伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究进展

罗颖 俞炜炜 朱治法 黄抒伟★

伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究进展

罗颖 俞炜炜 朱治法 黄抒伟★

慢性心力衰竭是指因心脏结构或功能改变所致的心室充盈和（或）射血能力受损，引起的一种复杂临床综合征[1]。随着人口老龄化、早期心血管疾病人数的增加，我国慢性心力衰竭患病率逐年增加，心衰患者5年生存率仍仅为50%，年再次住院率高达＞25%[2]。过去对心力衰竭的发病机制已经进行了大量研究，发现神经激素激活和左心室重塑在心力衰竭病情进展中起着决定性的作用。尽管近20年，神经内分泌拮抗剂能稳定心力衰竭病情并且在部分病例中逆转疾病的进展，但在多数的患者中，心力衰竭病情仍然缓慢的进展。积极探索慢性心力衰竭新的治疗靶点已成为临床重要课题。伊伐布雷定作为2012年欧洲心脏病协会心衰治疗指南中更新指定药物，且2014年我国急性和慢性心衰诊疗指南也作了推荐[3]，近年来一直受到临床医生的广泛关注。随着基础和临床研究的进展，更多的证据表明：伊伐布雷定能改善心衰患者氧供、血流动力学和心室重塑。本文将主要针对这三方面最新的研究进展，分析伊伐布雷定改善心衰患者预后的潜在机制。

1 伊伐布雷定降低心率，改善预后

1.1 伊伐布雷定改善预后 流行病学临床研究证实[4]：心率水平与心衰患者预后密切相关，降低心率可以明显改善心衰患者的预后。大型SHIFT[5]研究结果显示：单纯、特异性窦房结抑制剂伊伐布雷定组和安慰剂组分别有793例（24.5%）和 937例（28.7%）患者发生主要终点事件，伊伐布雷定组较安慰剂组显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院风险（主要复合终点）达18%，绝对风险降低4.2%，从而奠定了慢性心力衰竭患者心率管理的基础。

1.2 伊伐布雷定降低心率的生理机制 正常静息状态下，细胞处于超级化状态，窦房结作为自主节律性最快的心肌起搏细胞，自发地产生舒张期去极化，使膜电位趋向于阈电位以产生下一个动作电位，因而决定整个心脏的节律。自发舒张期去极化是由4个离子通道协同完成：Ik通道、If通道、IcaT通道、IcaI通道。If通道是窦房结舒张4期，当达到起搏电压时由负电压和细胞内CAMP激活的内向钠、钾离子流，其是心脏自动跳学的基础[6]。If电流是超级化激活的环核苷酸门控通道（HCN），而伊伐布雷定是一个单纯的窦房结If电流选择特异性抑制剂，是目前唯一可用于临床的HCN选择抑制剂，其在HCN开放状态下，从细胞内侧进入，与通道内的位点结合从而抑制If电流，效果与HCN开放次数相关，且呈剂量依赖性[7]。伊伐布雷定能抑制If电流，降低窦房结细胞舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制着连续动作电位的时间间隔（RR间期），从而降低静息和运动心率[6]。

2 伊伐布雷定改善氧供

2.1 心率与慢性心力衰竭关系 心力衰竭的患者，由于压力感受器的信号传导受到限制，而机械性感受器的兴奋信号增加，最终增加交感神经传导和降低副交感神经的传导，导致心率变异性和周围血管阻力的增加。心率则是反应交感神经兴奋程度的标志[8]。β1肾上腺素能受体的激活，引起心率和心肌收缩力的增加，使心脏搏出量增加。同时α1肾上腺素能受体也被激活，使心脏收缩力轻度增强，增加外周血管阻力。虽然肾上腺素能提高心肌的收缩和舒张，维持血压，但这也同时令心肌能量需求增加。因此，兴奋的交感神经系统导致的心率增快，可能在短期内对机体的代偿有帮助，但从长期来看，会使心力衰竭恶化。

2.2 伊伐布雷定改善氧供机制 研究表明，心率增快可导致心肌氧供受限，发生严重的心肌缺血，而心肌氧供与心肌毛细血管的密度呈正比。Muler等[9]在小鼠心肌梗死造心衰模型中，使用伊伐布雷定干预3个月后，与对照组比较，伊伐布雷定组小鼠的（85±6）个毛细血管/每单位面积增加到（103±4）个毛细血管/每单位面积，提示伊伐布雷定可通过降低心率，进一步促进心肌毛细血管再生来提高心肌灌流，增加氧供。

3 伊伐布雷定改善心室重构

2011年发表的关于伊伐布雷定选择性地降低心率改善左室重构和心功能的报道：SHIFT心脏超声亚组分析表明[10]：伊伐布雷定能够逆转左心室收缩功能不全心衰患者的心脏重塑。机制可能如下。

3.1 抑制炎症因子释放和细胞凋亡 心力衰竭病理生理最新的观点认为，促炎因子和抗炎因子在体内失衡，可能促进心衰进展，炎症介质如肿瘤坏死因子和IL-1，在心肌重塑中发挥重要的作用[11]。以前认为炎症因子只能在免疫系统中产生，现在发现心脏损伤时，心肌细胞也可分泌。虽然这些分子的主要作用是启动修复受伤的心肌，当其持久高水平表达，均足以引起心肌细胞、非心肌细胞和心肌细胞外基质有害成分高表达[12]。实验结果表明，AngⅡ能通过NF-kb通道提高肿瘤坏死因子表达，促炎因子也可以通过ACE和胃促胰酶使RASS系统兴奋增加[13]。在 AngⅡ诱导的高血压小鼠心衰模型中，伊伐布雷定能降低心衰小鼠体内升高的IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子等；并减少机体的炎性浸润，如CD3+ 、CD4+和CD68+细胞浸润相对于对照组明显减少；且抑制血管细胞粘附分子分泌，缓解细胞凋亡[14]。动物实验表明一定的抗炎症处理对心衰有一定疗效。伊伐布雷定能抑制趋化因子介导的CD4+淋巴细胞的迁移，从而抑制炎症反应的激活[15]。

3.2 伊伐布雷定抑制心室成纤维细胞激活表达 正常的生理条件下，心脏的成纤维细胞维持心肌细胞外基质的稳态[16]。在机械应力增加或神经激素激活时，心脏发生重构，成纤维细胞被激活为表达。a-SMA活性的肌成纤维细胞迁移至有损伤的组织周围[17]，并产生大量的胶原积[18]，形成瘢痕组织，使心脏纤维化。高脂动物模型实验研究表明，伊伐布雷定能减轻纤维化程度，改善心肌舒张[19]。AngⅡ诱导的小鼠心衰模型研究表明，伊伐雷定使血管紧张素受体的表达减少，使血浆中AngⅡ的水平减少，也使血管周胶原密度降低，增加血管弹性，减少僵硬度[20]。

4 伊伐布雷定改善血流动力学

4.1 减轻左室负荷 另一项SHIFT研究[21]分项目表明，应用伊伐布雷定选择性的降低心率可减轻心衰患者的左室负荷，纳入275例LVEF＜35%的收缩性心衰患者，分为安慰剂组（n=132），伊伐布雷定组（n=143）。口服伊伐布雷定7.5mg，2次/d，口服8个月观察患者的大动脉顺应性及心室收缩末弹性，结果应用伊伐布雷定单纯降低心率可明显提高大动脉顺应性、改善大动脉弹性，而心室收缩末弹性不变，有助于提高心搏量，从而减轻心脏负荷[22]。与β受体阻滞剂比较，伊伐布雷定能减少心室后负荷，从而改善冠状动脉的灌流，使左室壁压力减轻更大程度地增加舒张时间来改善心室舒张功能[23]；同时不改变心室收缩期厚度[24]。

4.2 降低血管内皮氧化应激 研究表明[25]，伊伐布雷定还能降低血管应激的标记物，改善内皮功能，抑制内皮素释放，从而改善血流动力学，减少动脉粥样硬化斑块形成。

4.3 增加心输出量 在由RASS激活引起的慢性心衰的小鼠模型中，减慢心率起到了一定的保护作用。在AngⅡ诱导的高血压动物模型中[26]，以伊伐布雷定和美托洛尔分别干预实验小鼠，结果显示伊伐布雷定和美托洛尔均可使心率减慢11%，但区别于美托洛尔，伊伐布雷定不改变房室或室内传导，不减少心肌收缩和左室射血分数，且可使心衰小鼠的心功能大幅度提高：心搏量增加了67%，心输出量增高了78%，以及 左 室 收 缩 末 期 弹 性 增加了95%。Riccioni等[27]研究中发现在晚期心力衰竭和严重的左心室功能障碍的患者中，伊伐布雷定可以有效地降低心率，明显增加心脏的每搏输出量，提高心脏的储备功能。因此，伊伐布雷定不管在轻度还是终末期的心衰治疗中均有良好的应用前景。

综上所述，心力衰竭患者的氧供、心室重塑、血流动力学与心率密切相关。但控制心力衰竭患者的心率先应改善心功能，降低RAAS系统活性。BEAUTIFUL、SHIFT研究均是在心衰基础治疗的前提下进一步降低心率才能给患者带来收益，因此心力衰竭的患者控制心室率首先应给予基础治疗。资料显示，在心衰患者心率管理过程中，β受体阻滞剂已经达到最大耐受量，但心率仍高于该靶目标。这可能与心衰患者肾上腺素的摄取量有关。研究显示：在病情稳定的心衰患者中，冠状窦中肾上腺素的水平高于动脉的含量。但是随着心衰病情的进展，心肌细胞中肾上腺素的含量逐渐下降[28-29]。放射性药物I-间碘苯甲胍能被肾上腺素神经末端摄取，但心衰患者服用后发现，该药的摄取是异常的，说明在心衰患者中肾上腺素的再摄取已经受到损伤。而伊伐布雷定作为单纯的窦房结抑制剂，不依赖神经激素机制，可在一定程度上弥补β受体阻滞剂心率控制的不足。

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浙江省中医药（中西医结合）重点学科建设（2012-XK-A16）

310053 浙江中医药大学第二临床医学院（罗颖 俞炜炜 朱治法）3100005 浙江中医药大学附属第二医院（黄抒伟）

*通信作者