支数差异无统计学意义(均为P>0.05)。

CO组中，重度OSAHS组Gensini评分高于轻度组(P=0.04)，重度组与中度组、中度组与轻度组间比较差异无统计学意义(均为P>0.05)；轻、中、重度组间冠状动脉病变支数差异无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

2.3 3组血清CysC水平比较

CO组血清CysC水平高于N组和C组，差异均有统计学意义[(1.02±0.20)mg/L 比(0.87±0.14)mg/L 和(0.87±0.18)mg/L，均为P<0.05]。冠心病合并不同程度OSAHS亚组间比较显示，重度组血清CysC水平高于轻度组和中度组，差异均有统计学意义[(1.10±0.17)mg/L 比(0.89±0.15)mg/L和(1.02±0.21)mg/L，P<0.01和P<0.05]。

表1 3组患者的基线资料比较

注：BMI：体质指数。与N组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05

表2 Gensini评分及病变支数比较

注：与C组比较，aP<0.05；与N组比较，bP<0.01；与轻度组比较，cP<0.05

2.4Pearson相关分析

Pearson相关分析显示，在冠心病合并OSAHS患者中，AHI(r=0.529，P<0.001，图1)、氧减指数(r=0.332，P=0.002)、最低血氧值(r=-0.24，P=0.017)、呼吸事件总数(r=0.406，P=0.001)与血清CysC水平显著相关。此外，血清CysC水平与Gensini评分无显著相关性(r=0.039，P=0.702)。

图1 冠心病合并OSAHS患者血清CysC水平与AHI的相关性

3 讨论

Gensini评分可作为评价冠心病患者冠状动脉狭窄程度的良好指标[6]。本研究中，冠心病合并OSAHS患者的Gensini评分高于单纯冠心病患者，表明OSAHS导致的间歇性缺氧加重了冠状动脉病变程度；对OSAHS进行严重程度分级后发现，重度OSAHS组的Gensini评分高于轻度组，表明OSAHS病情越重，冠状动脉受累越多，管腔狭窄程度越严重，这一结果与高建军等[7]的结论一致。

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，它通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，升高血浆同型半胱氨酸浓度，影响中性粒细胞迁移，参与了机体组织内皮细胞稳定及炎症反应过程[8]。近年来研究表明，CysC与动脉粥样硬化的发生发展相关。当机体CysC水平降低时，其抑制组织蛋白酶的功能下降，从而导致组织蛋白酶活性相对增强，进而造成病理性损害，加速了动脉粥样硬化的发生、发展[9-10]。

OSAHS是一种常见的睡眠呼吸紊乱疾病，特点为反复引起低氧血症及高碳酸血症，Zhang等[11]研究显示，在无慢性肾脏病及冠心病等并发症的情况下，CysC与OSAHS的严重程度呈正相关，CysC可作为OSAHS严重程度的预测指标。日本一项纳入267例无慢性肾脏病但有冠心病高危因素的OSAHS患者的研究发现，CysC与已被证实为心血管危险因素的C反应蛋白和肱踝脉搏波速度呈正相关，严重的OSAHS与CysC水平升高独立相关[12]。本研究中，CO组患者血清CysC水平均高于N组和C组，表明冠心病合并OSAHS患者的血清CysC水平升高；对OSAHS进行严重程度分级后，重度OSAHS患者的血清CysC水平较轻度组和中度组均明显升高，表明血清CysC水平与冠心病合并OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气严重程度呈正相关。但由于本研究结果中血清CysC水平与冠状动脉Gensini评分无显著相关性，尚不能确定血清CysC水平是否可作为OSAHS患者冠心病发生发展的预测因子，需进一步探究两者间的关系。

本研究还存在一些局限性：(1)未对合并严重OSAHS的患者行持续气道正压通气治疗的情况进行进一步追踪随访，以了解经系统持续气道正压通气治疗后的血管狭窄程度及血清CysC水平改善情况；(2)本研究为回顾性研究，尚有待进行更大样本的前瞻性研究及实验研究来进一步验证上述结论。

利益冲突：无

[1] 朱云云，潘伟民，傅卜年，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对患者心肌缺血负荷的影响[J].中国心血管杂志，2011，16(5)：352-355.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2011.05.008.

Zhu YY，Pan WM，Fu BN，et al.Myocardial ischemia burden in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J].Chin J Cardiovasc Med，2011，16(5)：352-355.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2011.05.008.

[2] Rivas M，Ratra A，Nugent K.Obstructive sleep apnea and its effects on cardiovascular diseases：a narrative review[J].Anatol J Cardiol，2015，15(11)：944-950.DOI：10.5152/Anatol J Cardiol.2015.6607.

[3] 侯婷婷，周川，谢萍，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的变化[J].中国循环杂志，2016，31(5)：463-466.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.011.

Hou TT，Zhou C，Xie P，et al.Clinical Investigation for Blood Levels of Cystetine C and Superoxide Dismutase in Patients With Obstructive Sleep Apnea Syndrome Related Hypertension[J].Chin Circulation J，2016，31(5)：463-466.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.011.

[4] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)写作组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)[J].中国全科医师杂志，2015，14(5)：509-515.DOI：10.3760 /cma.j.issn.1671-7368.2015.07.007.

Guideline on diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(grassroots)writing group.Guideline on diagnosis and treatment of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(grassroots)[J].Chin J Gen Pract，2015，14(5)：509-515.DOI：10.3760 /cma.j.issn.1671-7368.2015.07.007.

[5] 左琦，李天发，杨洋，等.和肽素及肿瘤坏死因子α/白介素10与冠心病患者冠状动脉病变的相关性[J].中国心血管杂志，2013，18(5)：354-357.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2013.05.008.

Zuo Q，Li TF，Yang Y，et al.Prediction value of Copeptin and TNF-α/IL-10 on severity of coronary lesions in patients with coronary heart disease[J].Chin J Cardiovasc Med，2013，18(5)：354-357.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2013.05.008.

[6] 赵春滔，张志强，王志军.颈动脉内中膜厚度、颈动脉斑块总积分及P选择素水平与急性冠状动脉综合征患者冠状动脉病变的关系[J].中国心血管杂志，2015，20(6)：447-451.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2015.06.010.

Zhao CT，Zhang ZQ，Wang ZJ.Relationships between intima-media thickness，carotid artery plaque total score，p-selectin and coronary artery lesions of acute coronary syndrome patients[J].Chin J Cardiovasc Med，2015，20(6)：447-451.DOI：10.3969 /j.issn.1007-5410.2015.06.010.

[7] 高建军，姚声涛，曾力群，等.冠心病患者中睡眠呼吸暂停综合征的监测及其临床意义[J].临床心血管病杂志，2009，25(10)：454-457.DOI：10.3969/j.issn.1001-1439.2009.10.012.

Gao JJ，Yao ST，Zeng LQ，et al.Clinic significance of monitoring obstructive sleep apnea syndrome among the patients with coronary artery disease[J].J Clin Cardiol(China)，2009，25(10)：454-457.DOI：10.3969/j.issn.1001-1439.2009.10.012.

[8] 刘永云，李炳法，杨文东.冠状动脉病变与同型半胱胺酸及胱抑素C的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(5)：793-794.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2012.05.012.

Liu YY，Li BF，Yang WD.Study on the correlation between homocysteine and cystatin C in coronary artery lesion[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2012，20(5)：793-794.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2012.05.012.

[9] 周月涛，张爱华.血清胱抑素C水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度的相关性研究[J].疑难病杂志，2011，10(12)：929-931.DOI：10.3969 /j.issn.1671-6450.2011.12.021.

Zhou YT，Zhang AH.Study on the correlation between serum cystatin C level and the severity of coronary atherosclerotic lesions[J].Chin J Diffic and Compl Cas，2011，10(12)：929-931.DOI：10.3969 /j.issn.1671-6450.2011.12.021.

[10] 刘君.胱抑素C检测在冠心病患者中的临床意义研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(1)：16-17.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2011.01.008.

Liu J.Detection of Cystatin C in the Clinical Significance of Coronary Heart Disease[J].PJCCPVD，2011，19(1)：16-17.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2011.01.008.

[11] Zhang XB，Lin QC，Deng CS，et al.Elevated serum cystatin C in severe OSA younger men without complications[J].Sleep Breath，2013，17(1)：235-241.DOI：10.1007/s11325-012-0678-2.

[12] Kato K，Takata Y，Usui Y，et al.Severe obstructive sleep apnea increases cystatin C in clinically latent renal dysfunction[J].Respir Med，2011，105(4)：643-649.DOI：10.1016/j.jjcc.2013.05.015.

(本文编辑：谭潇)

ChangesofcoronaryarterystenosisandserumcystatinCinpatientswithcoronaryheartdiseasecombinedwithobstructivesleepapneahypopneasyndrome

WuWenxiang，ShenHaiwang，HuiPeilin，XiePing

DepartmentofClinicalMedicine，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China(WuWX)；DepartmentofNephrology，LinxiaPeople′sHospital，Linxia731200，China(ShenHW)；GansuProvincialSleepMedicineCenter，Lanzhou730000，China(HuiPL)；DepartmentofCardiologyFirstUnit，GansuProvincialHospital，Lanzhou730000，China(XieP)

Correspondingauthor：XiePing，Email：pingxie66@163.com

ObjectiveTo observe the changes of coronary artery stenosis and serum cystatin C(CysC)in patients with coronary artery disease(CAD)and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS).MethodsA retrospective study was conducted in 162 patients with CAD，who were divided into simple coronary heart disease group(C group，62 cases)and CAD combined with OSAHS group(CO group，100 cases)[apnea hypopnea index(AHI)≥5 /h].Then according to AHI，CO group was divided into mild CO group of 24 cases，moderate CO group of 28 cases and severe CO group of 48 cases；another group with coronary angiography confirmed stenosis <50% while denied nocturnal sleep snoring patients of 52 cases was taken as control(N group). Gensini score was calculated to assess the degree of coronary artery stenosis and to detect fasting serum CysC levels. SPSS 20.0 statistical software was used to compare the degree of coronary artery stenosis and serum CysC level in each group.ResultsThe Gensini score in the CO group was significantly higher than that in the N group and the C group(23.58±25.78vs. 2.47±2.91 and 13.89±24.19，P<0.01 andP<0.05)，and the severe CO group was significantly higher than that of mild CO group(27.71±28.26vs. 15.71±18.22，P<0.05). The serum CysC of CO group was significantly higher than that of N group and C group [(1.02±0.20)mg/Lvs. (0.87±0.14)mg/L and (0.87±0.18)mg/L，bothP<0.05]，the levels of serum CysC in severe CO group were significantly higher than those in mild CO and moderate CO group [(1.10±0.17)mg/Lvs. (0.81±0.15)mg/L and (1.02±0.21)mg/L，P<0.01 andP<0.05，respectively].ConclusionsThe level of CysC in patients with coronary heart disease and OSAHS was significantly higher than that in patients with coronary heart disease and those without coronary heart disease；the degree of coronary stenosis in patients with combined coronary heart disease and OSAHS was more severe than that in patients with coronary heart disease without OSAHS.

谢萍，电子信箱：pingxie66@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.008

2017-04-20)

730000 兰州，甘肃中医药大学临床医学院(吴文翔)；731200 临夏州人民医院肾病科(沈海旺)；730000 兰州，甘肃省睡眠医学中心(惠培林)；730000 兰州，甘肃省人民医院心内1科(谢萍)