腹腔镜与开腹全直肠系膜切除术环周切缘状态研究进展

陈佳楠 刘骞

腹腔镜与开腹全直肠系膜切除术环周切缘状态研究进展

陈佳楠 刘骞

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。近年来腹腔镜被广泛的应用于结直肠手术中，腹腔镜结肠癌根治术已经被很多大规模随机对照研究证实与开腹手术具有相同的手术效果，然而有关腹腔镜全直肠系膜切除术的手术效果，尤其是在病理学效果上仍存在争议，其高质量的多中心大规模随机对照研究仍较缺乏。本文结合近几年国内外的相关研究及报道，将腹腔镜全直肠系膜切除术的病理学效果的研究进展做一总结。

结直肠肿瘤； 腹腔镜； 全直肠系膜切除术； 环周切缘

随着近20年来人们生活水平的不断提高、生活方式的逐渐西化，尤其是肥胖人群不断增多而体育锻炼的缺乏，使结直肠癌在中国的发病率和死亡率逐年提高。结直肠癌在中国男性中发病率为第五位，在女性中为第四位。预计2015年中国有376 300例新发结直肠癌患者，191 000人死于结直肠癌［1］。

直肠癌约占结直肠癌总数的2/3。50年前，直肠癌预后很差，其盆腔会阴复发率高达40%，5年生存率不足一半［2-3］。19世纪80年代，Heald和Ryall提出了一种新的外科手术技巧，其强调完全切除包裹在直肠周围的脂肪组织（直肠系膜)，并称其为完全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）［3］。近年来TME和放化疗技术的结合使得直肠癌局部复发率低于10%，无瘤生存率高达70%［4-5］。腹腔镜结肠癌手术，由于其在近期效果上的优势，比如疼痛更小、失血更少以及恢复更快，快速的替代了开腹结肠癌手术［6］。最初由于腹壁转移癌的出现使得人们对腹腔镜结直肠手术持谨慎的态度［7-8］。腹腔镜结肠癌患者的无病生存率及总生存率和开腹手术是相似的，这个结论已经被各式各样的研究所证实［9-11］。然而关于腹腔镜直肠癌与开腹手术长期效果对比的大规模随机对照研究相对较少，这方面的证据尚不足。2017版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，腹腔镜直肠癌手术应该遵循以下原则：（1）外科医师应该有腹腔镜全直肠系膜切除术的经验；（2）环周切缘（circumferential resection margin，CRM）高危阳性的局部晚期直肠癌患者建议行开腹手术；（3）不建议对肿瘤所致肠梗阻和肠穿孔的病人行腹腔镜手术；（4）完全的腹腔探查是必须的。

病理科医生在评估手术切除标本中占有重要作用，包括手术切除标本的完整性及环周切缘是否为阳性。环周切缘是评价肿瘤局部复发最重要的指标，环周切缘对预后具有重要的参考意义，在环周切缘阴性的患者中，切除的直肠系膜的质量是评估局部复发的重要因素。

一、全直肠系膜切除术

19世纪80年代Heald和Ryall将全直肠系膜切除术的概念引入腹腔镜直肠癌手术中，TME的出现使直肠癌手术的预后发生了明显的提升，大大降低了直肠癌患者术后局部复发的风险［3］。肠系膜是指围绕肠管的脂肪结缔组织及其中的血管、淋巴管及淋巴结，其厚度约2～3 cm，外周由筋膜包绕。直肠系膜切除指的是锐性分离盆腔脏层和壁层之间的潜在间隙，即“神圣平面”，然后切除这层肠管周围的软组织。肠系膜切除可以是全肠系膜切除，也可以是部分肠系膜切除（partial mesorectal excision，PME）。TME指的是切除肠系膜直达盆底，适用于直肠下段肿瘤；PME是指肠周切缘与TME一致，但其远端肠管切除部位位于肿瘤远端5 cm，PME适用于直肠上三分之一的肿瘤。

总的来说，如果一个全直肠切除术的标本表面光滑平整，没有撕裂、切开，则可以认为这是一个成功的手术。而PME标本的远端切除平面应该是90度垂直于肠管的。Heald的学生MacFarlane进一步将TME进行推广，并对Heald的手术患者进行了前瞻性随访。其数据显示TME较之前手术方式更具有优势，TME组局部复发率不足5%，而没有进行TME手术患者其局部复发率高达30～40%。如果正确的TME手术方式正确，其局部复发率应小于10%［12-13］。全直肠系膜切除术目前已成为直肠癌的标准手术方式。关于手术标本的评估，德国癌症协会建议宏观的评价手术标本切除效果，包括记录直肠系膜切除程度（TME或者PME），远端切缘距离肿瘤远端的距离（PME手术），远端切缘是否为锥形，标本表面是否光滑、完整，表面缺损是否大于5 mm，肿瘤是否被切开或撕裂。

二、环周切缘

精确的评估手术标本的环周切缘是非常重要的，环周切缘是评估直肠癌患者术后局部复发的最重要的指标。CRM指的是肿瘤浸润的最深位置距肠周软组织表面的最短距离或者阳性淋巴结距肠周软组织表面的最短距离，其距离以毫米来计算。如果这个距离小于1 mm则称为CRM阳性［14-16］。结肠的腹膜边缘是指切除的结肠标本完全的被腹膜（浆膜）所包绕。对于仅有部分或者完全没有腹膜包绕的标本来说，CRM显得尤为重要［17］。

Nagtegaal等［18］研究数据表明肿瘤环周切缘阳性患者的局部复发率较淋巴结环周切缘阳性患者的局部复发率高（22.1% vs 12.4%，P=0.06）；实际上在他们研究中证实淋巴结环周切缘阳性患者的局部复发率同环周切缘阴性患者的局部复发率是相似的。环周切缘阳性标本较阴性标本有更高的直肠系膜不完整率（44% vs 24%，P＜0.05）。另外该研究还证实切除的直肠系膜的的完整性与淋巴结环周切缘是否阳性无关［18］。正如前面所提到的，环周切缘小于1 mm被定义为阳性，有足够的证据证实环周切缘阳性患者的局部复发率会增加。

Wibe等［18］研究发现22%的局部复发患者其环周切缘为阳性的，相比较5%的局部复发患者的环周切缘为阴性的。环周切缘对于远处转移和生存率也有一定的评估价值，研究发现环周切缘阳性患者远处转移发生率较环周切缘阴性更高（37% vs 15%），2年生存率环周切缘阳性为70%，而环周切缘阴性为90%。如果手术标本没有做到全直肠系膜切除，则其局部复发率相比较完全直肠系膜切除要高很多，（36% vs 20%，P=0.02），在全直肠系膜切除患者和近全直肠系膜切除患者中，其预后差别不大。在环周切缘阴性患者中，全直肠系膜切除的质量对局部复发来说尤为重要，该研究表明，环周切缘阴性患者直肠系膜完整的局部复发率为14.9%，而不完整者其复发率为28.6%。然而对于环周切缘阳性的患者来说，评估肠系膜是否完整是没有必要的。

三、腹腔镜与开腹直肠癌手术效果比较

（一）免疫学比较

不管是传统开放手术或者腹腔镜手术，对于人体来说都是一种创伤。手术创伤的大小会对患者术后代谢、伤口感染以及免疫产生影响，减小手术后机体的这些改变会提高患者生存率［19］。外科手术会使人体处于一种免疫抑制的状态［20］，术后免疫抑制的程度及时间长短取决于手术创伤的程度及类型［21］，术后免疫学变化对于肿瘤患者来说显得尤为重要，因为术后免疫抑制可能是术后感染甚至肿瘤扩散、转移的重要原因［22］。

腹腔镜手术对人体免疫系统的影响目前仍然具有争议。腹腔镜手术由于其小的切口和创伤，一直被认为其较开放手术有更小的手术相关免疫抑制和更快的免疫防御的恢复。然而目前相关研究文献较少，且关于其对人体免疫系统的影响尚未达成共识。

Pascual等［23］认为腹腔镜近期效果好于开腹的原因在于其更小的炎症反应，腹腔镜结直肠手术后其血清白细胞介素-6和一些其他的促炎细胞因子水平较正常更低。Liu等［24］的Meta分析包含11个随机对照研究共695位患者，其结果显示腹腔镜及开腹组术后淋巴细胞均会降低，但腹腔镜手术患者术后淋巴细胞数较开腹组较快的恢复到正常水平，但是并没有显著统计学差异。该Meta分析显示腹腔镜结直肠手术较开腹手术术后血清白细胞介素-6（IL-6）以及C-反应蛋白（c reaction protein，CRP）更低，但是依然两组差异没有显著统计学意义。血清免疫球蛋白IgM和IgG水平两组在术后第三天是相似的。因此腹腔镜对结直肠手术术后免疫的影响目前尚不明确。然而已有研究证实，腹腔镜结直肠手术较开腹手术的术后感染（切口感染、泌尿系感染、肺部感染以及腹内脓肿）发生率明显减低［25］。Yamamoto等［26］的Meta分析包含10个随机对照研究超过3 800名患者，其结果显示腹腔镜组感染发生率较开腹组显著降低（OR=0.70）。

（二） 环周切缘的比较

还有实验表明腹腔镜直肠癌手术有着更高的CRM阳性率，TME切除不完整性也更高［27-28］。CLASSIC实验是第一个比较腹腔镜结直肠手术和开腹手术效果的研究。其患者全部为1996至2002年住院患者，由于早期缺少腹腔镜手术经验，其腹腔镜转传统开腹率为29%。环周切缘阳性率腹腔镜组高于开腹手术组（12% vs 6%），但差异无统计学意义。另外其腹腔镜转开腹病人的术后并发症率高于腹腔镜组及开腹手术组病人。其高的腹腔镜转开腹率及差的结果引起了外科医师对未选择指征而进行腹腔镜手术及腔镜学习曲线的担忧。因此作者得出结论，常规使用腹腔镜行直肠手术并不合理［29］。

Lujan等［30］发表关于中低段直肠癌腹腔镜手术及开腹手术效果的研究，其结果表明腹腔镜手术术中失血量远小于开腹手术组患者，但其手术时长远大于开腹组患者，开腹组术后恢复饮食时间及住院天数大于腹腔镜组患者。术后并发症发生率两组是相似的。

欧洲COLOR II研究是由30所医院，1 103患者组成的多中心随机对照研究。同样其结果表明腹腔镜组较开腹组手术患者术中失血量，术后胃肠功能恢复时间以及住院天数均占有优势。两组患者术后病死率及发病率未见明显差异［31］。最近其长期肿瘤学疗效结果已发表，显示腹腔镜组手术病人在术后无病生存率，局部复发率及病死率方面较开腹组无差别［32］。

美国ACOSOG Z6051试验的首要终点为CRM大于1 mm、肿瘤远端切缘阴性和全直肠系膜的完整性。腹腔镜和开腹两组在总的手术成功率上（3者均达到），开腹手术更具有优势（腹腔镜组：81.7%，开腹组：86.9%）。其中腹腔镜组和开腹组的CRM阴性率分别为87.9%和92.3%（P=0.11）。远端切缘阴性率分别为98.3% vs. 98.2%；TEM完成率分别为92.1% vs. 95.1%。该研究表明腹腔镜直肠癌手术的术后病理结果相比较开腹直肠癌手术并无优势［27］。

澳大利亚ALaCaRT（Australasian Laparoscopic Cancer of the Rectum，ALaCaRT）实验表明其中腹腔镜组和开腹组的CRM阴性率分别为93%和97%（P=0.06）。远端切缘阴性率分别为99% vs.99% TEM完成率分别为87% vs 92%（P=0.06）。该两个研究均未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在病理学方面的非劣效性。然而这两个研究的生存数据、局部复发率等更加重要的肿瘤学疗效指标还没得到，手术标本病理评价指标最终能否完全转化为生存及局部复发信息，尚不明确，因此最后结论还有待观察［28］。

综上，手术切除标本的完整性、肿瘤的病理分期是判断直肠癌预后及复发最重要的因素。环周切缘不仅是预测术后肿瘤局部复发最重要指标，而且其可以评估直肠癌术后是否需继续接受放化疗；全直肠系膜切除的完整性，可以预测CRM阴性患者术后局部复发风险的大小。腹腔镜直肠癌根治术必须达到和开腹手术相同的肿瘤学效果才有可能取代开腹手术，目前关于腹腔镜直肠癌的多中心随机对照实验研究仍较少，且个研究的结论并不一致，仍需要大规模随机对照研究来为此提供证据。

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Laparoscopic and open surgery for rectal cancer: current status in total mesorectal excision and circumferential resection margin

Chen Jianan, Liu Qian.
Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021, China

Liu Qian, Email: fcwpumch@163.com

Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. In recent years,Laparoscopy is widely used in colorectal surgery, laparoscopic surgery for colon cancer has been confrmed by lots of large-scale randomized controlled trials to have the same effect with open operation, however some study have shown that oncological outcomes and total mesorectal excision rates in laparoscopic rectal surgery are controversial. According to the relevant reports and researches in recent years, this article will summarize the laparoscopic total mesorectal excision in oncology aspect.

Colorectal neoplasms; Laparoscopy; Total mesorectal excision; Circumferential resection margin

2016-12-24)

（本文编辑：关旭)

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.014

国家重点研发计划精准医学专项（No.2016YFC905301）

100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科

刘骞，Email：fcwpumch@163.com

陈佳楠, 刘骞. 腹腔镜与开腹全直肠系膜切除术环周切缘状态研究进展[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(5):417-420.