吲哚胺 2，3-双加氧酶与淋巴瘤关系的研究进展*

薛国娟综述， 张智慧，2△审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000； 2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

吲哚胺 2，3-双加氧酶与淋巴瘤关系的研究进展*

薛国娟1综述， 张智慧1，2△审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；
2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

淋巴瘤是一组常见的淋巴造血系统肿瘤，免疫耐受在其发生发展中具有重要的作用。 吲哚胺 2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是细胞内色氨酸分解的限速酶，肿瘤微环境中，IDO活性增高，导致区域色氨酸耗竭，代谢产物犬尿氨酸蓄积，抑制效应T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞增殖和功能，激活调节性T(regulatory T，Treg)细胞，产生免疫逃逸，从而促进淋巴瘤的发生与发展。 本文阐述了IDO的生物学特性、与免疫逃逸关系，并对 IDO 在淋巴瘤的预后及治疗中的作用进行了综述。

IDO；色氨酸；犬尿氨酸；免疫逃逸；淋巴瘤

恶性淋巴瘤是一组起源于淋巴造血组织的高度异质性恶性肿瘤，病因及发病机制至今仍未完全阐明[1]。肿瘤逃避宿主的免疫监视并导致免疫耐受形成对肿瘤的发生发展起到关键作用。 近年来，吲哚胺 2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是肿瘤免疫耐受的研究热点。 IDO是必须氨基酸色氨酸沿犬尿氨酸路径分解代谢的首个关键酶。在肿瘤微环境中，增加IDO活性，可抑制效应T细胞和自然杀伤细胞的增殖和功能，机体抗肿瘤免疫受抑，另一方面，IDO表达水平升高可激活肿瘤微环境中Treg细胞， 导致肿瘤细胞逃避免疫监视，促进淋巴瘤的发生发展。 本文对IDO与淋巴瘤的预后和治疗的关系以及IDO抑制剂进行了综述。

1 IDO的生物学特性

色氨酸是人体内含量最低的必须氨基酸，参与合成蛋白质和生物活性分子，对细胞维持活化和增殖具有重要作用，色氨酸除合成蛋白质外主要经犬尿氨酸途径进行代谢，IDO是该途径的关键酶，当组织细胞中IDO表达水平提高时，大量色氨酸经过犬尿氨酸途径代谢[2]，色氨酸含量降低，直接抑制了效应 T 细胞的活化与增殖，而犬尿氨酸途径的代谢产物，如喹啉酸，又加剧了这种免疫抑制效应[3]。最初认为IDO是一个干扰素调节酶，在肿瘤细胞、肿瘤干细胞、免疫细胞中，IDO水平可被干扰素强有力地上调。随着对IDO研究的深入，发现IDO参与多种机制负向调节肿瘤免疫系统，与肿瘤免疫逃逸密切相关。许多酶都参与到了犬尿氨酸途径，但此途径的第一个且唯一一个限速酶只有IDO。IDO通过结合氧分子解开色氨酸吲哚环，N-甲酰犬尿氨酸形成， 并迅速转换为L-犬尿氨酸。吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1)是最先发现的IDO亚型，为区别新发现的其他两种亚型，分别命名其为色氨酸 2，3-双加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygnease，TDO) 、吲哚胺 2，3-双加氧酶 2(indoleamine 2，3-dioxy-genase，IDO2)以及IDO1，他们都含有血红素，都参与犬尿氨酸途径，但他们的底物特异性和组织表达范围不同。IDO1研究最多，一般情况下IDO即指IDO1，IDO1底物更广泛，最初是从兔肠中分离出[4]，可降解人体内 90%的色氨酸，并参与免疫抑制过程，IDO1在多种肿瘤细胞中高表达，与预后不良相关。2007年发现了IDO2[5]，IDO1和IDO2蛋白的氨基酸同源性为43%，但与TDO蛋白的同源性很少。IDO2作用于IDO1相似的酶底物，但其酶解效率明显低于 IDO1，并且它们在体内的分布也不同，目前IDO2具体功能尚未完全阐明。 TDO和IDO1参与大多数哺乳动物的色氨酸代谢，两种酶以相同的速度解开色氨酸的吲哚环，在底物结合上也只有细微的差别，它们主要差别是在组织分布上。 TDO在肝脏的活性最高，可由色氨酸和糖皮质激素诱导，受其下游的犬尿氨酸调控。

2 IDO与肿瘤免疫逃逸

机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，但许多肿瘤能逃避免疫监视，在机体内进行性生长。IDO参与肿瘤免疫逃逸，在肿瘤发生发展中起着重要作用，在肿瘤浸润组织和肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymphnode，TDLN) 中，IDO往往呈现高表达[6]。肿瘤细胞募集表达IDO的树突状细胞进入肿瘤微环境，促进肿瘤微环境的炎症反应， 抑制效应T细胞和NK细胞的增殖和功能。IDO表达水平升高时可激活肿瘤微环境中的Treg细胞和髓源性抑制细胞，Treg 细胞是一种免疫抑制性的T 细胞，能够抑制NK 细胞和效应细胞的增殖并影响其对肿瘤的杀伤作用[7]，参与肿瘤的免疫逃逸。Treg细胞比例增高与肿瘤患者的预后呈负相关[8]。IDO表达水平升高还可抑制Treg细胞转化为效应T细胞，效应T细胞可直接杀伤肿瘤细胞，或分泌细胞因子参与抗肿瘤免疫应答过程，同时IDO也可促进肿瘤血管生成，导致肿瘤细胞逃避免疫监视，不断增殖[9]。

IDO作用T细胞的一个重要机制是区域色氨酸消耗抑制雷帕霉素靶蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶)复合体1(mechanistic target of rapamycin complex 1， mTORC1)[10]以及T细胞受体调节激酶，蛋白激酶Cθ(protein kinase C theta，PKCθ )[10]，它们都可调节葡萄糖激酶(glucokinase，GLK1)[11]。 抑制mTORC1可以激活自噬，导致肿瘤微环境中T细胞失能[12]。

IDO亦可通过一般性阻遏蛋白激酶-2(general control nondere-pressible 2 kinase， GCN2)进一步抑制免疫反应[13]。IDO水平升高，肿瘤微环境中色氨酸代谢增多，引起局部色氨酸缺乏并导致中性色氨酸tRNA在细胞内积累。 不带电的tRNA升高可激活GCN2，GCN2活化能限制蛋白质翻译[14]，抑制T细胞激活[ 15-16]。与其他细胞相比，T 细胞更容易受到低浓度色氨酸影响[17]，GCN2激活后严重影响T细胞增殖，并导致效应T细胞的失能或凋亡。此外，激活GCN2可促进Treg的分化和提高Treg细胞的活性，引起肿瘤微环境的免疫抑制[16，18]。 真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)参与RNA翻译的初始过程，位于 IDO 的下游，GCN2诱导eIF2α磷酸化，当其发生磷酸化时，大多数mRNA 的翻译过程会被阻断，进而影响蛋白质的合成，最终导致T细胞周期停滞和反应性减弱。

IDO改变肿瘤微环境和促进免疫耐受形成的另一个机制是通过犬尿氨酸结合芳基烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AHR)。AHR促进肿瘤发生、参与免疫逃逸的作用已经得到证实[19]。Suwa等[20]报道了在小鼠淋巴瘤模型中，AHR抑制剂曲尼司特可影响淋巴瘤细胞增殖，抑制小鼠淋巴瘤进展。区域色氨酸消耗，犬尿氨酸蓄积并结合AHR，触发AHR的核转位，激活靶基因转录。通过AHR， 犬尿氨酸促进表达叉头状家族转录因子FOXP3的Tregs分化[21]以及抑制肿瘤免疫应答[22]。 激活AHR，犬尿氨酸不仅介导IDO1的效应信号通路，同时也介导另一个色氨酸分解代谢酶TDO的效应信号通路，促进肿瘤生长。 AHR的3条通路信号都可导致无能的效应T细胞活化并激活调节性T细胞。大量文献表明AHR和IDO一样参与免疫调节、炎症、癌变[23-24]。AHR水平升高的癌症患者预后较差。

3 IDO与淋巴瘤

淋巴瘤是一组异质性很强的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种类型，病因及发病机制至今仍不甚清楚，免疫逃逸可能在淋巴瘤的发生、发展中起到重要作用。多项研究表明IDO在淋巴瘤细胞中高表达，并与预后不良相关。有研究表明， IDO功能蛋白在人类多种恶性血液病中表达，如T细胞白血病/淋巴瘤[25]。Lindström等[26]通过计算血清中犬尿氨酸/色氨酸比值来测定IDO活性，并用PCR方法测定IDO基因表达水平，其中49例为慢性淋巴细胞白血病患者，对照组为年龄性别相匹配的24例健康者，结果提示慢性淋巴细胞白血病患者血清中的犬尿氨酸/色氨酸比值更高，IDO基因表达水平更高， IDO活性可能影响了疾病发展。 Yoshikawa 等[27]收集了73例淋巴瘤患者血清，每个患者均接受了8周期的R-CHOP或R-THP方案化疗，血清犬尿氨酸<1.5μm/L和犬尿氨酸≥1.5μm/L患者的3年总生存率分别为89%和58%，P<0.005，差异有统计学意义；其中对接受R-CHOP方案患者，血清犬尿氨酸水平低和IDO阴性患者预后相对较好，而高犬尿氨酸水平和IDO阳性患者预后相对较差，结果提示血清中犬尿氨酸浓度增加与患者的生存时间较短相关。在另一项研究中，Hoshi等[28]研究发现成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma ，ATLL)细胞中IDO呈现高表达，患者血清犬尿氨酸浓度、犬尿氨酸/色氨酸比值及IDO mRNA的表达水平较健康者比较明显增加, L-色氨酸水平较健康者显著下降。有趣的是，ATLL患者接受化疗后，其血清犬尿氨酸浓度明显降低，L-色氨酸的浓度明显增加。这表明，在ATLL中，化疗可影响IDO表达，IDO表达降低，分解代谢的色氨酸减少，血清中色氨酸水平增高，代谢产物犬尿氨酸减少，提示IDO可能预测ATLL患者预后。综上所诉，组织IDO的表达和血清犬尿氨酸浓度等可作为预测免疫化疗[27]及化疗患者预后的一个有用的工具。

Ji-Young等[29]收集了121例霍奇金淋巴瘤患者肿瘤组织，采用免疫组化检测IDO表达，结果显示IDO在巨噬细胞、树突状细胞和血管内皮细胞表达， IDO阳性细胞更多表达于混合细胞型霍奇金淋巴瘤，在伴有EBV阳性、分期晚、B症状、高IPS评分(P<0.05)等患者中高表达。 另外在结节硬化型霍奇金淋巴瘤中，IDO的高表达和较低的生存率相关(P<0.001)，是其独立预后因素。Ninomiya等[30]通过免疫组化分析119例初治弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)患者肿瘤组织，这些组织均在R-CHOP化疗方案治疗前取得， 结果显示淋巴瘤细胞和树突细胞(DC)均表达IDO，肿瘤细胞IDO阳性表达38例(32%)。 IDO表达阳性的和IDO表达阴性患者的完全缓解率分别为55.3%、79.0%(P=0.008)，3年总体生存率分别为49.8%、78.8%(P=0.0003)，差异有统计学意义。 IDO活性表达对DLBCL有重要作用，并且IDO表达可能与R-CHOP方案治疗后的疗效相关，IDO活性表达在DLBCL患者的疾病活动中起着重要的作用。本团队之前的研究也发现，IDO 高表达者往往很早就出现全身症状，远期生存率也较低。采用免疫组化对41例治疗前DLBCL患者肿瘤组织进行分析，结果显示，IDO 表达水平是DLBCL 患者独立预后因素，多因素生存分析提示 IDO 为死亡危险因素，IDO 表达阳性患者死亡风险更大[31]。综上所诉，通过检测治疗前患者肿瘤组织中IDO表达情况，可能提示患者对治疗的反应性，可预测患者预后。

4 IDO抑制剂进展

IDO在肿瘤免疫中扮演重要角色，也是近年来的一大热点，其特异性抑制剂对肿瘤疾病的治疗具有重要作用。IDO抑制剂药物不直接杀死肿瘤细胞，也不能直接地触发免疫反应。 因此，这些药物在临床上的作用可能是保证和提高化疗或分子靶向治疗所引发的免疫应答。 大多数研究显示即使持续使用IDO抑制剂药物，其毒性仍较低。目前已经有很多IDO抑制剂的相关报道，部分抑制剂对IDO具有很好的抑制效果，甚至一些抑制剂在临床试验中与化疗药物或免疫调节剂联合治疗肿瘤疾病。目前进入临床阶段的有Indoximod，INCB024360，NLG9193种。

IDO的抑制剂中，1-MT(NLG-8189，Indoximod)研究最多，1-MT有L-1MT和D-1MT两个异构体。1-MT对 IDO的直接抑制作用并不是很明显，在小鼠肿瘤模型中，随机分为D-1MT与紫杉醇、环磷酰胺、吉西他滨等化疗药物联合治疗实验组与单用化疗对照组、单用D-1MT对照组，单用D-1MT对照组不能抑制肿瘤生长，单用化疗对照组抑制肿瘤生长效果微弱，而联合组明显抑制了肿瘤生长并引起肿瘤逐渐消退，且并不增加毒副反应[32-33]。 目前该抑制剂已进入到数项 Ⅱ 期临床试验。

Incyte公司发现羟基脒衍生物INCB024360具有高IDO1抑制活性，前期实验发现它能够促进 T 细胞、NK 细胞的生长， 减少 Treg 细胞，抑制肿瘤细胞。 从目前的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果来看，INCB024360可明显降低IDO1活性，抑制肿瘤生长，但其毒副反应也同样明显[34-35]。

2014年，NewLink Genetics 公司启动NLG919的I期临床试验。NLG919是第2个进入临床开发阶段的IDO1通路抑制剂。体外试验中，NLG919 能够有效抑制IDO1 诱导的 T 细胞抑制，在临床前模型中，NLG919可以促进肿瘤组织大幅萎缩，特别在和 D-1MT 联用时，NLG919 抗肿瘤效果更明显[36]。

除了上诉三种抑制剂外，还有4-PI、醌衍生物等多种抑制剂报道，不少抑制剂在报道后没有进行后续的相关研究，可能其选择性等方面仍存在问题。 目前研究较多的是IDO1抑制剂，但其他两个色氨酸分解代谢酶IDO2[37]或TDO[38-39]，也可能影响肿瘤免疫[40]， 可作为其潜在靶点。目前研究的IDO抑制剂仍存在诸多问题，如抑制剂达到有效剂量时出现的毒副反应、IDO抑制剂的选择性、IDO参与免疫调节的复杂机制等，IDO及其抑制剂离真正用于肿瘤治疗还有较大的进步空间。

5 小 结

综上所诉，IDO通过多种机制参与淋巴瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤发生和发展。 组织IDO的表达和血清犬尿氨酸浓度与淋巴瘤患者预后相关，可作为淋巴瘤治疗的预后指标。 IDO的特异性抑制剂能阻断IDO效应通路，抑制肿瘤发展。虽然在动物实验及数项Ⅰ、Ⅱ期临床试验中证明了IDO抑制剂的疗效，但离临床应用还有很多问题需要解决。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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2016- 08- 24

2017- 01- 22

*四川省卫生厅科研课题(编号：090528)

薛国娟(1990-) ，女，四川达州人，硕士研究生在读，主要从事恶性淋巴瘤临床诊疗及基础研究。

△张智慧，主任医师，硕士研究生导师，E-mail: 13881889739@139.com

R733;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.012