全身播散性隐球菌病死亡2例

张孟周，樊少群，王林林，王檬，李如波，官大威，朱宝利，吴旭，张国华，赵锐

（1.中国医科大学法医学院法医病理学教研室，辽宁沈阳 110122；2.本溪市人民检察院，辽宁本溪 117100）

·案例报道·

全身播散性隐球菌病死亡2例

张孟周1，樊少群2，王林林1，王檬1，李如波1，官大威1，朱宝利1，吴旭1，张国华1，赵锐1

（1.中国医科大学法医学院法医病理学教研室，辽宁沈阳 110122；2.本溪市人民检察院，辽宁本溪 117100）

法医病理学；隐球菌病；全身播散

1 案例

1.1 案例1

简要案情：某男，52岁，某年9月8日因琐事与他人发生口角，被拳头伤及头部，次日以“外伤后头痛、头晕，右颈部疼痛10h”为主诉于某医院就诊。查体：T 36.6℃，BP 17.3/10.7 kPa（130/80 mmHg），右颞部见一约3.0cm×3.0cm血肿区，触痛。13d后，以“头痛难忍、乏力、面色苍白、黄染2个月”为主诉转入上级中心医院治疗。既往史：该患者2个月前曾诊断为“溶血性贫血”，予以甲强龙口服治疗维持病情。住院期间患者头痛难以忍受，血压居高不下，达20.0/13.3 kPa（150/100mmHg）。诊断：溶血性贫血，2型糖尿病。给予对症治疗后未见明显好转。9月26日，患者突发呼吸骤停，经抢救无效死亡。

体表未见明显损伤。尸体解剖：右颞部头皮下片状出血，大小为5.8cm×5.0cm。脑组织轻度肿胀，回平沟浅。心脏前室间沟上端心外膜下散在点、灶状出血。双肺浆膜光滑，切面质地较实，散在乳白色变色区。其他器官表面及切面肉眼未见异常。组织病理学检验：大脑、小脑、脑干蛛网膜下腔及脑实质坏死灶内散在圆形真菌孢子及淋巴细胞浸润（图1A）；心外膜下散在真菌孢子伴灶状淋巴细胞浸润，心肌层散在灶状心肌纤维坏死伴真菌孢子浸润；肺泡腔内弥漫性散在孢子分布，部分肺泡腔出血，片状肺泡结构破坏，真菌孢子滋生伴散在淋巴细胞浸润（图1B）。肝、脾、肾、腹腔淋巴结、胰腺实质内散在坏死灶伴弥漫性孢子聚集和少量淋巴细胞浸润（图1C）。未检见机械性损伤、机械性窒息及其他致死性疾病的病理形态学所见。心血、尿液和胃内容物中未检出乙醇及常见毒物成分。死亡原因：本例系因全身播散性真菌（隐球菌）感染，累及脑、心、肺及其他多器官而死亡。

1.2 案例2

简要案情：某男，29岁，某年10月7日，以“发烧、咳嗽伴左胸疼痛3d，周身乏力3个月”为主诉到某社区卫生服务站就诊。查体：面色苍白，T 36.5℃，BP 14.7/10.7 kPa（110/80 mmHg），咽部充血。初诊为呼吸道感染。15：45给予0.9%生理盐水250mL+头孢呋辛钠3.75 g静脉滴注，18：10许结束返回家中，当日夜间在家中死亡。

尸表检查未见异常。尸体解剖：脑回肿胀，双侧小脑扁桃体压迹明显；左肺上、下叶弥漫性散在乳白色颗粒状物，右肺中叶及下叶多发散在紫红色点状出血，双肺切面质地较实，见片状出血及乳白变色区（图2）；其余器官肉眼未见异常。组织病理学检验：大脑、小脑蛛网膜下腔散在大小不等的圆形真菌孢子及少量淋巴细胞浸润。肺泡腔及间质内见弥漫性真菌孢子生长，肺泡壁坏死，肺间质血管扩张、淤血，并可见灶、片状出血。肝、肾、脾可见灶、片状坏死，坏死灶内见圆形真菌孢子及少量淋巴细胞浸润，未见嗜酸性粒细胞浸润等药物过敏反应的病理学改变。未检见机械性损伤、机械性窒息及其他致死性疾病的病理学改变。另外，心血、尿液和胃内容物中未检出乙醇及常见毒物成分。心血中检出头孢呋辛钠5.17 μg/mL，未超过最大治疗血浓度。死亡原因：本例系因全身播散性真菌感染，累及脑膜、肺、肝、肾、脾等多器官而死亡。

2 讨论

全身隐球菌病又称全身播散性隐球菌病，是新型隐球菌血行播散引起的全身多系统感染。隐球菌属酵母菌类，多存在于哺乳动物及鸟类的排泄物中，尤其以鸽粪中居多，大多由呼吸道传播，隐球菌或者孢子经呼吸道吸入导致最初的肺部感染，由于部分人群存在免疫缺陷或者潜在疾病，隐球菌可通过血液播散全身，主要累及脑和肺，其次是淋巴结、脾、骨髓、心、肝、肾、肾上腺等[1-2]。隐球菌病在总人群中发病率较低，未经及时治疗死亡率很高[3]。致死性隐球菌病的尸检案例非常少见[4]。本文通过对两例全身播散性隐球菌病的尸体解剖，阐述该病的临床表现、病理学特点、检验方法和法医学鉴定要点，希望能提高临床医师对全身播散性隐球菌病的认识，避免漏诊和误诊，也为法医学实践中相似案件的死因诊断提供思路。

隐球菌感染发病具有一定的潜伏期，起病隐匿，临床表现不明显，容易造成误诊、漏诊，甚至导致治疗不当而死亡，累及中枢神经系统时易发生猝死[1，3]。隐球菌感染易感人群常出现以下症状：（1）发热；（2）肝、脾淋巴结肿大及肝功能损害；（3）皮疹、结节、水疱以至脓疱等皮肤损害；（4）中枢神经系统症状，如脑膜刺激征；（5）肺隐球菌病无特异性且差异较大，轻者无症状，重者有咳嗽、咳痰、发热、咯血、胸痛。研究[5]表明，呼吸系统症状及体征与胸片不相符为本病的特点，肺隐球菌病多见于中年男性，占80%，而婴幼儿和老年人较少发病。本文两例的患者均为中青年男性，临床表现呈非特异性，仅表现为头疼或咳嗽、乏力等常见的呼吸道症状，因而造成了漏诊。

隐球菌为条件致病菌，免疫功能正常情况下，一般不引起隐球菌感染，而在机体免疫力低下、恶性肿瘤、糖尿病、血液病以及应用免疫抑制剂、长期应用抗生素、不合理用药等情况下，容易导致隐球菌感染[1]。案例1患者生前曾诊断为“溶血性贫血，2型糖尿病”，有长期服用激素类药物的用药史。案例2患者生前周身乏力，可能存在机体免疫力低下。由于法医学鉴定中常缺乏既往病史，甚至遭遇双方当事人隐瞒病情等情节，案情并不能完全反映死亡之前的状态。

隐球菌感染的急性期表现为相应部位坏死灶形成，隐球菌生长和淋巴细胞浸润，慢性期表现为肉芽肿和纤维瘢痕形成[3]。本文两例均表现为急性隐球菌感染的病理形态学改变，存在脑肿胀、脑炎或脑膜炎，双肺、肝、脾、肾、淋巴结等坏死灶形成，坏死灶内大量圆形真菌孢子伴淋巴细胞浸润。在常规的HE染色切片上，隐球菌菌体表现为大小不等的圆形异生物质，直径4～20μm，有荚膜，有的嗜伊红染色，有的呈弱嗜碱性；有的真菌可见芽生孢子，但不形成假菌丝。目前实验室常用于检测隐球菌的方法有：（1）直接染色，经特殊染色容易识别隐球菌的荚膜多糖，如阿尔辛蓝、PAS、PASM均可显示菌体，而黏液卡红染色是隐球菌最具特异性的染色方法，墨汁染色早期检出阳性率不高，容易误诊。另外，伊文思蓝特异性染色技术能够快速鉴定新型隐球菌，该方法具有操作简单、快速，敏感性、特异性和稳定性好等特点[6]。（2）真菌培养，该方法耗时，不易早期诊断，由于死后变化会影响检验结果，故不适用于尸体检材。（3）胶乳凝集试验、ELISA和单克隆抗体等免疫学方法检测隐球菌荚膜多糖特异性抗原，具有简便、快速，敏感度和特异度高等特点，可使用血清、胸腔积液、脑脊液和支气管肺泡灌洗液等进行早期检测[7]。（4）荧光定量PCR检测mRNA，该法具有较高的敏感性、特异性和重复性，既克服了直接染色的假阴性，又克服了抗原检测的假阳性，为诊断隐球菌病的金标准[8]。上述两例仅通过HE染色对隐球菌进行确认，存在一定的局限性，没有对病原体进行准确地分型，但根据隐球菌的形态学特征，一般不难确定其病原体种类。实际工作中，建议结合现有的检验手段，选择性地应用切片特异性染色和组织内mRNA检验对病原体进行更准确的定性和分型。

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[2]Li SS，Mody CH.Cryptococcus[J].Proc Am Thorac Soc，2010，7（3）：186-196.

[3]Terada T.Cryptococcosis in the central nervous system in a 36-year-old Japanese man：an autopsy study[J]. Tohoku J Exp Med，2010，222（1）：33-37.

[4]佘晓欣，李秦，李长荣.全身播散性隐球菌病死亡1例[J].法医学杂志，2013，29（4）：314-315.

[5]李元军.肺隐球菌病临床诊治30例[J].陕西医学杂志，2011，40（3）：329-330.

[6]万汝根，王茂峰，赵升，等.伊文思蓝特异性染色技术快速鉴定新型隐球菌[J].浙江检验医学，2010，8（1）：11-13.

[7]叶琳，张齐龙.乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原在隐球菌性脑膜炎早期诊断价值[J].中国医学装备，2014，11（S1）：297-298.

[8]Sidrim JJ，Costa AK，Cordeiro RA，et al.Molecular methods for the diagnosis and characterization of Cryptococcus：a review[J].Can J Microbiol，2010，56（6）：445-458.

DF795.4

B

10.3969/j.issn.1004-5619.2016.06.023

1004-5619（2016）06-0470-03

2015-10-27）

（本文编辑：邹冬华）

国家自然科学基金资助项目（81372943，81102156）；辽宁省高等学校杰出青年学者支持计划项目（LJQ2015119）

张孟周（1992—），男，硕士研究生，主要从事组织损伤愈合的机制研究；E-mail：mengzhouzhang1992@163.com

赵锐，男，副教授，博士研究生导师，主要从事法医病理学教学、科研和鉴定；E-mail：zhaorui@mail.cmu.edu.cn