早期上皮性卵巢癌术后辅助化疗及疗程对其预后的影响*

魏旭综述， 张国楠审校

(1.成都中医药大学，成都 610071；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌术后辅助化疗及疗程对其预后的影响*

魏旭1综述， 张国楠2△审校

(1.成都中医药大学，成都 610071；
2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

早期上皮性卵巢癌经规范化治疗后5年生存率能达90%左右。但当肿瘤复发时预后很差。因此，早期上皮性卵巢癌患者初次是否行规范化治疗与其预后密切相关。目前，对于早期上皮性卵巢癌术后是否化疗以及化疗多少周期等问题，尚存很大争议，本文将对相关问题的研究进展进行综述。

早期上皮性卵巢癌; 辅助化疗; 化疗疗程

卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤致死率最高的肿瘤，据统计，在2015年里我国约52 100人被新诊断为卵巢癌，约22 500人因卵巢癌死亡，死亡率约占43.1%[1-2]。卵巢癌中上皮性癌(epithelial ovarian cancer，EOC)约占90%[3-4]，其中又有30%属于早期[1]。早期EOC包括FIGO分期的Ia、Ib及Ic期[5],这部分患者的5年总生存率相对可观，其中无瘤生存率(disease free survival，DFS)达79%～91%，肿瘤特异生存(cancer specific survival)达85%～93%。然而高级别的早期卵巢癌患者复发率仍有20%～50%，且复发时的预后很差[6-8]。近年来，对早期卵巢癌进行全面的分期探查术(comprehensive staging operation)已达到共识，全面手术分期可排除隐匿的病灶，从而避免将晚期卵巢癌误诊为早期，更能准确判断预后、指导术后[8-9]。总的来说，早期上皮性卵巢癌化疗与否的前提是全面分期探查术，它是早期卵巢癌首选的基本治疗，在此基础上可进一步制定合理的化疗方案。规范的手术辅以铂类为基础的化疗，可使早期EOC患者的5年生存率高达90%[3]。现就早期上皮性卵巢癌术后辅助化疗以及疗程数的选择对其预后的影响综述如下。

1 早期上皮性卵巢癌的分类

早期上皮性卵巢癌推荐的术后辅助化疗需要根据肿瘤的亚型及分级而定，行个体化、精准化、最大化的治疗。根据组织病理学、免疫组化等分型的不同，将EOC分为五种主要的组织学亚型，包括[10-13]：高级别浆液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC),约占EOC的70%；低级别浆液性癌(low grade serous carcinoma,LGSC)，占EOC<5%；透明细胞癌(clear cell carcinoma,CCC)，约占EOC的10%；子宫内膜样癌(endometrioid carcinoma，EC),约占EOC的10%；粘液性癌(mucinous carcinoma,MC),约占EOC的3%。不同的组织学亚型对辅助化疗的反应也各不相同。一般认为，与高级别浆液性癌相比，透明细胞癌及黏液性癌对以铂类为基础的化疗药物敏感性更低，而内膜样癌的敏感性较高[14-16]。近年来根据卵巢癌细胞的形态学和分子特征的不同，对卵巢癌的分类出现了一种新的模型，即“二元分类模型”，将卵巢癌分为I型和II型[17-18]。I型卵巢癌包括低级别浆液性癌、低级别内膜样癌、透明细胞癌、内膜样癌和粘液性癌。I型卵巢癌通常生长较慢，被诊断时期别较早，常伴有B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶的激酶(BRAF)基因、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)和PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)的突变，但不伴人肿瘤蛋白P53(TP53)基因突变，且对以铂类为基础的化疗方案不敏感。II型卵巢癌包括高级别浆液性腺癌、未分化癌和混合性苗勒管恶性肿瘤，通常被诊断时期别较晚，常伴有TP53、乳腺癌1号基因(BRAC1)和乳腺癌2号基因(BRAC2)突变[19]，且对以铂类为基础的化疗方案敏感。EOC还可通过组织学分级被进一步分类，分级包括[20]：GX:级别不能被评定；G1:分化良好；G2:中度分化；G3：分化不良。早期上皮性卵巢癌的预后由G1到G3依次变差。国外许多研究表明，更高的组织分级、高龄(≥65岁)、术前术中包膜破裂和腹水细胞学阳性分别是预测早期EOC复发和预后较差的独立预后因素[3，21-26]。除外众所周知的肿瘤分级和组织细胞分型是影响EOC患者总生存期(overall survival,OS )和无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)的风险因素，不完全的手术分期也是影响预后的独立因素[27]。Kleppe等[19]进行的一项队列研究纳入3 337例I期卵巢上皮性癌患者，研究发现早期EOC患者行完全手术分期较不完全手术分期(未行淋巴结清扫)生存率高，5年生存率分别为89%和82%(95%CI：0.52 ～ 0.77)，研究还发现术后辅助化疗可以明显改善不完全手术分期患者的生存率。早期上皮性卵巢癌的组织学亚型、组织分级都是影响预后的重要危险因素，故根据组织学亚型、组织分级以及以往学者对早期EOC的分类，目前更多地把早期EOC分为：高危组 (Ⅰa 期及Ⅰb 期,G3；Ⅰc 期；透明细胞癌、未分化癌、混合性癌)和低危组(Ⅰa期及Ⅰb期,G1/2)[28-29]。

2 早期上皮性卵巢癌术后是否化疗的抉择

目前，对于早期上皮性卵巢癌患者术后是否予以化疗，尚存许多争议。Collinson等[30]回顾性分析了ICON3实验中120例I期卵巢癌患者单用卡铂和卡铂联合紫杉醇化疗的预后。研究结果显示联合化疗可以改善患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)(HR=0.71,95%CI0.39～1.32，P=0.28)，但对患者的OS却没有影响(HR=0.98,95%CI0.49～1.93,P=0.94)。作者支持对早期卵巢癌患者进行化疗，且主张单用铂类药物。和ICON3实验结果相一致的是Adams等[31]进行的一项小型回顾性研究，该研究结果表明没有证据支持单用卡铂和卡铂联合紫杉醇化疗对患者的OS有影响。

临床研究资料表明，Ⅰa期高分化的卵巢癌患者，90%以上可以无瘤生存，不需要辅助化疗[27,32-34]。ICON1的一项大型III期试验在第10年的调查研究表明，低危的I期卵巢癌患者很少从化疗获益(RFS增加2%，OS增加2%)，但辅助化疗对高危I期卵巢癌患者却有很大的益处[7,35-37]。早在1990年，Yang等[29]就主张对进行全面分期手术后的低危(Ⅰa/Ⅰb期，G1/2)上皮性卵巢癌患者不予任何的辅助治疗。作者将81例Ⅰa/Ⅰb期的G1/2卵巢癌患者随机分为两组，一组不用辅助化疗，另一组采用口服马法兰(左旋苯丙氨酸氮芥)治疗12个疗程，平均随访6年，治疗组与观察组的OS分别为94%vs.98%(P=0.43)，无瘤生存率分别为9l%vs.98%(P=0.41)，差异均无统计学意义。研究结果表明：辅助化疗对低危患者(分期Ia/Ib，G1/2)的生存没有益处。按照循证医学的证据级别，美国国立综合癌症网(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016年版通用指南推荐[38]：Ⅰa/Ⅰb期G1或低级别卵巢癌患者，术后可仅观察随访；Ⅰa/Ⅰb期的G2患者既可以考虑3～6周期化疗，也可考虑观察随访(采用手术分期程序)；Ⅰa/Ⅰb期G3和所有Ic期的患者术后须化疗。

中华医学会妇科肿瘤学会的卵巢癌诊治指南推荐[33]，FIGO Ia和Ib期肿瘤分化好的患者，全面的分期手术是最重要的，术后大部分患者不需要进一步治疗，90%以上患者可长期无瘤存活[34]。Ia和Ib期中低分化癌和Ic期癌以及所有透明细胞癌的化疗，均应以紫杉醇和铂类药物为主，优先采用较为简便的化疗方案，疗程以3～6个疗程为宜。目前国内的共识是I期卵巢癌只要具备以下1个以上高危因素，即应予以化疗：①无精确手术分期；②组织学上属预后不良类型，如透明细胞癌、移行细胞癌等；③中、低分化肿瘤；④Ⅰc期(表面有乳头、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性)；⑤肿瘤周围有粘连；⑥肿瘤细胞DNA倍体分析为非二倍体。

3 高危早期上皮性卵巢癌化疗疗程数的探索

尽管对于高危早期卵巢癌应用化疗已经得到普遍的认可，但是对于最佳化疗疗程的选择却不明确。Dinkelspiel等[28]从SEER-Medicare (The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)数据库选取自1992年到2009年诊断为I期卵巢癌的1 394例≥65岁的妇女作为研究对象，中位随访时间为73个月。SEER-Medicare 数据库不包括患者化疗的疗程数，而根据医疗保险结算数据很难准确了解具体疗程数，所以作者用化疗持续时间代替疗程数作为研究[39]。研究分为低危组(Ia/Ib期，G1/2)和高危组(Ic期，G3或透明细胞癌)，低危组中有32.9%的患者接受了化疗，高危组中有71.9%的患者接受了化疗。通过线性回归模型分析化疗的应用及持续时间对预后的影响以及COX比例风险回归模型评估化疗应用及持续时间对生存期的影响。研究表明，对于低危患者，化疗的应用与生存无关，化疗的应用并不改善总体生存(HR=0.93;95%CI:0.65～1.33)或疾病特异的生存(HR=1.62;95%CI:0.74～3.56)。对于高危患者，化疗可以改善总体生存率(HR=0.70; 95%CI:0.53～0.91)，却不能改善肿瘤特异生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)，并且进一步得出结果：化疗持续时间并不影响高危患者的总体生存率(HR=0.93;95%CI:0.67～1.27)或肿瘤特异生存率(HR=0.93;95%CI:0.61～1.42)。由此作者得出结论：应用以铂类为基础的化疗可以改善早期高危卵巢癌患者的生存期，但更长的时程对高危患者的生存期似乎并没有影响；对于低危的卵巢癌患者，化疗的益处尚不明确。

与Dinkelspiele等报道一致的是美国妇科肿瘤学组(gynecologic oncology group，GOG)157 号随机临床试验[35]。该试验入组457例患者，其中427例患者符合纳入条件，比较以铂类联合紫杉醇的3疗程及6疗程化疗。I期EOC患者有293例(69%)，接受3疗程和6疗程化疗的患者分别有141例和152例，中位年龄为55.5岁，平均随访时间6.8年。接受3程和6程化疗的患者分别有2%和11%出现了3～4级的神经毒性反应(P<0.01)。3程与6程化疗5年复发率分别为24%与20.1%(RR:0.761;95%CI:0.512～1.13,P=0.18)，但总死亡率相似(HR:1.02;95%CI:0.662～1.57)。此项研究得出结论：额外的3程以铂类联合紫杉醇的化疗与标准的3程化疗相比，不能明显减少早期高危卵巢癌的复发率，反而会增加严重毒性反应(包括神经毒性、粒细胞减少、贫血)。所以，对早期卵巢上皮性癌患者全面手术分期后要严格掌握化疗指征，减少对这部分患者的过度治疗。

4 高危早期上皮性卵巢癌的化疗策略

早期高危组EOC患者包括Ⅰa/Ⅰb期G3的浆液性癌、粘液性癌、内膜样癌患者和所有IC期以及所有透明细胞癌、未分化癌、混合性癌患者。越来越多的研究证据表明上皮性卵巢癌是由各种具有独特的病理和分子特征以及不同的临床行为的亚型组成的一个群体[16]。由于这种异质性的存在，各种亚型的肿瘤对抗肿瘤药物的反应各异。因此，根据细胞分型不同选择更合适的治疗或能改善预后[40]。

4.1 高级别浆液性癌

高级别浆液性癌(HGSC)是上皮性卵巢癌中最多的一种亚型，约占70%，属于II型卵巢癌，对以铂类为基础的化疗药物敏感。早期的HGSC标准的治疗是手术后行以铂类为基础的联合化疗。对于化疗疗程的探讨，在GOG157号试验研究基础上，GOG又进行了另一项临床研究[41]，进一步探讨了早期高危EOC的哪种亚型可能获益于更多的化疗,资料均来源于GOG 157号试验，该试验将高危早期上皮性卵巢癌分为浆液性和非浆液性，研究结果显示：6程化疗后浆液性上皮性癌较非浆液性癌的复发风险显著降低(HR=0.33，CI=0.14～0.77;P=0.04)，浆液性上皮性卵巢癌行6程化疗与3程化疗后5年无复发生存率(RFS)分别为82.7%vs.60.4%(P=0.007)。由此该研究得出结论：较长疗程的化疗可能减少浆液性上皮性卵巢癌的复发。

4.2 低级别浆液性癌

低级别浆液性癌(LGSC)只占EOC的小部分，不足5%，具有恶性程度低、侵袭性弱和预后好等I型卵巢癌的特征[10]。以铂类联合紫杉醇的化疗依然是标准治疗，6程化疗可能减少LGSC的复发[41]。但是由于LGSC对化疗药物的耐药，再加上LGSC表达丰富的雌孕激素受体，激素治疗或者更加有益[42-43]。

4.3 透明细胞癌

卵巢透明细胞癌(OCCC)约占上皮性卵巢癌的10%，常见于60岁以下的女性,被诊断时常处于早期(FIGO I)，与其他类型的卵巢上皮性癌一样，OCCC采用以铂类为基础的联合化疗[44-45]。NCCN指南推荐对于已行全面手术分期的早期(FIGO I)OCCC患者给予3个周期的以铂类联合紫杉醇的化疗，但对于手术分期不完全或中晚期的患者仍推荐6个周期的化疗[38]。GOG157号实验表明[35]：与6程化疗相比，OCCC患者更多受益于以铂类为基础的3程化疗。Chan等[34]进行的研究也表明：3疗程以铂类联合紫杉醇的化疗或许更适合I期OCCC患者，对于手术分期不完全的患者6程化疗更恰当。

4.4 子宫内膜样癌

子宫内膜样癌(EC)约占上皮性卵巢癌的10%，EOC分化往往较好且被诊断时多为早期，常与子宫内膜异位症相关[40]。NCCN指南推荐，所有的Ia期G3的EC患者或Ib/Ic期的G1～G2的EC患者均应给予3～6周期顺铂联合紫杉醇的静脉化疗。Chan等[41]研究表明对于非浆液性上皮性卵巢癌(包括EC患者)，3程与6程化疗的病人5年无复发生存率相似，分别为78.7%vs.78.6%(P=0.806)。ACTION的研究[46]也表明对早期EC患者给予额外的3周期化疗没有意义。

4.5 粘液性癌

粘液性癌(MC)约占上皮性卵巢癌的3%左右，其中约80%的MC属于良性肿瘤，其余约20%的MC中绝大部分属于交界性肿瘤[10]。MC对铂类极度耐药，再者由于其他部位(胃、肠)的粘液性癌对奥沙利铂和5-FU敏感[47]，Groen等[40]建议给予术后MC患者6程的奥沙利铂联合5-FU或卡培他滨的静脉化疗。

4.6 其它类型

上皮性卵巢癌的其它类型包括：未分化癌、神经内分泌小细胞癌以及混合性癌等，在卵巢癌中十分罕见，所占比例不到3%[48]。一般认为属于卵巢癌的高危因素，术后应该给予足够疗程的以铂类为基础的化疗[49-50]。

5 小结与展望

综上所述，早期上皮性卵巢癌的治疗除了要依据指南，还要根据患者的具体情况(高危因素、组织学亚型、手术情况等)进行辅助化疗。重视个体化，实现个体化的精准治疗，利用最好的治疗让病人得到最大化的结果，同时可以减少化疗药物对患者的毒副作用，节约医疗资源。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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2016- 12- 29

2017- 03- 31

*国家自然科学基金(编号：81470117)

魏旭(1990-)，女，四川人，在读硕士研究生，主要研究方向：妇科肿瘤中西医结合治疗的基础与临床研究。

△张国楠，教授，博士生导师，E-mail：zhanggn@hotmail.com。

R737.31；R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.015