吉兰-巴雷综合征的免疫治疗进展

王伟芳 王玉忠 郝延磊

吉兰-巴雷综合征的免疫治疗进展

王伟芳 王玉忠 郝延磊

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病，以急性迟缓性瘫痪和脑脊液蛋白-细胞分离为特征，因其可导致呼吸麻痹而成为神经科常见的急危重症之一。GBS的发病机制尚不明确。传统治疗GBS的方法主要有免疫球蛋白和血浆置换。本文就近年来GBS的免疫治疗研究进展进行综述。

吉兰-巴雷综合征；自身免疫；免疫治疗

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病。临床特点为急性或亚急性起病的四肢无力，伴或不伴有末梢性感觉障碍，常有脑脊液蛋白-细胞分离现象[1]。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换已被证实治疗GBS有效，多数患者疗效较好，但仍有部分患者经积极治疗后遗留后遗症甚至死亡。近年来针对GBS发病机制的研究越来越深入，在此基础上的免疫治疗研究也取得一定进展。本文就近年来针对GBS新的治疗尝试以及对传统免疫治疗的新认识做一介绍，旨在为GBS的临床治疗提供参考。

1 GBS的发病机制

GBS是一种与前驱感染密切相关的疾病。流行病学资料表明，约2/3的GBS患者有呼吸道或胃肠道感染史[2]。常见的感染病原体为空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、水痘-带状疱疹病毒[3-4]。目前已经证实，空肠弯曲菌外膜上的脂寡糖与人体周围神经轴索的神经节苷脂存在着分子模拟，当其感染人体后可诱导抗神经节苷脂抗体的产生，后者攻击富含神经节苷脂的周围神经轴索而介导GBS的发生[5]。

自身免疫反应分为非特异性免疫反应和特异性免疫反应。根据介导效应反应免疫介质的不同，特异性免疫反应可以分为细胞免疫和体液免疫两大类。在细胞免疫中，自身免疫性T细胞通过细胞因子、趋化因子等对自身抗原发生免疫反应介导自身免疫损害的发生。在体液免疫中，自身免疫性抗体通过诱发补体沉积和膜攻击复合物的形成而介导自身免疫损害的发生。在部分自身免疫性疾病可以存在两种免疫类型协同介导免疫损伤。根据病理特征的不同，GBS主要分为两类：急性炎性脱髓鞘性多发性神经病和急性运动轴索型神经病。研究结果显示，在急性运动性轴索型神经病中，在疾病的早期无淋巴细胞或巨噬细胞浸润，抗体和补体共同介导了轴索损伤[6]；在急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中，抗体结合施万细胞外表面的表位进而激活补体导致髓鞘囊泡化(脱髓鞘)，而巨噬细胞的浸润要晚于髓鞘囊泡化的发生[7]。由此认为GBS是一种体液免疫介导的自身免疫性疾病[8]，即由自身免疫性抗体识别并结合周围神经髓鞘或轴索上的抗原，继而诱发补体沉积和膜攻击复合物的形成，导致周围神经损伤。因此，清除自身免疫性抗体、抑制补体沉积或膜攻击复合物的形成、促进损伤的周围神经修复应当是GBS治疗的方向。

2 GBS的治疗

目前GBS的治疗主要包括两类：一是免疫治疗，旨在清除自身免疫性抗体和补体、抑制局部免疫损伤并促进疾病的恢复；二是对症支持治疗，GBS除累及四肢运动、感觉外，还可导致呼吸肌麻痹、自主神经受累，积极的对症支持治疗对于减少并发症、降低死亡率同样重要。本文重点介绍GBS的免疫治疗进展。

2.1 血浆置换(plasma exchange，PE) PE用于GBS的治疗始于1978年，是最早被证实对GBS治疗有效的方法。其作用机制是非特异性地清除患者血液循环中的抗体、补体成分，减少免疫损害的发生。美国血浆置换协会2010年制定的PE指南中，明确指出PE为GBS患者的一线治疗方案[9]。PE治疗的最佳时间是在发病7 d内开始，但少数患者发病30 d后开始PE治疗仍可获益[10]。PE的血浆量和最佳次数尚未定论，推荐剂量是以2周为1个疗程，一个疗程5次，总血浆置换量是250 mL/kg。研究表明[10-11]可以步行的轻症患者置换1.5倍的血浆容量即2次PE即可得到较好效果，可显著降低血浆中的免疫球蛋白包括抗神经节苷脂抗体水平，但重症者至少需要4次才能有效。

此外，近年来国内外开展了用白蛋白替代血浆用于PE的研究。笔者所在医院利用白蛋白替代血浆用于GBS的PE治疗，初步结果显示其有效率等同于使用血浆，但确切疗效有待于临床随机对照研究进一步证实。

免疫吸附是近年开展的一项治疗措施，是在PE的基础上利用亲和层析的原理，特异性清除血液循环中的某种抗体。较传统的PE而言，免疫吸附更有针对性，可以避免人体正常的免疫球蛋白被清除。但免疫吸附费用昂贵，且国内外尚无比较免疫吸附与传统PE治疗GBS的报道。因此，对于大多数患者来说，传统的PE仍是最佳的选择。

PE的常见副作用有寒战、瘙痒等过敏反应，头昏、头痛、低血压等心血管系统反应，低血钙等电解质紊乱，凝血异常等，可给予一般对症治疗。凝血功能障碍、低血压、感染、严重的电解质紊乱、心律失常、严重肝肾功能衰竭的患者应慎用或禁用PE疗法。

2.2 静脉用免疫球蛋白(intravenous immuno-globulin，IVIG) IVIG用于GBS的治疗始于1989年。IVIG治疗GBS的机制尚不完全清楚，其作用机制可能为：(1)封闭Fc受体，阻断自身免疫反应；(2)结合和中和致病性抗体，加速致病性抗体的分解代谢；(3)抑制自身抗体介导的补体激活，阻止膜攻击复合物的形成；(4)上调Fc受体ⅡB的表达，调节T细胞的功能；(5)促进髓鞘的修复等[12-13]。IVIG治疗GBS疗效确切，并且较PE安全、简单易行。在很多国外医疗中心，IVIG已经取代PE成为GBS的治疗首选。GBS的诊断一旦明确，应在条件允许的情况下尽早开始免疫球蛋白治疗，以迅速改善症状。

IVIG治疗GBS的时机越早越好，最好在发病2周内开始治疗。推荐剂量是0.4 g/(kg·d)，连续静脉滴注5 d为1个疗程[14]。出现治疗相关性波动即首发症状减轻或稳定后病情再次出现恶化时，可继续给予第2个疗程，推荐剂量是2 g/(kg·d)，连续静脉滴注5 d[15]。由于IVIG的半衰期大约是22 d，因此第2个疗程应在第1个疗程治疗后的大约3周[16]。有研究发现，即使在严重且第1个疗程使用免疫球蛋白治疗效果不佳的患者，给予第2个疗程的IVIG治疗亦有效[8]。Hughes等的Cochrane系统评价表明，IVIG和PE治疗4周后，患者在机械通气时间、死亡率、致残等级上无统计学差异，提示两者疗效相同[17]。需要注意的是，由于IVIG的半衰期为22 d，如行IVIG治疗后立即给予PE，或IVIG与PE交替进行，PE可将IVIG清除而明显降低其疗效。因此，PE和IVIG不能联合应用。

IVIG副作用较少且轻微，可有头痛、发热、寒战、恶心、轻度低血压或高血压、肝肾功能异常、轻度关节痛等[18]。减慢滴速或暂停输注症状即可消失，不影响使用。IVIG疗效快而显著，无明显副作用，值得临床推广应用。

2.3 糖皮质激素 糖皮质激素是最常见的用于自身免疫性疾病的治疗药物，1952年即开始用于GBS的治疗，然而其确切疗效一直未被证实。1978年，Hughes等进行的一项随机多中心试验首次表明口服泼尼松对治疗GBS无益[19]。1993年，在一项多中心的双盲随机试验中，242例患者随机接受连续5 d 500 mg/d的甲基泼尼松龙或者安慰剂，结果表明短疗程大剂量的糖皮质激素治疗GBS无效[20]。2004年，Van等进行的一项随机试验研究显示甲基泼尼松龙与免疫球蛋白联合使用的效果未较单独使用免疫球蛋白的效果更佳，故亦不支持联合使用[21]。2012年，Hughes等回顾了6项试验包含了587例患者的荟萃分析结果显示，单独给予糖皮质激素不能有效治疗GBS和改善长期预后[22]。有关激素治疗GBS无效的原因一直未研究清楚。2015年，Wang等利用轴索型GBS模型研究发现，糖皮质激素通过抑制巨噬细胞向周围神经中的迁移，影响后者对损伤轴索的清除，从而延迟损伤后的轴索再生[23]。Wu等回顾性分析了514例GBS患者的临床数据，发现对需要机械通气的严重瘫痪患者，静脉注射皮质类固醇是短期预后差的一个危险因素[24]。基于我国医疗资源不平衡的现状，国内仍有不少医院继续使用激素治疗GBS，不但增加医疗成本，还可能存在加重病情的可能。因此，糖皮质激素不应再用于GBS的治疗。

2.4 补体抑制剂 补体的活化和膜攻击复合物的形成是GBS中免疫损害的关键环节，因此，抑制补体活化和膜攻击复合物的形成可减轻GBS中免疫损害的程度。C3和C5由于参与了GBS发病的重要环节而备受关注。萘莫司他是补体C3的抑制剂，已被用于急性胰腺炎的临床实践。Phongsisoy等研究发现，在轴索型GBS模型中，萘莫司他可显著减少补体C3的活化和沉积，减轻郎飞结处钠通道的破坏，可减轻轴索损伤[25]。依库丽单抗是人源化的单克隆抗体，已批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗[26]。Halstead等[27]利用米勒费雪综合征小鼠模型研究表明，依库丽单抗与补体C5结合阻断其裂解为C5a和C5b-9，抑制膜攻击复合物的形成，从而减少补体活化造成的组织损伤并改善长期预后。萘莫司他、依库丽单抗治疗GBS的临床疗效如何，尚需进一步评估。

2.5 免疫细胞治疗 树突状细胞(dendritic cells，DCs)作为体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，是机体免疫应答的主要启动者，DC诱导的免疫耐受或促炎作用与肿瘤以及多种自身免疫性疾病的发生密切相关。目前DCs是研究肿瘤和自身免疫性疾病治疗的热点。Wang等研究发现浆细胞样DCs在GBS的急性期显著升高，其水平与GBS患者疾病的严重程度呈正相关，且浆细胞样DCs中固有免疫受体-Toll样受体9(toll-like receptor 9，TLR9)和表面协同刺激分子的表达均显著升高，提示浆细胞样DCs参与了GBS的发病[28]。随后，Wang等进一步证明抑制性寡聚脱氧核苷酸通过TLR9诱导致耐受性浆细胞样DCs，后者可显著减轻实验性自身免疫性神经炎小鼠的临床症状[29]。近来研究发现阿托伐他汀修饰的DCs可被诱导成致耐受的DCs，通过下调Th1/Th17水平并增加Treg和NKR-P1+细胞的数量，进而改善实验性自身免疫性神经炎小鼠的症状[30]。到目前为止，以DCs为基础的免疫治疗虽然尚处于动物实验阶段，但现有的研究结果提示DCs在GBS的临床治疗中具有广阔的应用前景。

2.6 其他 促红细胞生成素具有神经保护和促进神经修复的作用。Zhang等通过细胞培养和动物模型发现，促红细胞生成素能加快轴索再生[31]。法舒地尔是一种Rho酶抑制剂，有研究证实法舒地尔治疗实验性自身免疫性神经炎的模型有效[32]。但实验性自身免疫性神经炎模型与GBS存在较大差异，其用于治疗GBS的疗效尚需进一步深入研究。近年来，有学者应用环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗重症GBS取得一定疗效，但易发生骨髓抑制和肝功能损害等副作用[33]。干扰素能抑制抗原表达，并通过调节细胞黏附分子的表达对细胞的渗出及迁移产生影响。亦有学者应用干扰素β治疗GBS取得一定效果，但长期疗效尚需进一步的临床验证。

综上所述，GBS是一种自身免疫介导的周围神经病，多数患者有明确的前驱感染，外来病原体和周围神经组分之间的分子模拟导致自身免疫性反应的发生是GBS发病的基本机制。PE和IVIG均为治疗GBS的经典疗法，但临床资料显示此方法仅对65%的患者有效，约5%患者因治疗效果差而死亡，约20%的患者经过积极的治疗后仍遗留有不同程度的残疾。激素治疗GBS无效且存在加重病情的可能。近年来，抑制补体的活化、诱导致耐受性的DCs在GBS的治疗中展示了良好的应用前景，但需进一步的临床验证。

[1]Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome [J]. Lancet, 2005, 366(9497): 1653-1666.

[2]Orlikowski D, Porcher R, Sivadon-Tardy V, et al. Guillain-Barré syndrome following primary cytomegalovirus infection: a prospective cohort study [J]. Clin Infect Dis, 2011, 52(7): 837-844.

[3]Wakerley BR, Yuki N. Infectious and noninfectious triggers in Guillain-Barré syndrome [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2013, 9(7): 627-639.

[4]Kang JH, Sheu JJ, Lin HC. Increased risk of Guillain-Barré syndrome following recent herpes zoster: a population-based study across Taiwan [J]. Clin Infect Dis, 2010, 51(5): 525-530.

[5]Yuki N. Molecular mimicry and Guillain-Barré syndrome [J]. Brain Nerve, 2015, 67(11): 1341-1346.

[6]Hafer-Macko C, Hsieh ST, Li CY, et al. Acute motor axonal neuropathy: an antibody-mediated attack on axolemma [J]. Ann Neurol, 1996, 40(4): 635-644.

[7]Hafer-Macko CE, Sheikh KA, Li CY, et al. Immune attack on the Schwann cell surface in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy [J]. Ann Neurol, 1996, 39(5): 625-635.

[8]Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barré syndrome [J]. N Engl J Med, 2012, 366(24): 2294-2304.

[9]Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenko N, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice—evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis [J]. J Clin Apher, 2010, 25(3): 83-177.

[10]Rapha⊇l JC, Chevret S, Hughes RA, et al. Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (7): CD001798.

[11]van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome [J]. Lancet Neurol, 2008, 7(10): 939-950.

[12]Jacobs BC, O’Hanlon GM, Bullens RW, et al. Immunoglobulins inhibit pathophysiological effects of anti-GQ1b-positive sera at motor nerve terminals through inhibition of antibody binding [J]. Brain, 2003, 126(Pt 10): 2220-2234.

[13]Zhang G, Lopez PH, Li CY, et al. Anti-ganglioside antibody-mediated neuronal cytotoxicity and its protection by intravenous immunoglobulin: implications for immune neuropathies [J]. Brain, 2004, 127(Pt 5): 1085-1100.

[14]Nomura K. Treatment of Guillain-Barré syndrome [J]. Brain Nerve, 2015, 67(11): 1397-1410.

[15]van Doorn PA. Diagnosis, treatment and prognosis of Guillain-Barré syndrome [J]. Presse Med, 2013, 42(6 Pt 2): e193-201.

[16] Condino-Neto A, Costa-Carvalho BT, Grumach AS, et al. Guidelines for the use of human immunoglobulin therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America [J]. Allergol Immunopathol (Madr), 2014, 42(3): 245-260.

[17]Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014,(9): CD002063.

[18]Dézsi L, Horváth Z, Vécsei L. Intravenous immunoglobulin: pharmacological properties and use in polyneuropathies [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2016, 22:1-16.

[19]Hughes RA, Newsom-Davis JM, Perkin GD, et al. Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy [J]. Lancet, 1978, 2(8093): 750-753.

[20]Guillain-Barre Syndrome Steroid Trial Group.Double-blind trial of intravenous methylprednisolone in Guillain-Barré syndrome[J]. Lancet, 1993, 341(8845): 586-590.

[21]van Koningsveld R, Schmitz PI, Meché FG, et al. Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome: randomised trial [J]. Lancet, 2004, 363(9404): 192-196.

[22]Hughes RA, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (8): CD001446.

[23]Wang YZ, Lv H, Shi QG, et al. Action mechanism of corticosteroids to aggravate Guillain-Barré syndrome [J]. Sci Rep, 2015, 5:13931.

[24]Wu X, Li C, Zhang B, et al. Predictors for mechanical ventilation and short-term prognosis in patients with Guillain-Barré syndrome [J]. Crit Care, 2015, 19:310.

[25]Phongsisay V, Susuki K, Matsuno K, et al. Complement inhibitor prevents disruption of sodium channel clusters in a rabbit model of Guillain-Barré syndrome [J]. J Neuroim-munol, 2008, 205(1-2): 101-104.

[26]Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. N Engl J Med, 2006, 355(12): 1233-1243.

[27]Halstead SK, Zitman FM, Humphreys PD, et al. Eculizumab prevents anti-ganglioside antibody-mediated neuropathy in a murine model [J]. Brain, 2008, 131(Pt 5): 1197-1208.

[28]Wang YZ, Feng XG, Wang Q, et al. Increased plasmacytoid dendritic cells in Guillain-Barré syndrome [J]. J Neuroim-munol, 2015, 283:1-6.

[29]Wang YZ, Lv H, Hao YL, et al. Suppressive oligod-eoxynucleotides induced tolerogenic plasmacytoid dendritic cells and ameliorated the experimental autoimmune neuritis [J]. Immunol Lett, 2015, 166(1): 13-18.

[30]Li XL, Li H, Zhang M, et al. Exosomes derived from atorvastatin-modified bone marrow dendritic cells ameliorate experimental autoimmune myasthenia gravis by up-regulated levels of IDO/Treg and partly dependent on FasL/Fas pathway [J]. J Neuroinflammation, 2016, 13:8.

[31]Zhang G, Lehmann HC, Bogdanova N, et al. Erythropoietin enhances nerve repair in anti-ganglioside antibody-mediated models of immune neuropathy [J]. PLoS One, 2011, 6(10): e27067.

[32]Pineda AA, Minohara M, Kawamura N, et al. Preventive and therapeutic effects of the selective Rho-kinase inhibitor fasudil on experimental autoimmune neuritis [J]. J Neurol Sci, 2011, 306(1-2): 115-120.

[33]Hughes RA, Swan AV, Rapha⊇l JC, et al. Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: a systematic review [J]. Brain, 2007, 130(Pt 9): 2245-2257.

(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.014

国家自然科学基金资助项目(81301072)

250100山东大学研究生院(王伟芳)；272000济宁医学院附属医院(王玉忠、郝延磊)

郝延磊，Email:yanleihao301@live.com

R741.05

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1006-2963(2017)03-0210-04

2016-12-02)