中草药相关肝损伤诊断及治疗现状*

何婷婷 朱 云 王立福 王丽苹 王伽伯 景 婧 宫 嫚 肖小河1，△

1.中国人民解放军医学院 (北京,100853) 2.中国人民解放军第302医院中西医结合诊疗与研究中心 3.全军中药研究所

中草药相关肝损伤诊断及治疗现状*

何婷婷1，2朱 云2王立福2王丽苹2王伽伯3景 婧2宫 嫚2肖小河1，3△

1.中国人民解放军医学院 (北京,100853) 2.中国人民解放军第302医院中西医结合诊疗与研究中心 3.全军中药研究所

中草药；肝损伤；诊断；治疗

肝脏作为药物代谢的主要脏器，因诸多药物有潜在的肝毒性而导致其是药物损伤的主要靶器官。自古被认为“安全无毒”的中草药，随着世界范围的广泛应用以及药品不良反应监测体系的逐渐完善，中草药及其相关制剂导致肝损伤的报道呈增加趋势，受到国内外广大医药工作者的重视[1]。中草药相关肝损伤(HILI)是指在使用中药、天然药物及其相关制剂时，由于中草药本身和(或)其代谢产物导致肝损伤或肝脏对其发生过敏反应引起的肝损伤[2]。HILI已成为中草药安全性评价面临的重要问题。科学、客观对待HILI对保证中草药临床合理安全使用，减少和杜绝HILI发生具有重要的意义。现将近年中草药相关肝损伤国内外诊断方法及其治疗相关文献报道综述如下。

1 中草药相关肝损伤的诊断现状

1.1 中医古籍对HILI的认识 HILI多急性起病，主要临床表现为乏力、纳差、恶心、腹胀、尿黄，部分患者可见皮疹、皮肤瘙痒及灰白便[3]。慢性HILI可见肝掌、蜘蛛痣、肝脏肿大等。中医古籍中尚没有HILI的确切记载，依据其发病原因和临床表现，主要概括于“黄疸”、“积聚”、“胁痛”等范畴中。《黄帝内经·素问·平人气象论》说：“溺黄赤安卧者,黄疸,……目黄者曰黄疸”；《灵枢经·论疾诊尺》说：“面色微黄，齿据黄，爪甲上黄，黄疸也……”。汉代张仲景《伤寒杂病论》把黄疸分为黄疸、谷疸、酒疸、女劳疸、黑疸5种。隋朝巢元方在《诸病源候论》提出“急黄”的病名。韩祗和在《伤寒微旨论》中详细阐述了阴黄证的病因、病机、治法和方药，由此黄疸始有阴黄和阳黄之分，成为黄疸辨证突破性的发展。金元时期张元素、朱丹溪等进一步提出“湿热”作为黄疸形成的主因。张从正《儒门事亲》提出“药邪”的观点。《伤寒贯珠集》载：“经曰不宜下而更攻之，诸变不可胜数，……或胁痛发黄”。《类证治裁》曰：“大抵肝为刚脏，职司疏泄,用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和”。

肝为将军之官，肝藏血，主疏泄。《素问·灵兰秘典论》 言 ：“ 肝者，将军之官，谋虑出焉”，肝主疏泄，维持气血津液运行。某些药物的毒性损害了肝体，使其失于疏泄，致血瘀痰凝，而痰瘀之邪又进一步加重气滞，形成恶性循环。肝与脾同居中焦，肝气郁结，以致脾失健运，痰湿内聚，表现为肝强脾弱、虚实夹杂[4]。药毒随血入肝，郁积于肝，胁肋为肝经所布，气机郁滞则胁痛。胆汁乃肝之余气所化，肝失疏泄， 则胆汁不能正常分泌与排泄，导致胆汁郁滞、胆气上逆、胆汁入血等[5]。脾虚水湿失运，湿阻蕴热，蒸于皮肤，则皮疹、皮肤瘙痒；肝失疏泄，血液瘀滞而为瘀血，日久则成积聚。病位在肝，涉及脾、胃、胆、肾等脏腑，关键病机为肝郁脾虚，湿热互结，气滞血瘀[6]。正如《叶天士医案》中云：“此内伤发黄，为厥阴肝木、太阴脾土二脏交伤之候也。”其主张肝脾同治。

1.2 中草药毒性认识 早在汉代本草著作《神农本草经》中已收载了365种药物，根据药物毒性强弱分为上、中、下三品。张仲景认为：“药物治病，因毒为能，所谓毒者，因气味之有偏也，盖气味之偏者，药饵之属也，所以去人之邪气……”。李时珍在《本草纲目》中写到：“乌附毒药，非病危不用。”可见古人已认识到药物毒性包括药物本身的偏性和毒性两种。故在药物配伍中，有“相反”、“相畏”等原则。有的两种药品本身均无毒，但如果同时应用则会产生毒性，故不能同用；有的药则可以制约另一种药物的毒性。

1.3 药物性肝损伤(DILI)诊断沿革 由于缺少特异性诊断指标，DILI的诊断一直存在困难，多数 DILI不能明确诊断，常被误诊或漏诊。DILI发病时间与用药时间存在较大差异、用药与肝损害的因果关系隐蔽、肝损害早期易被忽视。

国内外对DILI的诊断标准多次改革，1978年，日本“肝和药物”研究会针对临床比较明显的过敏(免疫)特异质性DILI提出诊断标准。1989～1990年，国际医学科学组织理事会(CIOMS)组织相关专家制订DILI的标准定义及因果关系评估标准[7]。因其方案繁琐，实施困难，1993年，国际共识会通过改良Danan方案[8]。1997年Maria提出较前更为简捷的改良方案[9]。2004年DDW-Japan会议上,日本肝病学会在1993年Danan方案基础上增加药物淋巴细胞刺激试验 (DLST )。2007年中华医学会消化病学会肝胆学组提出进一步简要方案，该方案把肝细胞损伤型和胆汁淤积/混合型评分系统混淆计分，对判定3型的R值也作了不恰当的简化，缺乏严谨性[10]。2009年，美国Rockey等提出结构性专家观点程序(SEOP)[11]。2014年美国胃肠病学会(ACG)特异质性药物性肝损伤(IDILI )临床诊治指南仍沿用SEOP方法，并对其流程给予详细描述[1]。2015年我国《药物性肝损伤诊治指南》问世，结合我国国情，将戊型肝炎纳入筛查项目，并对RUCAM量表进行了改良。同时对DILI严重程度分级、规范诊断格式都做了说明[12]。2016年，Danan 等对RUCAM量表内容进一步更新[13]。

由于HILI的诊断缺乏统一、规范诊断标准，临床研究中有关HILI诊断的界定标准也并不一致。文献报道，中草药所致肝损伤约占药物性肝损伤总病例数的4. 8%～32. 6%[14]。吴晓宁等对2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，204篇文献12527例患者中，中草药相关药物性肝损害2026例，占16.17%[15]。张智峰等在我国药物性肝损伤病因演变的Meta分析中结果显示，2006年-2012年DILI的病因以中药为主，其构成比为30.38%。陈昶铭等在沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型研究中结果显示，引起肝损伤的相关药物中最常见的为：中草药类(50.27%)；抗生素类药物(15.47%)；非甾体类抗炎药(15.47%)[16]。李华清等对215例DILI患者临床研究中，结果提示引起 DILI的药物中居前三位的是中草药、 抗生素和抗甲状腺药。其中，对于HILI诊断诊断标准参考 《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[17]。张爱民等研究表明，慢性药物性肝病患者病程较长，以慢性胆汁淤积型为主，常见诱发药物为中草药，占研究病例的27.5%，病理改变有一定的特征性, 预后良好[18]。臧红等对157例中药药物性肝损害临床特征及影响因素进行回顾性研究，对于HILI的诊断依据详细用药等情况按照RUCAM评分标准进行诊断[19]。严俊等在102例中药及中药制剂引起的药物性肝损害的回顾分析中对HILI诊断采用Maria量化诊断标准[20]。任晓非等在中药导致急性肝损伤临床研究中，对于HILI诊断采用调查表与RUCAM评分系统相结合的方法[21]。

HILI缺乏特异性临床表现及病理特征，以往HILI临床诊断与DILI一样，参照美国胃肠病学会(ACG)及中华医学会肝病学分会药物性肝病学组推荐的“排除法”[1, 12]。但是，由于中草药种类繁多，具有组成和用法的复杂性特点，如成分复杂、中草药品种混淆、炮制不当、有害物质污染、作用机制不清楚、多为复方配伍以及中西药联合应用等因素，导致HILI临床诊断比DILI更加困难[22]。

针对中草药复杂特性，2016年4月，中华中医药学会研究并发布了国内外首个专门针对HILI的诊疗技术团体标准——《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》(以下简称《指南》)。指南提出整合证据链方法(iEC)，即在DILI诊断流程的基础上，加强中草药应用史的详细调查，将中西药联合应用情况甄别、可疑损肝中草药品种鉴定、质量分析检测、有害物质污染的检测、体内特征代谢物、生物标志物分析等纳入HILI诊断中，逐步形成HILI客观诊断的完整证据链，诊断的可靠性取决于证据的客观性及完整性，HILI证据链越完整，诊断结果越可靠。

1.4 现有HILI与DILI诊断标准的对比分析 目前国内外可供诊断药物性肝损伤的诊疗依据主要是ACG2014 年发布的《特异质药物性肝损伤诊断和管理指南》，中华医学会2015年发布的《药物性肝损伤诊治指南》以及中华中医药学会2016年发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。综上，目前国内外诊断药物性肝损伤常用的方法有三种，即：SEOP、RUCAM、iEC。

SEOP法是基于专家一致性经验，优势在于通过专家组的判断提高最终诊断的一致性，其最高级别诊断标准是确定诊断。不足之处是该方法依靠专家意见难以避免专家的主观倾向，同时操作性方面有待改善。RUCAM评分方法采用量化的RUCAM量表，以分值高低作为相关性强度的评价依据，为相关性诊断。但是在用药史的定义上存在模棱两可、过度考虑再用药的权重、计分繁杂不易使用的问题，临床医生自身水平对该方法的诊断结果也有较大影响。iEC方法增加HILI诊断的客观评价环节和证据数量，将主观排除法转变为客观证据链法，并提出三级诊断：疑似诊断、临床诊断、确定诊断，使HILI诊断从以往的相关性诊断向确定性诊断发展，提高HILI诊断的客观性、规范性和可操作性。

2 中草药相关肝损伤的治疗进展

中草药相关肝损伤治疗的关键是停止应用可疑损肝药物，同时需尽量避免使用与致病药物在生化结构类似或同类的药物，防止再次应用药物后肝损伤发生。对于服用肝毒性药物较大剂量患者，宜尽早清除体内药物，可适当选择催吐、洗胃、导泻、利尿及活性炭吸附等，必要时需进行血液透析、血液灌流、血浆置换。给予支持治疗，如卧床休息、合理膳食、补充维生素、维持机体内环境平衡，预防并发症发生等。

2.1 西药治疗 ①降酶类：双环醇。炎症较轻者可试用水飞蓟素。②肝细胞保护剂：硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽。③甘草类提取制剂： 甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷。④促进胆汁排泄药物：熊去氧胆酸或腺苷甲硫氨酸。⑤促进解毒药： 对于成人药物性急性肝衰竭和亚急性肝衰竭早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)[23]。

除非怀疑有超敏反应或者肝内胆汁淤积，否则不推荐使用皮质醇激素。重症患者出现肝衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用人工肝支持疗法，对于预期有可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗[24]。

2.2 中医药治疗 近年文献报道发现，有关中药有效成分、中药复方、中成药及中药注射剂等治疗中草药相关肝损伤方面具有明确效果[25～29]。但是目前中医药治疗DILI的文献报道，多见于单中心、小样本的病例对照研究，缺少前瞻性设计及严格对照，而且尚未开展中医药治疗重症DILI以及药物性肝衰竭的研究。因此，今后应在中医药理论指导下，开展高质量的多中心、大样本随机对照临床试验，对中医药治疗DILI进行评价，再结合现代科学技术，开发筛选出更多的治疗DILI中药、中药活性成分或复方，以进一步突显中医药治疗DILI的优势。

3 小结

对于HILI研究的最终目的在于尽可能减少或避免其发生，目前防治HILI仍面临许多困难，需要从疾病诊断、发病机制、筛查预警等多方面完善研究，需要医-患、医-医、医-药的共同努力。《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》的颁布，对明确诊断HILI患者群进行多中心、大样本、前瞻性研究，加强中草药及其相关制剂的管理及合理用药，加强对中药现代化研究，进一步明确HILI发病机制，完善HILI群体基因多态性研究及利用基因组学、蛋白质组学、代谢组学等手段尽快筛选HILI特异性生物标志物及预警因子、关注对联合用药出现肝损伤的研究有重要意义。

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；2016-12-02 编辑：吴辉坤)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.024

国家“重大新药创制”科技重大专项(No.2015ZX09501-004-001-008)；解放军第三〇二医院院长创新基金课题(No.QNPY2015002)；△通讯作者:pharmacy302@126.com，010-66933322