ω-3多元不饱和脂肪酸与动脉粥样硬化及其危险因素

刘雨蒙 祖凌云 高炜



·综述·

ω-3多元不饱和脂肪酸与动脉粥样硬化及其危险因素

刘雨蒙 祖凌云 高炜

ω-3多元不饱和脂肪酸； 动脉粥样硬化； 高血压； 高脂血症； 糖尿病

多元不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)是人体生长的必需物质，与人体健康密切相关。PUFAs中第一个双键出现在甲基端碳原子的第3位的一大类称之为ω-3 PUFAs。ω-3 PUFAs是人体的必需脂肪酸，体内不能合成，主要由食物直接供给。早在1976年，学者们就发现，以海鱼、鲸类、海豹等海洋动物为主要食物来源的爱斯基摩人心肌梗死的发病率明显低于丹麦人[1]。近些年来，大量的临床研究及动物实验发现，ω-3PUFAs具有改善血管内皮功能、抗血小板凝集和抗炎的作用，进而可以稳定斑块及延缓动脉粥样硬化发生发展，同时对动脉粥样硬化的危险因素如高血压病、高脂血症、糖尿病等亦有一定益处[2]。本文对ω-3 PUFAs在动脉粥样硬化的进程中的作用及其对动脉粥样硬化危险因素的影响做一综述。

1 ω-3 PUFAs的主要来源

ω-3 PUFAs主要包括α-亚麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)，其来源分为天然食物和生物合成两类。(1) 天然食物：ALA在亚麻籽油、植物油、胡桃仁油中含量及其丰富，亚麻籽油中含量最高，可达57%，其次是大豆油、菜籽油、小麦胚芽油，一些哺乳动物(如牛、羊肉)与其奶制品，同样可以提供ALA。DHA和EPA在海洋生物如鱼、虾、藻类等中含量丰富，其中高脂肪鱼类可以提供大量的DHA和EPA，EPA在黄藻纲、金藻纲、隐藻纲和绿藻纲等藻类含量丰富，但是在其中DHA含量却极少，人们也可以通过动物内脏、蛋黄和肉类摄取一定量的EPA[3]。(2)生物合成：ALA可以通过一系列碳链延长酶和去饱和酶的作用，合成DHA和EPA。

2 ω-3 PUFAs在动脉粥样硬化进程中的作用

动脉粥样硬化包括一系列复杂的病理过程，血管内皮功能障碍是其始发因素，随之而来的是细胞因子、血管壁细胞，细胞外基质、先天性和适应性免疫细胞之间的复杂相互作用引起的炎症损伤。这一过程最终导致斑块的形成。在大量体外和体内进行的研究中获得的证据表明， ω-3 PUFA对动脉粥样硬化进程的许多步骤具有抑制作用[4]。

2.1 内皮和血管平滑肌细胞

动物和人类研究已经证明，ω-3 PUFAs可以通过不同机制改善正常或受损的内皮功能。首先，ω-3 PUFAs通过激活NO合酶(NO synthase，eNOS)，从而提高NO的效用，这可能是ω-3PUFAs对内皮细胞最主要的作用[5]。有报道称，载脂蛋白E敲除小鼠模型喂食ω-3 PUFAs后，可以观察到超氧化物阴离子产生的减少和蛋白的脂氧化损伤的降低，从而证明ω-3 PUFAs对内皮细胞抗氧化作用，延缓了动脉粥样硬化的进程[6]。此外，体外培养的人内皮细胞中加入EPA后，可以发现内皮素-1合成的减少，并且这个过程与EPA对NO的影响作用无关，从而得出ω-3 PUFAs可以降低内皮素-1的血管收缩效应这一结论[7]。在健康受试者和心血管高风险人群中，通过口服ω-3 PUFAs可以刺激内皮祖细胞生成，同时降低循环内皮微粒体数量，从而显示其促血管再生能力[8]。

ω-3 PUFAs通过细胞色素P450代谢途径产生环氧化物分子，这些环氧化物通过激活钙和电压激活的钾通道，导致血管平滑肌细胞的超极化和松弛，从而起到强烈的血管舒张和降低血压作用。这可能是ω-3 PUFAs影响内皮介导的血管舒张作用和血管平滑肌细胞功能的另一机制[9]。在临床试验中可以检测到服用鱼油的受试者血浆脂联素水平增加[10]，体外培养的血管周围脂肪细胞在加入鱼油后脂联素水平也会升高[11]。脂联素具有舒张血管的性质，这可能是ω-3 PUFAs影响血管平滑肌细胞功能的机制之一。

通过内皮刺激引起的血管舒张(flow-mediated vasodilatation，FMD)反应下降是心血管事件的独立预测因子。然而，关于ω-3 PUFAs与内皮依赖性血管舒张反应之间的关系，结论却不太一致[12]。2012年发表的两项荟萃分析显示ω-3 PUFAs可以显著改善FMD。第一项荟萃分析包括16项随机对照试验，涉及901例参与者，他们服用ω-3 PUFAs 量为0.45～4.5 g/d，平均时间达56 d。在该分析中，接受ω-3 PUFAs治疗的患者肱动脉检测到的FMD反应比安慰剂组高2.30%(95%CI0.89%～3.72%，P=0.0001)[13]。第二个荟萃分析包括23项研究，涉及1385例参与者，以鱼油作为ω-3 PUFAs的来源，剂量范围0.45～4.53 ng/d，为期2～52周。接受ω-3 PUFAs治疗的患者中，肱动脉的FMD反应比安慰剂组高1.49%(95%CI0.48%～2.50%，P=0.004)[14]。然而，2013年和2015年发表的两项研究却显示ω-3 PUFAs对FMD没有明显改善[12, 15]。所以，ω-3 PUFAs与FMD的相关性还需进一步研究。

2.2 炎症和血栓形成

ω-3 PUFAs能够影响参与动脉粥样硬化形成进程的一些炎症途径。有效摄入ω-3 PUFAs可以提高炎性细胞膜中磷脂的含量，从而替代细胞膜中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，AA是多种促炎和促血栓性类花生酸的代谢前体[4]。 EPA在形成类花生酸的代谢途径中，与AA竞争和相关代谢酶的作用，从而导致AA代谢产物前列腺素，白三烯和血栓素产生的减少[16]，同时，ω-3 PUFAs代谢产生的血栓素A3(TXA3)与AA的代谢产物TXA2竞争，从而削弱了TXA2的促血栓形成作用；此外，作为脂氧合酶和环氧合酶的代谢底物，ω-3 PUFAs是一系列促炎症消退介质(消退素，保护素和新的抗炎介质maresins)的前体，促炎症消退介质通过减少促炎细胞因子与抑制炎症部位的白细胞迁移和巨噬细胞活化起到终止急性炎症反应的作用[17]。在一项试验中健康受试者摄取超过2 g/d的ω-3 PUFAs，与空白对照组相比，从实验组人群获取的单核细胞的原代培养物产生的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)较少[18]。 此外，ω-3 PUFAs还可以减少白细胞介素-2(IL-2)的生成和T淋巴细胞的增殖，减少阻碍单核细胞迁移到血管壁的黏附分子的表达，并减弱血小板活化因子的促血栓形成作用[18]。

ω-3 PUFAs通过与G蛋白耦联受体120(一种游离脂肪酸受体)结合，下调激活蛋白-1(Activator protein-1 ，AP-1)和核因子κB(NF-κB)等促炎症转录因子[19]。 AP-1激活TNF-α的产生，而NF-κB参与促炎症细胞因子和黏附分子编码基因的表达。

ω-3 PUFAs还可以抑制炎症微粒的活性，炎症微粒是非特异免疫系统在面对有害刺激时，胞浆内复合物装配的一组感应和受体蛋白。炎症微粒可以通过感染、损伤细胞的宿主分子和心血管疾病危险因素相关分子(如高级糖基化终产物和被氧化的低密度脂蛋白)来激活。有证据表明，EPA和DHA可以通过抑制NF-κB和刺激炎症微粒溶酶体自噬来抑制炎症微粒的激活[20]。

2.3 斑块形成和稳定性

ω-3 PUFAs可以作用于动脉粥样硬化斑块形成的最早期阶段。血管内膜中层厚度(Intima-media thickness，IMT)是一项监测早期动脉粥样硬化损伤的易获得的标记性指标。 Colussi等[21]报道关于单纯性高血压的研究证明，ω-3 PUFAs与IMT具有一定相关性，受试者食用富含ω-3 PUFAs的鱼类每周三次，持续一年后，其颈动脉IMT显著降低，而这种变化仅在饮食干预后红细胞膜ω-3 PUFAs含量增加的患者中才能够观察到，那些通过饮食干预后细胞膜ω-3 PUFAs含量增加和颈动脉IMT降低的患者，在干预前细胞膜ω-3 PUFAs含量都较少。但是Murie-Fernandez等[22]的研究却并未发现ω-3 PUFAs与IMT降低的显著关联性。细胞膜中ω-3 PUFAs基线含量的差异也许可以解释ω-3 PUFAs对IMT影响的研究结果的不一致性。

除了斑块形成早期，ω-3 PUFAs对已存在的动脉粥样硬化斑块也有影响。在颈动脉内膜切除术术前患者中发现，口服补充鱼油可以增加斑块内ω-3 PUFAs含量，减少斑块内炎症，并且使斑块纤维帽增厚[23]。 在冠状动脉中也观察到ω-3 PUFAs对纤维帽的相同作用[24]。 ω-3 PUFAs可能是通过抑制金属蛋白酶活性来发挥这一作用的[25]。 ω-3 PUFAs还可以通过增加高密度脂蛋白(HDL)水平和减少脂蛋白(a)来达到其稳定动脉粥样硬化斑块的效果[26-27]。

2.4 动脉僵硬度及重构

Pase 等[28]进行的一项包含10个随机对照试验的荟萃分析表明，ω-3 PUFAs膳食补充可以有效降低脉搏波速度，从而证明ω-3 PUFAs在降低动脉僵硬度方面发挥的正面作用。Tousoulis等[29]针对代谢综合征患者的研究也证实了这一点。 此外，据报道，不论在出生后摄入鱼类量多与否，只要母体在怀孕后期摄入富含高脂肪鱼类，都可以降低胎儿余生的动脉硬化概率[30]。

肱动脉的横截面直径的大小是心血管事件的独立预测因素，在Colussi等[31]一项分析ω-3 PUFAs与动脉结构关联的研究中发现，饮食摄入脂肪酸的含量与肱动脉的横截面直径成反比，摄入ω-3 PUFAs有助于延缓血管重构。 此外，ω-3 PUFAs细胞膜含量越高，肱动脉直径就越小，同时内皮非依赖性血管舒张反应就越强[31]。上述研究结果，都可以进一步支持ω-3 PUFAs具有血管保护作用这一说法。

3 ω-3 PUFAs对动脉粥样硬化危险因素的影响

众所周知，高血压病、高脂血症、糖尿病是动脉粥样硬化的重要危险因素，人们为了探究ω-3 PUFAs与上述疾病的关系，进行了大量的流行病学研究与随机对照试验，下面，将分别阐述ω-3 PUFAs对高血压、高脂血症、糖尿病的影响。

3.1 ω-3 PUFAs对血压的影响

绝大多数研究认为，ω-3 PUFAs具有一定的降血压作用。早在1990年Bonaa等[32]就观察到ω-3 PUFAs可能具有一定的降血压作用。在高血压患者中，血浆DHA水平和红细胞膜中ω-3 PUFAs的含量与平均24 h血压水平呈负相关[33-34]。Prisco等[35]的一项研究中，轻度高血压患者人群随机服用4 g/d的DHA + EPA或安慰剂，2个月后，受试者血压水平显著降低：收缩压从(154±4) mmHg降至(148±5)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压从(97±8)mmHg降至(92±6)mmHg。Colussi等[36]发现，红细胞膜ω-3 PUFAs含量与24小时动态血压水平呈负相关。Campbell等[37]荟萃分析指出，摄入鱼油对正常人的血压没有影响，然而可以轻度降低高血压病患者的血压水平，此外，ω-3 PUFAs对血压的影响与剂量大小无关。Yang等[38]在2016年发表的荟萃分析中发现，对于血压正常人群，最大剂量摄入ω-3 PUFAs组较摄入剂量最小组未来发生高血压风险要低27%。ω-3 PUFAs的降血压机制可能如下：(1)激活大电导Ca2+激活的K+通道，上调血管紧张素转化酶Ⅱ活性，扩张血管，降低血压；(2)促进内皮细胞释放前列环素和NO，改善动脉顺应性。

总之，目前的证据支持这样的假设：即饮食补充ω-3 PUFAs在高血压病患者中具有降低血压水平的作用，并且可以降低新发高血压发病率。然而，ω-3 PUFAs对血压的降低效果作用相当微弱，并且与服用剂量无关。

3.2 ω-3 PUFAs的血脂调节作用

高甘油三酯血症被认为是心血管疾病重要的危险因素。有证据表明，高甘油三酯血症患者服用大剂量的ω-3 PUFAs(主要是EPA和DHA)，大约每天2～4 g，可以显著的降低血浆三酰甘油、乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒水平。ω-3 PUFAs的降三酰甘油效果取决于受试者基础膳食脂肪摄入水平、给药剂量以及基线血浆三酰甘油浓度[39]。Kanji等[40]发现在治疗高甘油三脂血症时，ω-3 PUFAs与他汀类药物合用可以比单用他汀类药物能够更有效地降低三酰甘油水平。ω-3 PUFAs可能通过如下机制降低三酰甘油水平：(1)抑制胆固醇调节元件结合蛋白-1c的表达，从而减少肝脂肪生成，这反过来导致三酰甘油、脂肪酸和胆固醇合成酶的表达下降。(2)增加脂肪酸的β-氧化代谢，导致三酰甘油和VLDL合成所需的可用底物减少。(3)抑制肝脏三酰甘油合成关键酶(如磷脂酸磷酸酶和二酰基甘油酰基转移酶)的作用。(4)增加脂蛋白脂肪酶(富含三酰甘油脂蛋白生物合成途径的关键组分)的表达，从而导致VLDL和乳糜微粒循环清除率增加[41]。

然而，鱼油或ω-3 PUFAs制剂却没有使血浆总胆固醇水平显著降低的效果。补充DHA 或ω-3 PUFAs 可能会增加低密度脂蛋白的颗粒体积，导致体积较大的低密度脂蛋白颗粒数量的增加，改变低密度脂蛋白的体积分布，从而改善动脉粥样硬化状态[42]。摄取鱼油或高剂量的DHA每天4 g，持续6周，可能会导致HDL浓度升高，但是对于EPA 的相关实验却没有观察到这一现象[43]。

ω-3 PUFAs的摄入可以有效降低血浆三酰甘油水平，其机制可能是ω-3 PUFAs能够抑制脂肪的肝脏合成、增加脂肪酸代谢以及增加VLDL和乳糜微粒的循环清除率。但是ω-3 PUFAs对血浆胆固醇水平影响较小，DHA可以增加大体积低密度脂蛋白的数量，增加HDL的浓度，从而改善动脉粥样硬化状态，但是EPA却没有类似的特性。

3.3 ω-3 PUFAs对血糖的影响

早在1991年，Feskens等[44]进行的前瞻性队列研究就发现，海洋鱼类摄入量的增加可以使老年人糖耐量受损的相对风险降低60%，并且可以有效降低餐后2 h血糖。Bjerregaard等[45]的横断面研究表明，膳食中富含海洋鱼类的格陵兰因纽特人糖尿病发生率较低。2010年Huang等[46]在中国进行的一项病例对照研究得出以下结论：血清ω-3 PUFAs水平与空腹及随机血糖均呈明显的负相关，并且指出增加摄入ω-3 PUFAs可以改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。同时还有很多动物实验也证明ω-3 PUFAs对提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖代谢有正面作用[47]。ω-3 PUFAs改善胰岛素抵抗机制可能如下：(1)通过下调TNF-α介导的“TNF-α-TAK1-JNK(肿瘤坏死因子-α-转化生长因子激酶1-c-Jun氨基末端激酶)”炎症信号通路，解除了对胰岛素“Ins/IRS-PI3K-AKT(胰岛素/胰岛素受体底物-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B)”信号的抑制，改善肥胖2型糖尿病肝胰岛素抵抗；(2)ω-3 PUFAs可以增加脂类代谢，从而削弱脂毒性对胰岛素敏感度的负面作用。然而，也有一些研究结果与上述结论相反：补充ω-3 PUFAs不能增加胰岛素敏感性，并且对血糖(例如空腹血糖或糖化血红蛋白水平)没有明显影响[48-49]。

目前ω-3 PUFAs对血糖代谢影响的机制仍有待进一步研究，但我们仍期待未来可以明确其在调节血糖方面的积极作用。

近年来，关于ω-3 PUFAs的生物学效应及其在心血管健康中的作用相关研究越来越多，并且对ω-3 PUFAs的抗动脉粥样化机制提出了许多新的可能解释：(1)改善血管内皮功能；(2)抗炎和抗血小板凝集；(3)抑制斑块早期形成和稳定斑块；(4)改善动脉僵硬度和抑制血管重构。不仅在动脉粥样硬化进程本身，ω-3 PUFAs对其相关危险因素也有着一定的影响：ω-3 PUFAs可以有效降低血压和血浆三酰甘油水平，同时对血糖水平也有着复杂的影响。根据以上分析,猜测ω-3 PUFAs的饮食补充有益于动脉粥样硬化的预防和疾病的进展，但是尚未有可以证实ω-3 PUFAs具备降低心血管事件风险的明确证据。希望未来可以有更多大型的ω-3 PUFAs相关研究，以明确其对心血管的保护作用，从而对未来心血管疾病预防与发展领域产生重大指导意义。

[1] Bang HO, Dyerberg J, Hjoorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand, 1976, 200(1-2): 69-73.

[2] Roy J, Le Guennec JY. Cardioprotective effects of omega 3 fatty acids: origin of the variability. J Muscle Res Cell Motil, 2016, Nov 18. [Epub ahead of print].

[3] Garg ML, Leitch J, Blake RJ, et al. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acid incorporation into human atrium following fish oil supplementation. Lipids, 2006,41(12): 1127-1132.

[4] Colussi G, Catena C, Novello M, et al. Impact of omega-3 polyunsaturated fatty acids on vascular function and blood pressure: Relevance for cardiovascular outcomes. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2016，27(3):191-200.

[5] Lopez D, Orta X, Casos K, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase in rat aorta after ingestion of fish oil-rich diet. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004, 287(2): H567-H572.

[6] Wang HH, Hung TM, Wei J, et al. Fish oil increases antioxidant enzyme activities in macrophages and reduces atherosclerotic lesions in apoE-knockout mice. Cardiovasc Res, 2004, 61(1): 169-176.

[7] Chisaki K, Okuda Y, Suzuki S, et al. Eicosapentaenoic acid suppresses basal and insulin-stimulated endothelin-1 production in human endothelial cells. Hypertens Res, 2003, 26(8): 655-661.

[8] Wu SY, Mayneris-Perxachs J, Lovegrove JA, et al. Fish-oil supplementation alters numbers of circulating endothelial progenitor cells and microparticles independently of eNOS genotype. Am J Clin Nutr, 2014, 100(5): 1232-1243.

[9] Hoshi T, Wissuwa B, Tian Y, et al. Omega-3 fatty acids lower blood pressure by directly activating large-conductance Ca(2)(+)-dependent K(+)channels. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(12): 4816-4821.

[10] Wu JH, Cahill LE, Mozaffarian D. Effect of fish oil on circulating adiponectin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2451-2459.

[11] Sukumar P, Sedo A, Li J, et al. Constitutively active TRPC channels of adipocytes confer a mechanism for sensing dietary fatty acids and regulating adiponectin. Circ Res, 2012, 111(2): 191-200.

[12] Grenon SM, Owens CD, Nosova EV, et al. Short-Term, High-Dose Fish Oil Supplementation Increases the Production of Omega-3 Fatty Acid-Derived Mediators in Patients With Peripheral Artery Disease (the OMEGA-PAD I Trial). J Am Heart Assoc, 2015, 4(8): e002034.

[13] Wang Q, Liang X, Wang L, et al. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis, 2012, 221(2): 536-543.

[14] Xin W, Wei W, Li X. Effect of fish oil supplementation on fasting vascular endothelial function in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS one, 2012, 7(9): e46028.

[15] Singhal A, Lanigan J, Storry C, et al. Docosahexaenoic acid supplementation, vascular function and risk factors for cardiovascular disease: a randomized controlled trial in young adults. J Am Heart Assoc., 2013, 2(4): e000283.

[16] Jump DB. The biochemistry of n-3 polyunsaturated fatty acids. J Biol Chem, 2002, 277(11): 8755-8758.

[17] Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature, 2014, 510(7503): 92-101.

[18] Meydani SN, Endres S, Woods MM, et al. Oral (n-3)fatty acid supplementation suppresses cytokine production and lymphocyte proliferation: comparison between young and older women. J Nutr, 1991, 121(4): 547-555.

[19] Oh DY, Talukdar S, Bae EJ, et al. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell, 2010, 142(5): 687-698.

[20] Williams-Bey Y, Boularan C, Vural A, et al. Omega-3 free fatty acids suppress macrophage inflammasome activation by inhibiting NF-kappaB activation and enhancing autophagy. PloS one, 2014, 9(6): e97957.

[21] Colussi G, Catena C, Dialti V, et al. Effects of the consumption of fish meals on the carotid IntimaMedia thickness in patients with hypertension: a prospective study. J Atheroscler Thromb, 2014, 21(9): 941-956.

[22] Murie-Fernandez M, Irimia P, Toledo E, et al. Carotid intima-media thickness changes with Mediterranean diet: a randomized trial (PREDIMED-Navarra). Atherosclerosis, 2011, 219(1): 158-162.

[23] Thies F, Garry JM, Yaqoob P, et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361(9356): 477-485.

[24] Yamano T, Kubo T, Shiono Y, et al. Impact of eicosapentaenoic acid treatment on the fibrous cap thickness in patients with coronary atherosclerotic plaque: an optical coherence tomography study. J Atheroscler Thromb, 2015, 22(1): 52-61.

[25] Wang JH, Eguchi K, Matsumoto S, et al. The omega-3 polyunsaturated fatty acid, eicosapentaenoic acid, attenuates abdominal aortic aneurysm development via suppression of tissue remodeling. PloS one, 2014, 9(5): e96286.

[26] Colussi G, Catena C, Mos L, et al. The Metabolic Syndrome and the Membrane Content of Polyunsaturated Fatty Acids in Hypertensive Patients. Metab Syndr Relat Disord, 2015, 13(8): 343-351.

[27] Colussi GL, Baroselli S, Sechi L. Omega-3 polyunsaturated fatty acids decrease plasma lipoprotein(a)levels in hypertensive subjects. Clin Nutr, 2004, 23(5): 1246-1247.

[28] Pase MP, Grima NA, Sarris J. Do long-chain n-3 fatty acids reduce arterial stiffness? A meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr, 2011, 106(7): 974-980.

[29] Tousoulis D, Plastiras A, Siasos G, et al. Omega-3 PUFAs improved endothelial function and arterial stiffness with a parallel antiinflammatory effect in adults with metabolic syndrome. Atherosclerosis, 2014, 232(1): 10-16.

[30] Bryant J, Hanson M, Peebles C, et al. Higher oily fish consumption in late pregnancy is associated with reduced aortic stiffness in the child at age 9 years. Circ Res, 2015, 116(7): 1202-1205.

[31] Colussi G, Catena C, Dialti V, et al. The vascular response to vasodilators is related to the membrane content of polyunsaturated fatty acids in hypertensive patients. J Hypertens, 2015, 33(5): 993-1000.

[32] Bonaa KH, Bjerve KS, Straume B, et al. Effect of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on blood pressure in hypertension. A population-based intervention trial from the Tromso study. N Engl J Med, 1990, 322(12): 795-801.

[33] Liu JC, Conklin SM, Manuck SB, et al. Long-chain omega-3 fatty acids and blood pressure. Am J Hypertens, 2011, 24(10): 1121-1126.

[34] Park Y, Oh SH, Rhee MY. Association between 24-hour ambulatory blood pressure and erythrocyte n-3 polyunsaturated fatty acids in Korean subjects with hypertension. Nutr Res, 2010, 30(12): 807-814.

[35] Prisco D, Paniccia R, Bandinelli B, et al. Effect of medium-term supplementation with a moderate dose of n-3 polyunsaturated fatty acids on blood pressure in mild hypertensive patients. Thromb Res, 1998, 91(3): 105-112.

[36] Colussi G, Catena C, Dialti V, et al. Fish meal supplementation and ambulatory blood pressure in patients with hypertension: relevance of baseline membrane fatty acid composition. Am J Hypertens, 2014, 27(3): 471-481.

[37] Campbell F, Dickinson HO, Critchley JA, et al. A systematic review of fish-oil supplements for the prevention and treatment of hypertension. Eur J Prev Cardiol, 2013, 20(1): 107-120.

[38] Yang B, Shi MQ, Li ZH, et al. Fish, Long-Chain n-3 PUFA and incidence of elevated blood pressure: a meta-analysis of prospective cohort studies. Nutrients, 2016, 8(1).

[39] Kelley DS, Siegel D, Vemuri M, et al. Docosahexaenoic acid supplementation improves fasting and postprandial lipid profiles in hypertriglyceridemic men. Am J Clin Nutr, 2007, 86(2): 324-333.

[40] Kanji S, Seely D, Yazdi F, et al. Interactions of commonly used dietary supplements with cardiovascular drugs: a systematic review. Syst Rev, 2012, 1:26.

[41] Backes J, Anzalone D, Hilleman D, et al. The clinical relevance of omega-3 fatty acids in the management of hypertriglyceridemia. Lipids Health Dis, 2016, 15(1): 118.

[42] Woodman RJ, Mori TA, Burke V, et al. Docosahexaenoic acid but not eicosapentaenoic acid increases LDL particle size in treated hypertensive type 2 diabetic patients. Diabetes care, 2003, 26(1): 253.

[43] Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and oxygenated metabolism in atherothrombosis. Biochim Biophys Acta, 2015, 1851(4): 485-495.

[44] Feskens EJ, Bowles CH, Kromhout D. Inverse association between fish intake and risk of glucose intolerance in normoglycemic elderly men and women. Diabetes care, 1991, 14(11): 935-941.

[45] Bjerregaard P, Pedersen HS, Mulvad G. The associations of a marine diet with plasma lipids, blood glucose, blood pressure and obesity among the inuit in Greenland. Eur J Clin Nutr, 2000, 54(9): 732-737.

[46] Huang T, Wahlqvist ML, Xu T, et al. Increased plasma n-3 polyunsaturated fatty acid is associated with improved insulin sensitivity in type 2 diabetes in China. Mol Nutr Food Res, 2010, 54 Suppl 1:S112-S119.

[47] Flachs P, Rossmeisl M, Kopecky J. The effect of n-3 fatty acids on glucose homeostasis and insulin sensitivity. Physiol Res, 2014, 63 Suppl 1:S93-S118.

[48] Mostad IL, Bjerve KS, Bjorgaas MR, et al. Effects of n-3 fatty acids in subjects with type 2 diabetes: reduction of insulin sensitivity and time-dependent alteration from carbohydrate to fat oxidation. Am J Clin Nutr, 2006, 84(3): 540-550.

[49] Investigators OT, Bosch J, Gerstein HC, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med, 2012, 367(4): 309-318.

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.012

国家自然科学基金面上项目(81670323)

100191 北京，北京大学第三医院 心内科 ，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室

高炜，Email：dr_gaowei@medmail.com.cn

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2017-01-05)