吗啡耐受的形成机制及治疗进展

赵诗雯 田学愎

（华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉430030）

吗啡耐受的形成机制及治疗进展

赵诗雯 田学愎△

（华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉430030）

在治疗中至重度疼痛的药物中，阿片类镇痛药一直发挥着中流砥柱的作用。许多患者，尤其是癌症晚期患者，需要长期大剂量使用阿片类药物。要同时实现临床疗效以及对治疗方案的耐受，阿片类药物耐受是一个亟待解决的问题。本文简要综述了吗啡耐受的定义、形成机制及治疗进展等方面。

吗啡耐受；形成机制；阿片耐受；药物治疗；临床治疗

阿片类药物如吗啡是临床疼痛治疗中重要的选择，其长期使用的主要限制在于生理耐受性和依赖性的发生。阿片类耐受通过多种给药途径、不同剂量（从超低到高剂量）以及给药时间（如间歇性或持续）均可形成[1,2]。要同时实现临床疗效以及对治疗方案的耐受，阿片类药物耐受是一个亟待解决的问题。Koob和Bloom[3]提出，吗啡耐受涉及主要机制为阿片受体脱敏、内化，以及与其他受体的异聚化，其他机制仍在不断探索中；而对吗啡耐受的治疗大多仍停留在实验阶段，如电针治疗，药物治疗包括二甲胺四环素、己酮可可碱、他汀类药物、白藜芦醇等。为了帮助临床医生进一步认识阿片类药物耐受及其治疗的新方法，本文详细阐述了现有及研究中的吗啡耐受形成机制，新的治疗进展，同时介绍了现今临床治疗的策略，望为阿片耐受的治疗提供一定的依据。

一、吗啡耐受的定义

美国食品药品监督管理局(food and drug administration, FDA)将阿片耐受定义为：已按时服用阿片类药物至少1周以上，且每日总量至少为口服吗啡60 mg、羟考酮30 mg、氢吗啡酮8 mg、羟吗啡酮25 mg或其他等效药物；用芬太尼贴剂镇痛时，其剂量至少为25 µg/h；不满足上述持续镇痛时间及剂量要求时则定义为阿片未耐受[4]。

阿片耐受的临床表现主要包括两个方面[5]: 一是镇痛效果降低，表现为持续给予阿片类药物后镇痛效果逐渐减弱甚至消失，需要增加阿片类药物剂量才能获得同等的镇痛效果，即药物量效曲线右移所呈现的临床现象；二是除了便秘之外的不良反应逐渐减弱甚至消失，阿片药物相关的不良反应，如恶心、呕吐、嗜睡、头晕、皮肤瘙痒等一般会随着耐受的产生而逐渐减轻，甚至消失，然而机体对便秘极少产生耐受或只产生较弱的耐受。

二、阿片受体及其活化机制

阿片受体至少存在8种亚型。其在中枢神经系统内至少有4种亚型：µ、κ、δ、σ。阿片受体是一种膜蛋白,存在七个跨膜区,由一条肽链经过7次跨膜折叠而成，形成7个由疏水氨基酸组成的α螺旋区段及相应的3个细胞外环及3个细胞内环。现已阐明，µ阿片受体(µ opioid receptor, MOPR)与镇痛作用密切相关，而δ阿片受体(δ-opioid receptor, DOPR)与κ阿片受体(κ-opioid receptor,KOPR)参与调节镇痛[6]。

阿片受体属于G蛋白偶联受体家族（G proteincoupled receptors, GPCRs）。G蛋白是在胞内信号传导途径中起着重要作用的结合蛋白,按照其作用机制的不同,G蛋白可被分为兴奋型、抑制型以及其它多种亚型,阿片类药物主要与抑制型G蛋白结合发挥镇痛作用。

G蛋白由α,β,γ三种不同亚基组成，自由分布于细胞膜内表面,G蛋白有激活和失活两种状态，当α亚基与二磷酸鸟苷(guanosinediphosphate,GDP)结合时，其处于失活状态，GDP若被三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate, GTP)取代则G蛋白活化。当阿片受体(主要为MOPR)与阿片类激动剂结合时，其分子构象发生改变，从而与G蛋白结合形成G蛋白-阿片受体复合物，此时，α亚基改为与GTP结合,并与β、γ亚单位分离,形成α亚基-GTP,并不再结合受体。α亚基-GTP的腺下游效应分子包括腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)、磷脂酶C（phospholipase C, PLC），AC催化产生cAMP，PLC催化产生DG、IP3，cAMP、IP3可动员内质网内Ca2+释放；α亚基-GTP使AC、PLC活性受到抑制，从而导致胞内cAMP、DG、IP3等信号浓度降低，胞内级联信号传导系统受抑制，最终导致Ca2+内流下降，K+外流增加，从而使突触前膜P物质的释放减少，突触后膜超极化，阻止痛觉冲动的传导，实现镇痛作用[7]。α亚基-GTP复合物分子的GTP分子可被特定的鸟嘌呤三磷酸酶水解，之后可重新与β和γ亚基结合，形成αβγ-GDP复合物(失活型)。

三、吗啡耐受形成机制

1.阿片受体脱敏机制

在吗啡耐受形成机制中，脑组织中的可溶性蛋白β-arrestin（包括β-arrestin1、β-arrestin2），尤其是内源性β-arrestin2起着关键的负反馈调节作用，在阿片类药物的长期作用下，MOPR由G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinase, GRK）催化产生磷酸化，而后与β-arrestin结合[8,9]，从而促使MOPR和G蛋白解偶联，使其迅速脱敏，解偶联引起PLC、AC通路的激活，从而导致cAMP、DG、IP3在胞内的表达水平逐渐上升，引起Ca2+内流增加，细胞膜兴奋性增加[8,10,11]；同时，DG能够激活蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)，PKC分为三个家族，c型PKC（分为α、β、γ亚型）、n型PKC、a型PKC，其中c型PKC受到Ca2+和DG调节，并在吗啡耐受中起到主要作用。PKC激活后转位至细胞膜，同时作用于NMDA受体上的PKC磷酸化位点，使NMDA受体激活，NMDA受体属兴奋性氨基酸受体，它的激活可进一步活化PKC，形成信号转导的正反馈过程，维持神经元的敏感状态[12]。通过Ca2+浓度改变、激活PKC、引起阿片受体蛋白磷酸化，可引起MOPR脱敏，耐受形成。

2.阿片受体下调机制

此机制认为阿片耐受是通过MOPR从细胞膜内化而发生的。位于细胞膜上的MOPR的密度受内吞作用管理，当阿片药物长期作用，引起GRK-2表达增加，同时使PKCγ激活并与MOPR上的PKC磷酸化位点结合，MOPR磷酸化而与β-arrestin结合，从而使细胞膜围绕受体关闭，有效地创建围绕受体的细胞膜气泡，并使其进入细胞体。MOPR一旦进入细胞内环境，便不再具有功能并会有效下调，最终引起MOPR数量适应性减少，产生吗啡耐受[13]。有研究显示，缺少这些下调蛋白(beta-arrestin2)的大鼠，吗啡的镇痛作用将长期维持；而存在下调蛋白的对照组则会对镇痛效果产生“耐受”[14]。

3.阿片受体亚型的作用

Holdridge等人发现，DOPR在吗啡耐受中起着重要作用，缺乏此受体的小鼠吗啡耐受几率降低[15]，动物实验证明，此受体功能减弱时，可增强镇痛并抑制吗啡耐受发展[16]。也有学者提出，阿片耐受是通过KOPR产生，他们发现κ阿片受体抑制剂可逆转福尔马林对吗啡耐受的抑制作用[17]。还有观点认为，吗啡耐受是多种亚型的共同作用的结果，研究发现MOPR和DOPR可形成二聚体使自身结合位点被占据，从而招募大量的β-arrestin2，导致耐受的发生[18]，而破坏MOPR-DOPR二聚体可以增强吗啡镇痛作用并减弱吗啡耐受[19]。

4.抗阿片物质的增生

Zhou等发现，吗啡耐受的大鼠脑内CCK基因表达增加[31]，发挥抗阿片作用。

四、吗啡耐受治疗进展

1.吗啡耐受药物治疗

（1）阿片受体拮抗药

纳洛酮为阿片受体拮抗药，临床上主要用于解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，以及解救急性乙醇中毒，近年来发现它可以改善吗啡耐受[11]。有实验表明，超低剂量的纳洛酮可以通过抑制炎症细胞因子的表达，减轻兴奋性氨基酸(excitatory amino acids, EAA)释放以及逆转谷氨酸受体表达下调这3个途径保留PTX大鼠吗啡治疗时的抗伤害性效应。随后的进一步实验(Terner等. 2006)中证实超低剂量的纳洛酮还可以通过抑制P38-MAPK信号转导通路来恢复PTX大鼠的吗啡治疗效应。一个350名骨关节炎患者的随机对照试验（RCT）证明，结合使用羟考酮和纳曲酮对比单独使用羟考酮，前者对缓解患者疼痛更有优势。进一步研究(Crain等. 2000)表明，这是阿片受体拮抗药物抑制G-蛋白交换的结果。

（2）神经中枢胶质细胞激活抑制剂

二甲胺四环素为一种抗生素，而己酮可可碱为血管扩张药，主要用于缺血性脑血管病后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，最近发现这两种药物可以治疗吗啡耐受。Mika等发现吗啡用药前预先使用二甲胺四环素和己酮可可碱可以延缓吗啡耐受的出现，同时提示二甲胺四环素、己酮可可碱和吗啡的联合应用可以通过抑制小胶质细胞的激活而阻止吗啡耐受的发生。(Osikowicz等. 2009)实验显示减轻坐骨神经慢性压迫损伤(chronic constriction injury，CCI)大鼠胶质细胞的激活可以降低mGluR的激活，从而增强吗啡的镇痛效应，延缓其耐受。亦有研究认为二甲胺四环素和己酮可可碱是减轻吗啡耐受，加强阿片类药物镇痛的有效药物[20]。

（3）N-甲基Ⅲ-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂

N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的亚型之一，当有伤害性刺激传入时，NMDA被认为可以增加中枢的兴奋性，从而导致中枢敏化。动物模型和人的病例报告[21,22]已表明，阻断NMDA受体可减少阿片样物质诱导的痛觉过敏并延缓阿片耐受的发展。

（4）一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制剂

有学者(Abdel-Zaher等.2006)观察诱导型的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，,iNOS)抑制剂氨基胍对小鼠吗啡耐受的影响。他们发现单次应用氨基胍对吗啡抗伤害性效应没有影响，但是其与吗啡多次联合使用后却可以减轻吗啡耐受的发生，且这种作用可以被一氧化氮(nitric oxide，NO)前体物质L-精氨酸所拮抗，提示氨基胍主要是通过抑制iNOS，阻止NO的大量产生而减轻吗啡耐受。当然，除了iNOS抑制剂外，神经型的NO合成酶(neural nitricoxide synthase，nNOS)亦可以减轻吗啡耐受。

（5）他汀类药物

最近的研究表明，他汀类药物有超出其降脂属性抗炎作用。因为炎症在中枢神经系统与吗啡耐受性高度相关，Yongle等人(Li, Y等. 2015)研究了吗啡耐受过程中瑞舒伐他汀对大鼠的影响，以及瑞舒伐他汀是否能够减弱已建立的吗啡耐受大鼠的镇痛耐受。结果表明，口服瑞舒伐他汀不仅延缓，而且还可部分逆转吗啡镇痛耐受效应。进一步研究显示，在吗啡耐受形成过程中给予瑞舒伐他汀可减弱ERK的激活和促炎细胞因子在脊髓腰段的释放。对于已形成的吗啡耐受的大鼠也有上述效应。此外，吗啡重复给药可以激活脊髓星形胶质细胞，而瑞舒伐他汀可成功地抑制星形胶质细胞的活化。

（6）肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)受体拮抗剂

ADM受体分布于正常肾上腺髓质、心脏、肺、肾、血浆和尿液中，具有强大的降压、调节机体内分泌和抑制血管平滑肌增生等多种生物学作用。最近发现ADM受体拮抗剂对于吗啡耐受具有一定的治疗作用。已有研究显示ADM受体参与维持吗啡耐受(Wang等.2011)，而这一过程主要是通过上调nNOS和降钙素基因相关肽水平以及下调BAM22[23]来实现的，通过抑制这一受体的激活，可以阻止吗啡耐受的发生。

（7）降低5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的药物

有学者(Ozdemir等.2011)对氟西汀(5-HT摄取抑制剂)、LY367265(5-HT运转体以及5-HT2A抑制剂)分别和吗啡联合应用对大鼠吗啡耐受的影响进行研究，结果证实两者药物和吗啡联用时均可以减轻吗啡耐受的发展，且氟西汀的最大抗伤害效应在用药后60min。动物实验(Singh等. 2003)表明，氟西汀抑制吗啡耐受的作用可以被L-NAME增强，而被L-精氨酸减弱，提示NO-cGMP和5-HT受体系统参与吗啡耐受的发生过程，并且存在密切的联系，控制这两个途径可以很好地控制吗啡耐受。

（8）γ-氨基丁酸（GABA）类似药物

加巴喷丁是一种抗惊厥药，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其药理作用与现有的抗惊厥药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是通过改变GABA代谢产生的。研究表明[24]：加巴喷丁可减弱大鼠的吗啡耐受。加巴喷丁可增强吗啡的镇痛作用，在幼年大鼠鞘内给药可减轻慢性吗啡耐受。鞘内注射吗啡持续7天可增加促炎性细胞因子的表达，减少白细胞介素10（IL-10）在大鼠脊髓的表达水平。加巴喷丁结合吗啡使用时可以将这些变化最小化[24]。普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。最近提出用其作为镇痛剂或辅助治疗疼痛，Hasanein等人在注射吗啡前给予普瑞巴林，实验结果显示其具有潜在的抗吗啡耐受/抗依赖作用(Hasanein等. 2014)。

（9）白藜芦醇

白藜芦醇作为COX-1选择性抑制剂；一种发现于葡萄皮以及其他植物中的酚类植物抗毒素。有研究调查了5'-磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活化剂白藜芦醇和AICAR，发现其可抑制小胶质细胞活化并抑制吗啡耐受的可能机制和效应。研究结果显示吗啡诱导增强BV-2细胞活化，p38促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化也证明，白藜芦醇抑制了NFNF-κB(nuclear factor κB)易位和促炎细胞因子[白介素-1β（IL-1β）， IL-6和肿瘤坏死因子α]、诱导型一氧化氮合酶和Toll样受体4等物质mRNA的表达[25]。白藜芦醇激活AMPK通路从而抑制吗啡引起的BV-2细胞活化。全身或脊髓给予白藜芦醇与吗啡可显著抑制脊髓小胶质细胞活化，从而减弱雄性和雌性小鼠的急、慢性吗啡耐受[25]。

2.吗啡耐受的针刺治疗

针刺治疗在疼痛领域已有许多研究，郑宇欣等人[26]对电针刺激对辣椒素受体(vanilloid receptor，VR)在慢性炎性痛-吗啡耐受大鼠背根神经节表达的影响进行研究，探索电针在吗啡耐受形成过程中的作用和可能机制。结果显示电针刺激能够延长炎性痛大鼠吗啡耐受形成时间，鞘内给予吗啡所导致的炎性痛大鼠背根神经节VR受体的表达增加可能是其机制之一。该研究组后续动物实验证实低频刺激亦可以通过抑制VR受体成员．瞬时受体电位VR亚组成员1 (transient receptor potential vanilloid，TRPV1)的磷酸化而阻止慢性吗啡耐受的发生。研究发现，TRPVl的激活导致了吗啡耐受，利用TRPVl选择性的拮抗剂可以减轻吗啡耐受，且使用c-Jun氨基末端激酶、丝裂原活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶特异性拮抗剂后TRPVl表达下降，证实MAPK信号转导通路参与了这一过程。

3.吗啡耐受的临床治疗策略

（1）阿片类药物减量

防止阿片耐受和痛觉过敏最常用的方法是辅助药物疗法，如抗惊厥药和抗抑郁药，以及非药物治疗（例如热疗、冷疗和锻炼计划）。这种方法是“阿片类药物减量”原则的基础，其目的是减少阿片类药物的剂量，同时提供最佳的疼痛缓解。虽然没有有力证据表明在较高剂量的阿片类药物作用下受体脱敏或下调程度更高，许多专家仍认为，阿片类物质减量治疗计划是主动减少不良反应和阿片耐受的第一步[27]。

（2）阿片类转换（opioid rotation）

阿片类转换在临床上被广泛用于阿片耐受的治疗，即在患者经历显著阿片耐受或不寻常的阿片类敏感性副作用时，用另一种阿片类药物来代替正在服用的阿片类药物，以实现更好疗效。其“不完全交叉耐受性”的优势可使药物重新发挥镇痛效果。已有多个记录证明此策略有效[28,29]。

四、吗啡耐受的研究前景及意义

目前临床用于预防和治疗耐受策略主要为阿片类药物减量与阿片类药物转换，但支持这些策略的理论依据并不充足。而许多其他治疗方法（如合并使用的低剂量的阿片受体拮抗剂抑制G蛋白交换，抑制β-arrestin2从而防止阿片受体下调[11]，或使用CCK[30,31]和NMDA受体拮抗剂来抑制疼痛易化途径等）仍处于临床前或早期临床研究。目前关于吗啡耐受机制及其治疗的基础实验很多，但涉及其临床实验太少，临床上仍缺乏抑制吗啡耐受形成的有效措施和方法。未来还需要进行大量的多中心随机对照的临床实验。随着生物标记物或基因型诊断试验的发展，我们将能够鉴定最适合患者个体的阿片类药物。相信随着吗啡耐受机制研究的继续加深，我们会有更多更好的药物和手段来解决这一棘手问题。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.03.010

△通讯作者 txb2003@163.com