PD-1/PD-L1与食管鳞癌治疗和预后的相关性研究进展*

李琦综述, 李涛,2△审校

(1.西南医科大学附属医院 肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科，成都 610041)

PD-1/PD-L1与食管鳞癌治疗和预后的相关性研究进展*

李琦1综述, 李涛1,2△审校

(1.西南医科大学附属医院 肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科，成都 610041)

PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受体1)与其配体PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配体1) 是一对共刺激分子，对机体免疫反应起负性调节作用。阻断PD-1/PD-L1信号通路可以增强T细胞免疫功能，发挥抗肿瘤作用。目前有研究显示PD-1/PD-L1自身的分子生物学特性及在食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ,ESCC)组织中的表达水平可能与患者的预后有一定的相关性，本文就PD-1/PD-L1的生物结构、分子作用机制以及与ESCC治疗和预后的相关性进行探讨。

食管肿瘤；PD-1/PD-L1；预后；治疗

食管癌是我国的高发病，全球每年食管癌新发病人数约32万[1]，大约70%发生在我国[2]。其中食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我国食管癌的90%[3]。约80%的食管癌患者在就诊时分期晚，预后差，5年生存率仅20%～35%[2]。目前免疫治疗已成为肿瘤治疗的新方向，它能通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。PD-L1(programmed cell death-ligand 1，程序性死亡配体1) 对T细胞的活化起到重要作用，可抑制T细胞介导的免疫应答，有助于肿瘤细胞逃避机体免疫系统的识别和杀伤。随着分子生物学技术的发展，对免疫调控通路的研究也有新的进展。研究发现免疫检查点分子PD-1(programmed cell death-1，程序性死亡受体1)及PD-L1与肿瘤发生、发展密切相关，其共同组成的PD1/PD-L1信号通路，能够抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用[4]。

1 PD-1及其配体PD-L1的生物学结构

PD-1是由Ishida等[5]在1992年发现，因其与细胞凋亡相关被命名为程序性死亡受体-1。PD-1是一种跨膜糖蛋白，其胞外区的IgV样结构域可负性调节免疫应答。胞质区的两个酪氨酸：免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)及免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM)在与其配体结合后均可发生磷酸化。在B细胞中，磷酸化的ITSM会募集SHP-2磷酸酶(Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-2)，使下游的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol-3-kinase，PI3K) 发生去磷酸化，从而传递抑制性信号。在T细胞中，磷酸化的ITSM可以募集SHP-2和SHP-1磷酸酶(Src homology 1 domain-containing tyrosine phosphatase,SHP-1)，抑制淋巴细胞增殖[6]。PD-1在机体感染时可限制炎症反应周围的T细胞活性，从而限制自身免疫[7-8]，PD-1表达可见于激活的T细胞、B细胞、单核细胞及巨噬细胞等[9]。

PD-L1和程序性死亡受体2(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)是PD-1的两个配体，同属于B7家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白[10]，虽然这两种分子有34%的氨基酸相同，但是调控表达有差异[11-12]。PD-L1普遍表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞及多种肿瘤细胞等。PD-L2表达则比较局限，主要在巨噬细胞、树突状细胞及肥大细胞中表达[13]。

2 PD-1/PD-L1信号通路作用机制

目前PD-1/PD-L1信号转导通路的作用机制还未明确，可能包括以下几个方面：①抑制T细胞增殖：PD-1在细胞G1期抑制转录S期激酶相关蛋白2(S phase Kinase associated Protein 2，Skp2)，阻断细胞周期进程，进而抑制T淋巴细胞的增殖[14]。②诱导T细胞功能耗竭。研究[15]显示，与感染相关的肿瘤占全球癌症负担的17.8%，慢性病毒感染时PD-1可使T细胞消耗增加。阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，即可增强T细胞的反应[8]。另有研究[16]提示：PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞的耗竭有关，阻断PD-1/PD-L1信号通路可提高抗肿瘤免疫效应。③诱导T淋巴细胞凋亡：PD-L1可刺激部分T细胞亚群，使T细胞发生凋亡[17]，促进肿瘤逃避机体免疫应答。这与小鼠模型[18]上得出的结论一致。④增强调节性T细胞的功能。PD-1/PD-L1信号通路可以促进调节性T细胞的分化，抑制机体抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸[19]。有研究[20]提示PD-1/PD-L1信号通路可影响CD4+CD25+叉状头螺旋转录因子(forkhead box P3+，Foxp3+)的分化，PD-L1通过上调第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)及下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)、S6激酶(S6 kinase，S6)和细胞外调节蛋白激酶2(extracellular regulated protein kinases,ERK2)的磷酸化，促进调节性T细胞的产生[21]。⑤PD-L1的高表达可以促进上皮细胞间质化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。小鼠模型[22]得出PD-L1可促进肿瘤细胞中锌指转录因子Slug和Twist转录因子的表达，抑制E-钙黏蛋白(E-cadherin)的表达，进而促进EMT的发生。在肿瘤发生过程中，当间质-上皮转化的调控超出控制范围，即可使肿瘤细胞获得迁移能力，导致肿瘤的侵袭和转移。⑥可诱导性共刺激分子(inducible co-stimulatory molecule，ICOS)与PD-1的失衡。ICOS可传递正信号促进T细胞激活，而PD-1传递负信号对T细胞起抑制作用。当ICOS和PD-1两者共表达时，T细胞的功能表达由其平衡状态决定[23]。

3 PD-1/PD-L1信号通路与食管癌的关系

3.1 PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤的治疗及预后

PD-1/PD-L1信号通路的激活能抑制淋巴细胞增殖和活化、诱导抗原特异性T细胞凋亡、帮助肿瘤细胞免疫逃逸，导致预后不良。研究显示，PD-L1在肺癌、胃癌、肝癌、肾细胞癌、卵巢癌等多种肿瘤中均有表达[24-26]。Mu等[27]通过对109例非小细胞肺癌患者样本免疫组化结果的多变量分析结果显示，PD-L1高表达组的总体生存率低于PD-L1低表达组。还有其他研究的结果存在异议，Velcheti等[28]的研究中，收集了分别来自希腊各医院共340例及耶鲁大学204例的非小细胞肺癌，通过免疫组化检测来确定两组独立人群中非小细胞肺癌组织PD-L1表达的预后价值，研究发现，肿瘤PD-L1蛋白在两组的表达率分别为36%和25%，且两组PD-L1阳性表达的患者均有显著更好的预后。希腊组PD-L1高表达组的中位生存时间未达到，而PD-L1低表达组中位生存时间为 31个月(P=0.028)，耶鲁组同样得出PD-L1高表达组的生存时间较低表达组长(中位生存时间：60个月vs27.8个月，P=0.037)。Yang等[29]报道，在肺癌肿瘤细胞膜上PD-L1阳性表达的患者有更好的无复发生存率。Boland等[30]发现PD-L1在肺鳞状细胞癌中不具有独立的预后价值。基于以上研究，我们得出PD-L1对肺癌预后的预测功能仍有争议。

3.2 PD-1/PD-L1信号通路与食管癌的治疗及预后

对于食管癌，目前PD-L1的表达与预后的关系也存在争议。Ohigashi等[31]运用免疫组化检测41例ESCC标本上PD-L1的表达水平，并对其与临床特征及预后的关系进行分析。研究者定义PD-L1阳性表达的临界值为10%，得出PD-L1的阳性率为43.9%(18/41)。亚组分析得出PD-L1的表达阳性与肿瘤分期晚、淋巴结转移、远处转移显著相关，且PD-L1阳性患者预后显著差于阴性患者。Chen等[32]通过免疫组化对162例食管癌标本进行PD-L1表达水平检测。结果表明，PD-L1在食管癌组织中的表达明显高于周围正常上皮组织。PD-L1表达阳性与较高的局部失败率相关(P=0.0001)。Chen等[33]对PD-L1在肿瘤细胞的表达部位进行了研究，发现食管癌组织的胞膜/胞浆/胞核均有PD-L1表达，且表达水平与肿瘤浸润深度显著相关。生存分析显示，胞膜/胞浆中PD-L1阳性表达的患者总体生存率显著低于阴性表达者(P=0.0452)，而胞核中PD-L1表达阳性与预后无明显关系(P=0.6755)。Loos等[34]通过对101例食管癌标本的免疫组化研究结果也证实PD-L1高表达的患者预后差。

与此同时也有不同结论的发现，Topalian等[35]提出PD-L1的阳性表达能反映免疫反应状态，可提示更好的总生存。Hatogai等[36]采用免疫组化检测了196例食管癌组织标本中的PD-L1的表达水平，得出食管癌肿瘤细胞PD-L1阳性表达率为18.4%，PD-L1在肿瘤细胞上的表达与总体生存率呈正相关。该研究结果与以前研究报道不一致的原因可能为在肿瘤发生时，活化T细胞诱导PD-L1表达，肿瘤细胞周围出现大量炎性浸润细胞如CD8+、PD-1+细胞，PD-1和PD-L1的表达可反映机体的免疫反应水平，作为良好预后的指标。Chen等[37]收集了536例ECSS标本，免疫组化检测得出PD-L1在食管癌肿瘤细胞的表达率为41.4%(222 / 536)，肿瘤细胞PD-L1阳性表达与无病生存期(DFS)呈正相关，与总生存无明显相关性。

对于上述研究，研究者均采用免疫组化法进行PD-L1检测，得出来的结论不尽相同。分析原因，可能与不同的研究中免疫组化检测的准确性有关。影响免疫组化准确性的因素主要有以下几点：首先,不同研究中使用的抗体敏感性不同;第二,不同的研究中,PD-L1染色阳性的标准不同。第三,PD-L1在肿瘤中表达不均匀,取样时间和部位都可能影响PD-L1染色的结果[24]。

放、化疗是食管癌重要的治疗手段。放疗及化疗对食管癌PD-L1的表达高低具有显著影响。Chen等[32]利用人食管鳞癌细胞系CE81T和TE2进行细胞学实验，探讨放疗对PD-L1的表达及对T细胞功能的影响。研究发现，放疗处理后的人食管癌细胞上PD-L1表达水平明显高于未经放疗处理的对照组，且PD-L1增加水平与放疗剂量呈正相关。得出结论，放疗可诱发食管癌细胞PD-L1表达上调，其作用机理可能是放疗增加了肿瘤细胞对T细胞增殖的抑制作用。Lim等[38]对28例行术前新辅助治疗的食管癌患者进行新辅助治疗前及术后两组标本的PD-L1表达水平的对比研究。其中术前新辅助同步放化疗19例，术前新辅助化疗9例。新辅助同步放化疗组治疗后相比于治疗前PD-L1表达显著增加(P=0.007)，而新辅助化疗组治疗后PD-L1明显降低(P=0.048)。两组患者治疗后ESCC的PD-L1表达有显著变化，提示放疗可能增加肿瘤细胞PD-L1的表达。另外，Zhang等[39]选取了表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达程度不同的多组ESCC细胞，提前使用酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)(AG1478)抑制各组EGFR表达，再采用不同放疗剂量照射各组ESCC细胞，观察放疗前后PD-L1表达变化情况。结果显示，放疗可诱导EGFR磷酸化、激活EGFR通路，使PD-L1表达增加，且PD-L1的表达与放疗剂量及EGFR的表达程度均呈正相关。再度使用EGFR-TKI(AG1478)后PD-L1的表达明显被抑制。该研究提示对EGFR高表达的ESCC患者，放疗联合免疫检测点抑制剂可能是一种新的治疗策略。

通过上述一系列研究，可以得出PD-L1在食管鳞癌上的表达率为18.4%～43.9%[31,36,37]，但受检测方法、试剂及评判标准的影响，其表达水平与预后关系仍有分歧。放、化疗等治疗手段及体内EGFR调控也可影响PD-L1在食管鳞癌表达水平的高低。因此，PD-1/PD-L1信号通路对食管癌治疗及预后影响的调控机制仍需要多方面进行验证。

4 PD-1/PD-L1抑制剂在食管癌中的应用

4.1 PD-1/PD-L1抑制剂与肿瘤的治疗及预后

机体的免疫系统可监视和清除体内的变异细胞，肿瘤细胞通过改变其表型逃脱免疫监控，又通过更多的机制来逃避免疫反应。PD-1/PD-L1通路是一种T细胞抑制性通路。T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合可激活PD-1 /PD-L1通路[40]。肿瘤细胞可以通过上调 PD-L1的表达，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸。因此，使用PD-1 /PD-L1的抗体阻断该信号通路可恢复抗瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。目前抗PD-1和PD-L1抗体在PD-L1过表达的肿瘤患者治疗中取得了很好的反应率。有研究表明，PD-1抑制剂在晚期实体瘤的治疗中具有持久的肿瘤缓解效果以及良好的安全性。PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者使用抗PD-1抑制剂后客观缓解率可达36%[41-42]。Brahmer等[43]对非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及乳腺癌共207名患者进行抗PD-L1抗体治疗，得出非小细胞肺癌、黑色素瘤及肾细胞癌患者的客观缓解率可达到6%～17%。Jilaveanu等[44]发现抗PD-1治疗应用于肾细胞癌毒性较低，疗效良好。PD-L1抑制剂在肾细胞癌中同样有效，且PD-L1 抑制剂的疗效较PD-1 抑制剂更加明显[45]。

4.2 PD-1/PD-L1抑制剂与食管癌的治疗及预后

PD-1/PD-L1抑制剂在食管癌中的应用也有研究。早期临床试验证明抗PD-1单克隆抗体对食管癌有良好反应和疗效。Nivolumab和Pembrolizumab是一种人源化拮抗PD-1的IgG4抗体，可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合。 2015年ASCO年会上公布了Nivolumab的有效性和安全性的最新数据，至2014年11月17日，研究共入组65例晚期多种治疗失败的食管癌患者，均予以Nivolumab 3mg/kg治疗，每两周一次，其中44例(67.7%)患者接受了放射治疗。可评估治疗效果的64例，其中完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)9例，客观缓解率(CR+PR)达15.6%(10/64)。与药物相关的不良事件发生率为28%(18/64)，Ⅲ级肺炎1例。所有不良事件在接受对症治疗后均获得好转，没有治疗相关的死亡发生[46]。2016年ASCO年会上公布了KEYNOTE-028关于Pembrolizumab安全性及有效性的最新数据，90例食管鳞状细胞癌(ESCC)或胃食管交界处的腺癌患者入组，PD-L1阳性表达患者占41%(37/90)。截止2015年11月4日统计的数据，有23例接受Pembrolizumab 10mg/kg治疗，每两周一次。中位随访时间7.1个月。客观缓解率为30%，病情稳定率为9%。免疫介导的不良反应2例，出现与治疗相关不良反应共9例，其中食欲减退最常见。出现Ⅲ级治疗相关不良事件4例，无治疗相关的死亡出现[47]。相关研究也在陆续开展：KEYNOTE-180研究对单用Pembrolizumab治疗晚期食管癌的研究正在招募，研究主要包括探索性分析免疫相关基因的表达谱和PD-L1表达状态对Pembrolizumab的疗效预测。

目前针对PD-1/PD-L1抑制剂在各肿瘤中的应用，均取得了较好的反应。在食管癌中，对于PD-L1高表达的患者使用PD-1抑制剂后，部分可获益，且不良反应可耐受，这为食管癌患者的治疗提供了新思路。如何选择最佳用药时间，剂量疗程及筛选获益人群均是今后的研究热点。另一方面,可扩大研究样本数量，为PD-1/PD-L1抑制剂治疗食管癌提供更好的理论依据。

5 结 语

近年来国内外有很多对PD-1及其配体PD-L1与免疫治疗关系进行的研究，虽然其作用机制还未完全明确，但PD-1/PD-L1表达的检测及其抑制剂对肿瘤作用的相关研究均取得令人惊喜的成果。有研究[31]得出PD-L1的表达可作为食管癌的独立预后因素。PD-1/PD-L1抑制剂在治疗食管癌的前期研究中表现出了良好的安全性及疗效，相关的Ⅱ、Ⅲ期的临床研究也在进行中。未来有希望将抗PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗作为新的治疗方式，为食管癌患者的治疗提供新的思路。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

[1] Jemal A, Bray F,Center MM, et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin,2011, 61(2):69-90.

[2] Song Y, Li L, Ou Y, et al. Identification of genomic alterations in oesophageal squamous cell cancer [J].Nature, 2014,509(7498):91-95.

[3] Xu Y, Yu X, Chen Q, et al. Neoadjuvant versus adjuvant treatment: which one is better for resectable esophageal squamous cell carcinoma [J].World J Surg Oncol ,2012, 10(1):173.

[4] Saresella M,Rainone V,Al-Daghri NM,et al.The PD-1/ PD-L1 pathway in human pathology [J]. Curr Mol Med,2012,12(3):259-267.

[5] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death [J]. EMBO J,1992,11(11):3887-3895.

[6] Okazaki T, Maeda A, Nishimura H, et al. PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2001,98(24): 13866-13871.

[7] Keir ME,Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J]. Annu Rev Immunol,2008,26:677-704.

[8] Barber DL, Wherry EJ, Masopust D,et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection[J]. Nature,2006,439(7077):682-687.

[9] Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 familymember leads to negative regulation of lymphocyte activation [J]. J Exp Med ,2000,192(7):1027-1034.

[10]Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1and inhibits T cell activation [J].Nat Immunol,2001,2(3):261-268.

[11]Loke P, Allison JP. PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100(9):5336-5341.

[12]Youngnak P, KozonoY, Kozono H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1[J]. Biochem Biophys Res Commun,2003,307(3):672-677.

[13]Zhang YH, Tian M, Tang MX, et al. Recent insight into the role of the PD-1/PD-L1 pathway in feto-maternal tolerance and pregnancy [J].Am J Reprod Immunol, 2015,74(3):201-208.

[14]Patsoukis N, Brown J, Petkova V, et al. Selective effects of PD-1 on Akt and Ras pathways regulate molecular components of the cell cycle and inhibit T cell proliferation [J]. Sci Signal, 2012,5(230): ra46.

[15]Parkin, DM.The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 [J]. Int J Cancer, 2006,118(12): 3030-3044.

[16]Duraiswamy J, Freeman GJ, Coukos G. Therapeutic PD-1 pathway blockade augments with other modalities of immunotherapy T-cell function to prevent immune decline in ovarian cancer [J].Cancer Res, 2013,73(23): 6900-6912.

[17]Ishii H, Azuma K, Kawahara A, et al. Significance of programmed cell death-ligand 1 expression and its association with survival in patients with small cell lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2015,10(3): 426-430.

[18]Dong H, Strome SE, Salomao DR ,et al.Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion [J]. Nat Med, 2002,8(8): 793-800.

[19]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4):252-264.

[20]Liu H, Bakthavatsalam R, Meng Z,et al. PD-L1 signal on liver dendritic cells is critical for Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) Treg and liver tolerance induction in mice[J]. Transplant Proc, 2013,45(5):1853-1855.

[21]Francisco LM, Salinas VH, Brown KE ,et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells[J]. J Exp Med, 2009, 206(13): 3015-3029.

[22]Cao Y, Zhang L, Kamimura Y ,et al. B7-H1 overexpression regulates epithelial-mesenchymal transition and accelerates carcinogenesis in skin [J]. Cancer Res, 2011,71(4): 1235-1243.

[23]李艳华,朱玥洁,朱明,等.感染免疫中ICOS和PD-1在调节性T细胞上的表达及平衡[J].细胞与分子免疫学杂志,2012,28(11):1229-1231.

[24]Wang X, Teng F, Kong L ,et al.PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical Outcomes [J].Onco Targets Ther,2016,9: 5023-5039.

[25]Geng Y,Wang H, Lu C,et al. Expression of costimulatory molecules B7-H1, B7-H4 and Foxp3 Tregs in gastric cancer and its clinical significance[J]. Int J Clin Oncol ,2014,20(2):273-281.

[26]Li X, Li M, Lian Z.Prognostic role of programmed death ligand-1 expression in breast cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Target Oncol,2016,11(6):753-761.

[27]Mu CY, Huang JA, Chen Y, et al. High expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape through suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation[J]. Med Oncol,2011,28(3):682-688.

[28]Velcheti V, Schalper KA, Carvajal DE, et al. Programmed death ligand-1 expression in non-small cell lung cancer[J]. Lab Invest,2014,94(1):107-116.

[29]Yang CY, Lin MW, Chang YL,et al. Programmed cell death-ligand 1 expression in surgically resected stage I pulmonary adenocarcinoma and its correlation with driver mutations and clinical outcomes[J].Eur J Cancer, 2014,50(7):1361-1369.

[30]Boland JM, Kwon ED, Harrington SM, et al. Tumor B7-H1 and B7-H3 expression in squamous cell carcinoma of the lung[J]. Clin Lung Cancer,2013,14(2):157-163.

[31]Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer [J]. Clin Cancer Res, 2005,11(8): 2947-2953.

[32]Chen MF,Chen PT,Chen WC, et al. The role of PD-L1 in the radiation response and prognosis for esophageal squamous cell carcinoma related to IL-6 and T-cell immunosuppression[J].Oncotarget,2016,7(7):7913-7924.

[33]Chen L, Deng H, Lu M, et al. B7-H1 expression associates with tumor invasion and predicts patient’s survival in human esophageal cancer[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(9):6015-6023.

[34]Loos M, Langer R, Schuster T, et al. Clinical significance of the costimulatory molecule B7-H1 in Barrett carcinoma[J]. Ann Thorac Surg ,2011,91(4):1025-1031.

[35]Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity[J]. Curr Opin Immunol,2012,24(2):207-212.

[36]Hatogai K,Kitano S, Fujii S,et al.Comprehensive immunohistochemical analysis of tumor microenvironment immune status in esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncotarget,2016,7(30):47252-47264.

[37]Chen K, Cheng G,Zhang F,et al.Prognostic significance of programmed death-1 and programmed death-ligand 1 expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncotarget,2016,7(21):30772-30780.

[38]Lim SH, Hong M, Ahn S, et al. Changes in tumour expression of programmed death-ligand 1 after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in patients with squamous oesophageal cancer[J]. Eur J Cancer, 2016,52: 1-9.

[39]Zhang W , Pang Q, Yu SF, et al. PD-L1 is prognostic factor of human esophageal squamous cell carcinoma and its association with EGFR in radiation therapy[J].Int J Radiat Biol,2016, 96(2):S29.

[40]罗锋,王力.抗肿瘤血管生成，肿瘤免疫治疗与肿瘤微环境的研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2016，29(6):297-302.

[41]Brahmer JR, Drake CG, Wollner I,et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106)in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(19): 3167-3175.

[42]Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2443-2445.

[43]Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer [J]. N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[44]Jilaveanu LB，Shuch B，Zito CR，et al. PD-L1 expression in clear cell renal cell carcinoma：an analysis of nephrectomy and sites of metastases [J]. J Cancer,2014,5(3):166-172.

[45]Tang PA，Heng DY. Programmed death 1 pathway inhibition in metastatic renal cell cancer and prostate cancer [J]. Curr Oncol Rep,2013,15(2):98-104.

[46]Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI, et al. Pembrolizumab (MK-3475) for patients (pts) with advanced esophageal carcinoma: Preliminary results from KEYNOTE-028[C]. Chicago:ASCO Annual Meeting,2015.

[47]Ura T, Muro K, Hara H, et al. Phase 2 study of Nivolumab (Anti-PD-1; ONO-4538) in patients with esophageal cancer: preliminary report[C]. Vienna:The European Cancer Congress,2015.

2016- 09- 01

2017- 03- 02

*CSCO肿瘤研究基金(编号：Y-MT2015-014)

李琦(1990-)，女，四川内江人，在读硕士研究生，主要研究方向：肿瘤放射治疗。

△李涛，主任医师，E-mail：litaoxmf@126.com

R735.1;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.013