孤立性肺结节的研究进展

李廷源 杨丽

·综述·

孤立性肺结节的研究进展

李廷源 杨丽

肺结节； 孤立性； 良恶性

随着CT技术的快速发展与广泛应用，肺结节检出率越来越高[1]。多项大型肺癌筛查试验中，肺结节的检出率已经升至8%～51%，而恶性肺结节的比例仅为1.1～12%[2]。肺结节是被充气肺组织完全包围，边界清晰的单个不透X线阴影，直径≤3 cm；孤立性肺结节是单发的肺结节，没有肺不张、肺门淋巴结肿大或胸腔积液[3-5]。美国国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial, NLST)发现采用胸部低剂量CT筛查与胸部X线检查相比，可降低20%肺癌死亡率[6-7]。然而，NLST还发现尽管肺结节筛查的阳性率为25%，但96%的肺结节为良性[6]。由于肺结节的高检出率、低恶性率，以及它可能是早期肺癌的表现，因此，早期明确肺结节的诊断具有重要的临床价值。

一、孤立性肺结节的影像检查评估

孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules, SPNs)的诊断早期依赖于影像研究，如胸部X线、胸部CT等。近年来肺结节体积的生长和功能成像，如：PET扫描、动态增强CT扫描、MRI和单光子发射计算机断层成像术(single photon emission computed tomography, SPECT)在肺孤立性结节诊断中越来越受到重视。PET-CT对于不同大小、不同密度与不同疾病的肺结节，其敏感性和特异性不同。研究报道：PET-CT对于>8 mm实性肺结节的良恶性鉴别诊断有重要的价值，但在大部分感染或活化巨噬细胞的炎症性疾病时，FDG-PET可得出假阳性结果(10%～25%)；类癌、肺泡细胞癌以及黏液性肿瘤由于结节小或代谢活性低，PET代谢值可正常或轻-中度增高，从而可得到假阴性结果[8]。在其他一些贴壁生长为主型的腺癌(细支气管肺泡细胞癌)中，PET诊断恶性肺结节的敏感范围从47%到60%至89%不等[9-11]。另有一些研究报道，FDG摄取与鳞状上皮的成分的程度呈负相关，突出了PET对鳞状上皮肿瘤的局限性。尽管PET的假阴性结果在亚实性结节中更为常见，但也有报道FDG无摄取预示手术切除后预后良好[12-13]。动态增强CT扫描对恶性肺结节的敏感性高[2]，缺少强化肺结节的通常强烈提示良性结节，敏感率为96.5%。但近来发现其特异性较低，且不易区分恶性结节和活动性炎症和感染的结节。既往的多个研究发现动态增强CT、动态MRI、SPECT、PET的敏感性分别为93%、94%、95%和95%，特异性为76%、79%、82%，优势没有统计学差异[14]。

二、SPNs的临床、影像特征风险评估

SPNs的风险评估主要包括临床及影像特征。通常认为，恶性肺结节的因素包括患者的年龄、吸烟史、既往癌症病史以及恶性疾病的家族史。然而，目前多个研究并没有得出完全一致的结论，这可能与不同的患者人群、恶性结节的发病率、地理位置，以及不同的肉芽肿疾病发病率有关。因此，肺结节的CT影像特征被广泛应用于肺结节的风险评估。

SPNs的影像特征主要包括结节大小、边缘、密度、位置及生长情况。通常认为结节越大，恶性的风险显著性升高。分叶、毛刺通常与恶性病变高度相关；光滑边缘更可能是良性病变，但需除外转移癌。钙化通常是良性病变的特征，主要分为分散型钙化、中心型钙化、叠层钙化和爆米花钙化。肉芽肿性疾病和错构瘤通常出现上述表现，但不能完全除外肿瘤。如：骨肉瘤和软骨肉瘤会出现分散型钙化，胃肠道肿瘤和化疗后肿瘤会出现中心性和爆米花钙化。非钙化实性结节均有恶性的可能。另外，与先前的影像学检查结果对比，结节的生长情况是定性SPNs良恶性的最佳手段。若病灶大小稳定2年以上，结节通常认为是良性病变。在SPNs的良恶性鉴别诊断中，新增了多个新的影像学特征，如：空气支气管征或空气腔征、三维重建率。支气管充气征表现为呈单个线性透亮区和多个囊性透亮区，它在恶性肺结节中更为常见，如：支气管肺泡细胞癌和腺癌。三维重建率=横向纬度/垂体纬度。三维重建率越大说明病灶形状相对扁平，这也是良性病变的标志。日本筛查研究发现，多角形的形状和三维重建率>1.78是良性病变的标志。多边形形状是指病灶有多个切面。病灶处于外围胸膜下位置也是良性病变的标志[2,15]。另一项筛查研究发现含毛玻璃样成分的结节更可能是恶性病变。随着低剂量CT广泛应用，筛查出越来越多的肺部亚实性结节。在临床的观察中，有部分的结节为暂时性的，在经过抗炎治疗或甚至没有任何治疗会自行消失的。而有些结节会持续存在，这些持续存在的结节被认为可能会进展为恶性肿瘤，需要密切管理。

三、肺结节的管理

研究显示有效的管理肺结节依赖于通过肺结节临床、影像特征的风险预测模型来预测结节良恶性风险的大小[16-17]，模型采用越多的诊断信息，评估的风险更准确[18]。现有的几个肺结节风险预测模型如：Mayo模型[19]、VA模型[20]和Brock[21]模型以及我国内的PKUPH模型[22]、Herder模型[23]等，得出的AUC值均较高。PLCO模型有助于确定谁需要一个肺癌筛查，TREAT模型指导外科医师确定对哪些可疑病变患者需要进行手术活检[18]。ALi Al-America的研究得出：上述模型中Mayo模型和Brock模型对他们研究人群的恶性评估较好。对于小结节，Brock模型的AUC值最高[24]。但多个报道提示不同人群验证上述模型准确性时，模型的精确性都是不同的。

亚太肺结节评估指南指出：亚洲的肺结节评估指南大致遵循ACCP指南，但应该认识到室内和室外高浓度空气污染带来的肺癌的风险增加，以及非吸烟女性肺腺癌的高患病率。同时，在进行结节分析时应考虑到亚洲肉芽肿性疾病患病率较高，以及由其他感染性因素引起的肺结节。因此，在非亚洲人群中开发出的肺结节风险预测模型可能并不适用于亚洲人群。此外指南还指出应对肺结节进行长期监测，比ACCP指南推荐的随访期限更长。在亚洲，肺结核的诊断倾向于更多地采用非手术活检，而不是更多地使用手术活检或随访，也较少使用PET扫描。此外，在中国共识和亚太指南中均增加了物联网医学技术协助早期诊断。物联网医学技术具有特有地联网、信息挖掘、拓展功能，不但适合肺结节筛查、方便储存和采集信息，还有利于联合专家进行多学科会诊和跟踪随访，可从两方面协助肺结节的诊断和鉴别诊断[25]。

最近Silvestri GA教授等进行的多中心研究发现44%的低危人群的良性结节经历了1次以上的侵入性检查，35%的良性结节行了外科手术，表明临床上并不重视肺结节管理指南的应用[26-27]。Tanner等对中等风险的肺结节的管理研究有几个重要的发现：四分之一的中度风险大小的肺结节是癌症，强调了诊断评估的重要性；35%行外科手术的患者是良性结节；44%的低风险人群的良性结节经历了一次或更多的侵入性检查；对于不同恶性风险的肺结节外科手术切除率是相似的。因此指出：肺科医师经常不考虑恶性肺结节的可能性，也没有意识到肺结节管理指南的存在，或者不遵守指南的应用[27]。

ACCP指南指出[28]： 实性结节≤8 mm时：没有肺癌的风险因素时，建议根据结节大小以及风险因素采用低剂量CT监测随访；≤4 mm时不需要随访，但需要告诉患者不随访潜在的利弊；4～6 mm时，12个月时随访，如果没有变化就不需要再随访；结节大小>6～8 mm时，在6、12个月时随访，如没有变化，在18、24个月时再次随访。随访时采用低剂量CT，不需要增强。当有一个或多个肺癌的风险因素时，建议根据结节大小增加随访CT的次数；纯磨玻璃的亚实性结节≤5 mm，不推荐进一步随访；5～8 mm时建议每年随访CT，至少3年。

实性结节>8 mm在以下情况时推荐CT随访：临床评估恶性可能性非常低(<5%); 临床评估恶性可能性低(<30%～40%),功能显像检查是阴性(例如：病变PET非高代谢，或者增强CT密度增加<15HU)表明恶性可能性极低；穿刺活检结果为非诊断性结论，同时PET病变非高代谢；患者不愿意行积极的管理措施。CT随访时推荐用于3～6，9～12个月，以及18～24个月，采用低剂量、薄层、非增强技术。如有可能，可增加测量结节体积和/或增长率。随访的影像检查明确的提示病灶恶性增长时，除有特殊禁忌症外，推荐非手术活检和/或外科切除。随访发现病灶缩小但没有消失时应该随访不增长时间超过2年。

以下情况时推荐非手术活检： 临床预测恶性可能性与影像检查结果不一致；低至中度恶性可能性(10%～60%);怀疑良性诊断但需要特异性治疗；希望在手术前证明恶性的诊断，尤其是当手术并发症的风险高。选择活检类型需根据结节的大小、位置，与气道的关系，以及个体化并发症的风险和现有的专长。

以下情况时推荐外科手术： 评估恶性风险高(>65%)；PET提示结节高代谢，或其他功能显像阳性结果；非手术活检怀疑恶性；充分告知利弊后要求明确诊断的患者。当患者选择外科手术时，推荐胸腔镜行诊断楔形切除术。当切除小的或者深部结节时，采用先进的定位技术或开胸手术是很必要的。亚实性结节的实性成分增加时经常是恶性结节，需立即进一步的评估或考虑外科切除；亚实性结节>10 mm时，推荐3个月随访，持续性结节推荐非手术活检或外科手术切除。部分实性结节，结节大小≤8 mm时，在3、12、24个月时随访，随访1至3年。随访时采用低剂量CT，不需要增强。部分实性结节实性成分增大时通常为恶性结节，需立即进行评估和/或外科手术切除。结节大小>8 mm时，推荐3个月时复查CT结节持续存在时，或进一步行PET、非外科活检和/或外科手术切除。PET不推荐用于实性成分≤8 mm的亚实性结节。非手术活检可用于明确诊断，或配合放射性粒子植入，或染料定位后手术切除。非诊断性活检结果不排除恶性肿瘤的可能性。实性成分>15 mm的亚实性结节，直接推荐进一步行PET、非手术活检和/或外科切除。

另一方面，2017年2月Fleischner学会对于肺部偶发结节的管理指南提出以下建议：孤立性肺结节：(1)非钙化实性结节：<6 mm的低危人群不推荐常规随访(1C等级；强烈推荐，非常低或低质量证据)，高危人群不建议常规随访；但对于一些形态可疑，上叶位置或两者兼备时，12个月随访(2A等级；弱推荐，高质量证据)。6～8mm的低危人群，需根据体积、形态和患者偏好，可在6～12个月进行初始随访检查(1C等级，强推荐，非常低或低质量证据)；高危人群建议在6～12个月时进行初始随访检查，18～24个月时再次随访(1B等级，强推荐，中质量证据)。>8 mm时考虑3个月时进行随访，可结合PET-CT、组织样本或其中一组；以上任何选择可根据结节体积、形态、合并症和其他因素(1A等级：强推荐，高质量证据)。(2)孤立性亚实性肺结节：孤立性纯磨玻璃结节：<6 mm结节不建议常规随访(1B等级；强推荐，中质量证据)，≥6 mm结节建议6～12个月进行随访，之后每2年进行随访，直至5年(1B等级；强推荐，中质量证据)；孤立性部分实性结节：<6 mm结节不建议常规随访(1C等级；强推荐，非常低或低质量证据)，≥6 mm结节建议3～6个月进行短期评估，以评估结节的持续性。对于形态可疑的结节，如：分叶边缘或囊性成分，实性成分增长，或实性成分>8 mm建议行PET-CT、活检或切除(1B等级；强推荐，中质量证据)[29]。

目前最适宜评估和管理≤8 mm肺结节的措施仍然不太清楚。小结节不易活检，但一些研究对此有争议。相同的是，大家一致认为的不可靠的特点是PET扫描不适于小结节。由于小结节相对低的恶性发病率，外科手术的风险通常超过诊断的价值。一般来说，实性的亚厘米级的结节，通常采用CT随访。随访的时间间隔与次数需考虑多种因素，包括：临床风险因素、结节大小、结节生长变化率、结节体积的变化、放射线剂量、外科手术并发症的风险因素以及经济负担。

四、孤立性肺结节的诊断

SPN是肺科的诊断难题。目前诊断影像学的作用是尽可能无创性评估确定SPN的良恶性。CT读片是其中的检查方法之一，但敏感性和特异性均有限。要提高诊断准确率还需其他信息：如：患者病史、计算恶性概率、以及CT的海量信息深度挖掘。然而遗憾的是，尽管一些检查有助于鉴别诊断，但肺结节经过完全的无创检查评估后，仍有大量的结节都被描述为“不确定的肺结节”，往往也需要进一步的侵入性检查。

外科手术对早期肺癌可起到根本性治疗作用，可能得到最好的生存率，但并发症不可完全避免，并且良性肺结节及晚期恶性病变并不需要行外科手术[2,28]。非手术活检包括CT引导下经胸壁穿刺活检(transthoracic needle biopsy, TTNB)和支气管镜下活检、超声支气管镜(endobronchial ultrasound, EBUS)、电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)和虚拟支气管镜导航(virtual bronchoscopic navigation, VBN)。CT引导下穿刺肺活检术对肺部恶性病变诊断的准确性、敏感性和特异性较高，是广泛可接受的、不可缺少的活检技术。一般来说，TTNB的敏感性依赖于结节的大小、穿刺针的大小(特别是针对有些淋巴瘤和良性疾病)、穿刺取数量以及组织细胞学检查水平。之前在1998年至2003年的11个研究发现TTNB对于恶性结节的诊断价值较高，平均75%(范围63%～85%)，非诊断性的结果比例在4%～41%，平均20.5%；特异性的良性和恶性结果几乎完全正确[2]。最近的文献报道，它对恶性结节的敏感性≥90%，但结节<15 mm时敏感性降低(72%～82%)[30]。有少数几个探讨亚实性结节的非手术活检准确性的研究的报道。在一个28个亚实性肺结节的研究中，CT引导下穿刺活检诊断恶性肿瘤的敏感性为67%，纯磨玻璃结节的敏感性更低。同样，CT引导的五针穿刺法对43例亚实性结节的诊断率仅51%，而53例恶性实性结节的诊断率为76%[31]。然而，在另一项50个亚实性肺结节患者的研究中，不考虑结节大小或磨玻璃成分，CT扫描引导下活检的敏感性高达90%[32]。在另一个40个亚实性结节的小样本研究中，CT引导下穿刺活检的诊断率为84%(16/19)，但其中3个非诊断结果中的2个人随后诊断为癌症[33]。因此，尽管TNNB对亚实性结节的敏感性显著性低于实性结节，但它仍然是有用的。尤其是对那些手术并发症风险较高的人，以及对那些希望在术前明确诊断的患者。虽然在某些情况下，非手术活检标本可以在术前明确恶性肿瘤的诊断，但鉴于其敏感性和阴性预计值的局限性，使其不能用于排除恶性的可能。纤维支气管镜对周围型肺结节的诊断价值有限。既往的研究表明，<2厘米的肺结节行支气管镜肺活检的敏感性从5%到76%(平均31%)。获得特异性诊断的可能性较低。然而，纤维支气管镜对有空气支气管征存在的肺结节具有更高的诊断率，特别是如果能显示出支气管位置时。EBUS、ENB和VBN是近年来兴起的新技术[2]。最近报道的13个研究关于ENUN-TBB诊断1090例恶性周围型肺结节敏感性的研究提示，对于任何大小的病变，综合敏感性为0.73(95%CI0.66～0.75)；结节<25 mm时，包含580例肺结节患者的7个研究报道的敏感性是相似的(0.71；95%CI0.66～0.75)。有两个比较EBUS与普通纤维支气管镜的小样本的随机对照研究，其中一个研究得出：对于≤20 mm的恶性肺结节，EBUS-TBB显著性高于传统的支气管镜(71%比23%)[34]。然而，另外一个研究报道EBUS-TBB的敏感性仅11%，而传统的支气管镜敏感性为31%，这可能与操作EBUS的医师缺乏操作经验有关[35]。两个研究的并发症率无显著性差异。ENB是诊断周围型肺结节的另一检查手段。10个关于BNB引导的支气管镜诊断恶性周围型肺结节的研究报道显示(其中4个研究的肺结节直径<20 mm)：ENB的诊断率为44%～75%(平均68.5%)，气胸的风险为0%～7.5%(平均2.2%)。这些研究均为回顾性非对照小样本研究，研究人群也不一样，所以结果的价值是有限的[37-38]。一个小样本(n=108)比较EBUS-TBB、ENB以及EBUS-TBB联合ENB的随机对照研究得出：对于任何大小的周围型肺结节，联合检查的诊断率(88%)显著性高于EBUS-TBB(69%)和ENB(59%)。对于<20 mm与20～30 mm的结节的阳性率是相似的[39]。最近的一项荟萃分析包含了39个研究，其中EBUS(20项研究)、ENB(11项研究)、超细支气管镜(11项研究)以及 VBN(10研究)。大多数研究是前瞻性的，但样本量有限。在所有的研究中，平均诊断率为70%(95%CI67%～73%)。结节<20毫米的诊断率(61%；95%CI54%～68%)明显低于结节直径>20毫米(82%；95%CI78%～86%)。

对于具体的肺结节患者来说，非外科手术活检是选择TNNB、传统纤维支气管镜、EBUS、还是选择VBN的具体方式依赖于综合因素。CT引导下经胸壁针吸活检尤其适合于靠近胸壁或更深的位置，穿刺路径不需要经过斜裂、患者没有肺气肿的肺结节患者。支气管镜适用于靠近支气管腔和TNNB并发气胸高风险的肺结节。在大多数其他情况下，操作者的经验也影响着活检方式的选择。同时，许多特征影响了肺活检方式的敏感性，比如：“支气管征”、结节大小、病变位置。因此需要个体化的考虑活检方法。事实上，诊断措施并不是单独应用[40]。

非手术活检可用于确定SPNs诊断，非手术活检后仍不能确诊者，也不能排除恶性肿瘤的可能性。现有的影像学新技术、新的测试以及生物标志物有助于判断结节的恶性程度。在筛查试验中发现，用自动化测试体积的软件可测量结节的尺寸、结节体积倍增时间，并有效的提高CT扫描的敏感性、特异性和阴性预测值[41]。将体积指标加入传统的恶性结节预测模型后的预测恶性结节的效果更优于传统的模型[41]。识别气道上皮细胞的畸变、循环肿瘤抗体、血浆蛋白质组学、呼出气分析和microRNA现都被积极用于肺癌的诊断。这些创新的检测方法将有助于进一步改善肺结节的管理、减少当前管理策略的疑惑[42-45]。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.030

400038 重庆，第三军大学西南医院介入治疗病区

杨丽， Email: yangli_018@sina.com

R563

A

2017-09-05)

(本文编辑：黄红稷)

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