增生性痤疮瘢痕的治疗进展

2017-01-12综述曹碧兰校审

中国美容医学 2017年12期

张红综述，曹碧兰校审

（遵义医学院附属医院皮肤科贵州遵义 563000）

痤疮是皮肤科最为常见的损容性皮肤疾病之一，尤其是痤疮瘢痕严重影响美观，使患者的生活质量下降，社会交往受到限制，给患者的身心健康造成危害，因此，患者求治的愿望非常迫切。临床上治疗痤疮瘢痕的方法较多，但各种方法疗效不一，并且不同时期的瘢痕治疗方法有所不同，故目前尚无公认的金标准，临床上主要包括物理治疗、药物治疗、基因治疗、综合治疗等。本文仅针对增生性痤疮瘢痕的治疗方法进行简述，以便了解各方法的优缺点以及不同时期痤疮增生性瘢痕治疗方法的适合人群。

1 瘢痕的形成机制

瘢痕是皮肤真皮及皮下组织受损后机体自我修复的正常表现，由于受损创面的深浅不同，其愈合后的瘢痕表现也有所不同。病理学上将皮肤瘢痕分为生理性瘢痕和病理性瘢痕两大类。生理性瘢痕的特点是瘢痕成熟快、不突出于皮面也不凹陷，外观经过一段时间后色泽正常或接近正常皮肤；病理性瘢痕则表现为创面局部异常增生高出于皮面或局部凹陷萎缩。成纤维细胞是创伤愈合的主要修复细胞，通过活化、增殖、合成胶原而修复组织，若其功能异常则导致增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）或瘢痕疙瘩（keloid, K）的形成。HS与K同属于病理性瘢痕，两者共同的组织学特点是成纤维细胞大量增殖、细胞外基质中胶原堆积、细胞因子增多，不同的是HS的纤维生长不超越创伤边缘且对触压不敏感而K纤维生长超过原来损伤的边缘且对触压敏感。病理性瘢痕的发生机制尚未完全阐明，与机体的内在因素和外在因素密切相关，如：种族、遗传、体质、代谢状态、皮肤张力、缺氧、感染、异物、血肿等等。机体创伤后的愈合过程伴随着炎症反应，在炎症反应过程中释放一系列相关细胞因子，对瘢痕的形成产生影响。这些因子包括转化生长因子-β(transforming growthfactor-β，TGF-β)、血小板衍生生长因子(plateletderived growth factor，PDGF)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等。其中TGF-β、PDGF、白介素-4（interleukin-4,IL-4）、IL-6、IL-11、IL-13等可促进瘢痕纤维化，而干扰素-α（interferon-α，INF-α）、肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β, TNF-β）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等则可抑制瘢痕过度增生。TGF-β是分泌型多肽信号因子，可通过自分泌和旁分泌的作用刺激细胞外基质蛋白的合成与沉积，从而抑制胶原酶的产生，导致成纤维细胞增殖，促进瘢痕的形成。进一步的研究显示TGF-β在哺乳动物细胞中有3种亚型，TGF-β1主要介导细胞外基质的合成与迁移；TGF-β2主要介导细胞的生长和增殖；TGF-β3抑制角质细胞和内皮细胞的增殖；TGF-β1和TGF-β2水平的升高和TGF-β3的降低与HS的发生密切相关[1]。PDGF来源于间质结缔组织细胞，可激活巨噬细胞，诱导成纤维细胞产生，引起细胞外基质的异常，促使细胞外基质降解减少，胶原的合成增多，从而导致HS的形成[2]。CTGF是TGF-β1下游效应因子，能够协同TGF-β1促进细胞外基质的合成与成纤维细胞的生长，促使瘢痕的形成。VEGF是一种由多种细胞合成和分泌的糖蛋白，在血管的重塑、组织的修复和再生过程中起重要作用，与受体结合后可促使炎症细胞的聚集，使血管内皮细胞增生，提高微血管对大分子物质的通透性，促使炎症因子增多，进一步放大炎症反应，通过细胞表面受体放大(nuclear factor kappa B,NF-kB)信号通路，激活有丝分裂原活化蛋白激酶，激活蛋白-1介导的基因转录，导致基质金属结合蛋白酶(MMPs)大量合成，使胶原纤维沉积，从而引起HS的发生[3]。另有研究表明，表皮细胞、内皮细胞的损伤和血小板聚集均可诱导TGF-β、PDGF、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等细胞活性因子的分泌，继而刺激成纤维细胞的增殖和细胞外基质成分增多，从而参与HS的形成[4]。综上，细胞因子之间相互影响，相互制约，一方面能促进创面愈合，另一方面则可能诱发HS的形成。此外，氧供情况也是形成HS的另一个因素，缺氧可促使成纤维细胞分裂增殖，合成大量的胶原，同时缺氧能上调TGF-β的分泌，促进胶原的合成最终导致HS的形成[5-6]。

2 痤疮瘢痕的分类

临床上根据痤疮瘢痕的表现，将痤疮瘢痕分为萎缩型(包括冰锥型、滚动型、箱车型）、增生型、瘢痕疙瘩三型。其中，增生性痤疮瘢痕也称为增殖性痤疮瘢痕、肥大性痤疮瘢痕或肥厚性痤疮瘢痕。增生性痤疮瘢痕又分为增生期、减退期及成熟期，增生期指创面愈合后1～6个月，此期表现为瘢痕充血，面积增大；减退期指创面愈合后6个月～1年，此期瘢痕面积逐渐变小，颜色变为棕色；成熟期指瘢痕形成1年后，此期瘢痕体积固定，颜色暗或接近周围正常皮肤[7]。

3 增生性痤疮瘢痕的治疗方法

3.1 物理治疗

3.1.1 冷冻疗法(Cryotherapy)：是利用冷冻剂（液氮-196℃）的超低温直接破坏瘢痕组织细胞和血液微循环，使组织缺氧、坏死、脱落、血流瘀滞。有报道液氮冷冻治疗痤疮后瘢痕28例，总有效率为93.0%，且除5例有近期色素沉着外，其余无不良反应[8]。虽然该方法易于操作、费用低，但冷冻治疗时间长短、冻融次数及深度不好掌握，且有一定的副作用，如色素沉着、色素减退、皮肤萎缩、疼痛、感染等。并且少见使用该方法治疗痤疮增生性瘢痕的文献报道，所以该方法对增生性痤疮瘢痕的治疗价值还需更多的临床资料评估。

3.1.2 激光疗法（Laser Treatment）：近30年来，激光美容科的发展为增生性瘢痕患者解决了瘢痕所带来的容貌损害、瘙痒、疼痛等症状，且治疗创伤小，易被患者接受，但激光种类繁多，临床疗效不一。目前，应用于增生性瘢痕的激光主要有二氧化碳激光、脉冲染料激光、He-Ne 激光、Nd:YAG激光、光动力[9-13]等。因该方法治疗次数多，周期长，反复刺激易使瘢痕复发，故只适用于减退期或成熟期瘢痕，禁忌用于增生期瘢痕。有学者使用5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）治疗中重度痤疮，每周1次，共3周，发现治疗组总有效率达79.4%，对照组（红光治疗）总有效率为41.5%，术后1年随访，复发率低且副作用少[14]；罗瑶佳等[15]用超脉冲二氧化碳点阵激光治疗痤疮瘢痕，术后7d、1个月、3个月分期进行观察，发现术后3个月有92.3%的患者达到满意或非常满意的效果；另外，有学者分别使用局部注射曲安奈德和点阵激光治疗痤疮瘢痕，治疗间隔均为4周，3次为1个疗程，1个疗程后评估治疗效果，结果显示局部注射曲安奈德组总有效率为50.0%，而点阵激光治疗组总有效率可达71.4%，其治疗效果明显高于局部单纯注射曲安奈德组[16]。虽然激光疗法是目前治疗增生性痤疮瘢痕最为先进和有效的方法，但激光治疗也有一定的局限性，因此，临床医生应正确掌握其适应证和激光术后的注意事项，才能达到事半功倍的效果。如激光治疗后应防晒，忌食烟酒、咖啡、辛辣等刺激性食物，以减少激光治疗后色素沉着、色素减退、红斑、感染及局部皮肤瘙痒等并发症的发生。

3.1.3 硅凝胶膜（Silicone Gel）：硅凝胶即耦合二甲基硅氧烷聚合体，是预防和治疗增生性瘢痕最常见、有效的代表之一，适用于增生期瘢痕。硅凝胶作用于瘢痕表层，具有半透膜性能，限制瘢痕表面水分的通透性，促使水分在瘢痕表皮下蓄积，发生水化作用，将坏死组织进行分离，使瘢痕组织恢复稳定的内环境，从而促进瘢痕组织的成熟稳定[17]。然而，闫瑾等[18]应用Meta分析收集近20篇有关硅凝胶治疗增生性瘢痕的文献，其结果显示硅凝胶虽然在改善增生性瘢痕的厚度、颜色、瘙痒及疼痛等有一定作用，但在改善瘢痕弹性方面并无显著疗效，且并发症发生率高于对照组。另外，有研究应用祛疤硅凝胶膜治疗168例烧伤后瘢痕患者，发现硅凝胶膜可以使患者瘢痕的紧束感及增生、硬化明显缓解[19]。临床上常用的芭克硅胶软膏其主要成分为硅凝胶，有学者使用复方倍他米松注射液联合芭克硅树脂凝胶治疗瘢痕疙瘩，结果显示总有效率为82.5%，随诊2年，副作用少[20]。该方法可用于任何年龄和育龄妇女的治疗，不受季节的影响，且暂未发现任何不良反应。但是，目前未见单独应用该方法治疗痤疮后增生性瘢痕的相关报道，原因暂不清楚，推测可能与痤疮增生性瘢痕体积过小、无法在创面较好的固定、出现过敏反应、疗程长等因素相关，所以用该方法治疗痤疮后增生性瘢痕仍有待探索。

3.2 局部药物注射治疗

3.2.1 局部注射糖皮质激素治疗（Intralesional Steroid Therapy）：病灶内注射糖皮质激素也是治疗增生性瘢痕最常用的方法之一，适用于减退期或成熟期瘢痕。糖皮质激素通过抑制成纤维细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，促进细胞凋亡，从而使瘢痕的体积变小、厚度降低、质地变软、缓解症状。孙雪峰等[21]应用曲安奈德局部注射预防及治疗增生性瘢痕临床效果显著。但由于其单独使用带来的副作用多，如色素减退、皮肤萎缩、毛细血管扩张、感染等，故目前该方法多与其他方法联用，以减少副作用。

3.2.2 细胞毒性药物（Cytotoxic Agents）：5-氟尿嘧啶（5-FU）是局部注射及化疗的细胞毒性药物，能抑制皮肤伤口处成纤维细胞的迅速增殖，可用于治疗增生性瘢痕，适用于减退期或成熟期瘢痕，可局部注射也可局部涂抹。孔德平等[22]报道瘢痕组织局部注射5-FU比局部涂抹5-FU软膏效果更好。但该方法由于毒性较大或费用高等问题，影响了其在临床中的推广应用。

3.3 中药治疗：中医研究认为经络痹阻、痰湿互结及气滞血瘀是导致增生性瘢痕发生的三种主要病因。根据以活血化瘀为主，兼滋阴润燥、化痰祛湿的原则给予内、外兼治，其常用中药主要包括丹参、红花、川芎、积雪草甙、青蒿琥酯等。有病例报道红花可通过直接抑制I、Ⅲ型前胶原蛋白的mRNA表达以抑制瘢痕的增生[23]；有学者研究发现积雪草甙可以有效降低增生性瘢痕组织中TGF-β的表达，抑制成纤维细胞增殖，减少胶原量，从而降低瘢痕的形成[24]；张春梅等[25]应用积雪苷治疗痤疮后瘢痕，结果显示总有效率为81.3%，且病程在半年之内的患者痊愈率竟高达100%，而病程在5年之上的基本无效，其疗效随病程的延长而下降。因此，对于新鲜的瘢痕组织建议尽早使用积雪苷内服和外用治疗，以提高疗效。李战等[26]研究发现青蒿琥酯能抑制成纤维细胞的增殖，并可下调结缔组织生长因子，上调基质金属蛋白酶-1的表达，从而抑制细胞外胶原基质的沉积，发挥抗瘢痕纤维增生及胶原沉积的作用。但由于中药治疗的浓度难以精确调控、成分复杂，因此，虽有成功治愈的报道，但疗效差异大，缺乏稳定性，故使中药在临床中的应用受到限制，相信未来不断对中药的深入研究，中药治疗增生性痤疮瘢痕将会有很好的前景。

3.4 基因治疗：近年来，随着基因工程技术的研究进展，将其应用于增生性瘢痕治疗的研究也成为热点。基因治疗是基于分子生物学研究的新兴治疗方式，其治疗机制是将外源性基因导入靶细胞，使靶细胞得以转录和表达外源性基因以纠正和弥补基因缺陷，从而实现治疗目的。增生性瘢痕的基因治疗，即从源头上防治异常瘢痕的发生发展，寻找瘢痕基因缺陷并从基因水平加以修正。针对增生性瘢痕研究的基因主要有TGF-β、TNF-β、MMPs等。有学者报道骨髓间充质干细胞分泌的生物活性因子可以通过抑制TGF-β的生成、促进Smad7基因的表达，从而抑制瘢痕成纤维细胞的增殖及其胶原蛋白的产生[27]；张鹏等[28]报道瘢痕疙瘩成纤维细胞高表达MMPs，产生的MMPs增加了瘢痕疙瘩成纤维细胞的迁徙活动，从而推测MMPs抑制剂是否可以用来治疗瘢痕。然而，因子的导入很难实现理想的治疗效果，在瘢痕形成过程中，某一因子可能在某一时期过表达或下调才能发挥其抑制瘢痕形成的作用，相信在未来不断对瘢痕基因治疗的深入研究，针对瘢痕某一时期的某一因子进行靶向治疗指日可待。

3.5 综合治疗：目前，临床上为减少瘢痕治疗后复发、色素沉着、皮肤萎缩、感染等副作用发生，多采用综合治疗。李峥等[29]用液氮冷冻疗法与曲安奈德并5-FU局部注射联合应用治疗增生性瘢痕，总有效率达95.8%；有报道用超脉冲CO2点阵激光联合积雪苷治疗痤疮瘢痕较单一使用超脉冲CO2点阵激光疗效好，并发症发生率更低[30]；有学者使用CO2点阵激光联合糖皮质激素注射治疗增生性瘢痕，总有效率为90.0%，且能改善患者的临床症状，减轻毒副作用[31]；陈晓莉等[32]应用二氧化碳点阵激光联合硅凝胶瘢痕贴片治疗面部痤疮瘢痕患者160例，共治疗5个周期，结果显示联用硅凝胶外用组总有效率达86.3%，而单一激光治疗组总有效率为71.3%；同样有学者报道585nm脉冲染料激光联合外用硅凝胶早期治疗增生性瘢痕，结果显示患者使用硅凝胶膜联合激光治疗比单用硅凝胶膜效果更佳，总有效率达93.3%，且副作用少[33]。

3.6 其他：许多传统的方法，如：加压治疗、放射治疗、手术治疗等，都可用于瘢痕的治疗，但是这些方法主要适用于面积大的瘢痕组织或是瘢痕疙瘩，而痤疮增生性瘢痕大多小而散在，因此不适合用这些方法来治疗。当然具体治疗手段，要根据每个患者的具体情况制定相应的措施，如：聚合性痤疮形成的增生性瘢痕的治疗，就可以应用浅层X线放射治疗或浅层X线放射照射联合其他方法进行治疗。

4 结语

近年来，国内外针对增生性瘢痕展开了多项研究，从开始单一的治疗到综合治疗，从有创到无创。不同时期的瘢痕选择的治疗方法也不一样，增生期瘢痕倾向于应用硅凝胶膜疗法、加压疗法、放射疗法、中药疗法、基因疗法等，而减退期瘢痕和成熟期瘢痕更倾向于用冷冻、激光、局部药物注射、手术等疗法，同时几种方法的联合应用使其治疗效果更好、创伤小、副作用少、复发率低、疗程短，且相对安全。但是，要从根本上预防和治疗增生性瘢痕，还有待更深入的研究增生性瘢痕抗纤维化即抑制成纤维细胞的增殖和分化，因此，基因治疗将成为今后研究的热点，其最关键的问题是如何将治疗基因导入靶细胞，并能在靶细胞中得到高效表达，使之具备靶向性好、可精确调控的特点。与此同时，不仅要做到瘢痕形成期的治疗，也要做到瘢痕形成前的预防，相信通过未来的深入研究，将会不断呈现新的防治策略，为增生性痤疮瘢痕患者带来福音。

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