RT-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中所致脑出血的研究进展

张春娇 王丽华



RT-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中所致脑出血的研究进展

张春娇 王丽华

脑梗死是当今世界威胁中老年人生命与健康的常见病、多发病，已经有确切的证据表明急性脑梗死患者应用重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)溶栓治疗，不仅可以显著减少患者严重残疾的危险性，而且能够改善患者的生存质量。目前临床影像学的进步推动了rtPA的应用，降低了出血转化的风险，但在临床的实际工作中仍有一些患者由于发生了颅内出血(ICH)，限制了后续的抗栓治疗，使得神经功能恢复不佳，甚至超过了溶栓治疗的益处。人们由于担心rt-PA溶栓治疗可能带来脑出血这一严重的并发症，因而往往在治疗方案的选择上延误了rt-PA应用，错过了溶栓治疗的最佳时机，本研究的目的主要是针对急性缺血性脑卒中所致脑出血的研究进展进行归纳，希望能找到增加溶栓治疗所致颅内出血的可能危险因素，助于溶栓治疗前对溶栓效果做出正确的评估。

1 RT-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中所致脑出血的流行病学调查

rtPA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中最严重的并发症是症状性颅内出血(sICH)，在治疗后1周内sICH发生率为7.7%，且sICH患者的致残率、致死率较高[1]。尽管发生了sICH并不意味着患者一定会死亡，但是在一些患者身上发生了rtPA相关的sICH有着极差的预后及人们对于sICH的惧怕仍限制了rtPA广泛应用[2]。1986年OttBR等提出“出血性转化”(hemorrhagic Transformation,HT)表示首次脑CT未发现，而再复查脑CT发现的梗死区内、梗死区远隔部位出血。 欧洲-澳大利亚急性脑卒中研究(European-Australasian Acute Stroke Study,ECASSII)将出血性转化分为出血性脑梗死和脑梗死后出血，其中将出血性脑梗死分为出血性脑梗死1型(梗死灶边缘小的淤点出血)、出血性脑梗死2型(梗死区域中较大的斑片状出血，无空间占位效应)；将脑实质出血分为脑实质出血1型(梗死区中的血肿占梗死量的30%，有轻度占位效应)和脑实质出血2型(血肿面积>梗死面积的30%，占位效应明显)。

2 RT-PA治疗急性缺血性脑卒中的机制

tPA是一种丝氨酸蛋白酶，可以将血纤维蛋白溶酶原转化为血浆纤溶酶，从而促进纤维蛋白溶解[3]。内皮细胞产生的tPA是循环血中tPA的主要来源，正常情况下tPA对纤溶酶原的激活作用较低，在纤维蛋白的存在下t-PA对纤溶酶原的亲和力大大增加，激活纤溶酶原的效应可增加1000倍。tPA以非酶原的低活性单链形式分泌及其与纤维蛋白结合后活性增加的特性 可能有利于确保纤维蛋白生成时纤溶的即可启动和将纤溶限制在血凝块局部，并增强局部的纤溶强度[4]。tPA的基因位于8号染色体，并且在血管内皮的表达受多种因素的调控，上调因素有血栓素、组胺，下调因素有血纤维蛋白溶酶[5]。它释放的促发因素有X因子、缓激肽、纤维蛋白、血小板活化因子、凝血酶。其他促使TPA释放的因素有焦虑、运动、接受外科手术、电休克治疗。tPA主要功能是血管腔内纤维蛋白原溶解，还发现tPA的其他功能例如与神经轴突的生长、再生、神经颗粒细胞的迁移及激素的合成有关，并且可影响血脑屏障的通透性[6]。

3 RT-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中所致脑出血可能的因素

3.1 在相似的环境下给予机体相同剂量的rtPA会出现不同的结果，这是由于个体内生化机制的不同，即在血浆中持续存在的循环因子可激活或者抑制(r)tPA，因此在一些条件下血浆中只有一少部分tPA是被激活的，另一方面血浆中有很低浓度的tPA可能会有很高的活性。血浆中丝氨酸蛋白酶的抑制物包括(PAIs) 1、 2、3，α2-巨球蛋白，C1脂酶抑制剂及 (TAFI)。内皮细胞可产生抗凝、抗血小板聚集、前抗凝血因子，这些物质可促进血栓降解和溶栓治疗。tPA由内皮细胞产生，它的浓度由血浆因子调控，随着时间变化很快，会对外源性tPA的输注产生快速的变化。内生性tPA的浓度可能会与注入标准剂量的外生性的rtPA达到相似的浓度[7]。

3.1.1 PAI-1是内源性tPA关键的抑制物[8]，其血浆中的浓度高与低，分别与血栓形成和出血风险相关。相对来说，血浆中活化的tPA占总浓度的2%～33%[9]，这取决于PAI-1的浓度，增加的PAI-1浓度会增加患者的血管危险。在1个前瞻性研究中PAI-1复合物的浓度可独立预测首次脑卒中(缺血性或出血性)的风险，在1个新形成的血栓中PAI-1的水平足以抑制治疗急性缺血性脑卒中的常规剂量的rtPA。事实上，(r)tPA/PAI-1形成的复合物清除是由肝脏的LRP-1系统调节的，半衰期为5～10 min[10]，因此血浆中的PAI-1的浓度远远超过抑制循环中内源性的tPA所需的浓度，外源性的rtPA中和剩余的PAI-1才可能发挥溶栓作用，血浆中PAI-1浓度的升高或降低可能会降低或增加溶栓出血风险[5]，尚需要临床试验证实。

3.1.2 纤溶酶原激活剂抑制物(TAFI)在抑制纤溶的过程中扮演重要的角色，纤溶酶和凝血酶调节蛋白复合物的形成，干扰血纤维蛋白溶酶原与tPA的结合。TAFI主要由肝细胞和巨核细胞产生，在1个病例对照研究中发现脑梗死患者发病10 d和3个月时血浆中有相对高浓度的TAFI。在基因研究中发现基因亚型即H2B基因携带者发生隐源性脑卒中的风险较大，H2D 和H2E基因携带者发生小血管病变危险性大，H1B基因携带者发生小血管病变危险性较小，尽管生物学上基因的多态性与脑卒中风险相关，但血浆中TAFI水平、该基因的多态性与脑卒中治疗的预后关系并不明确，主要原因是这方面的研究数据较为缺乏[11]。

3.1.3 最后基因的多态性影响凝血-纤溶系统功能或蛋白结构，并且血小板功能会影响血栓溶解，基因因素可能会引起小的个体差异。有一项研究关于种族和溶栓后症状性颅内出血的风险。亚洲发生rtPA相关的sICH更高。这一因素独立于脑卒中的严重程度、高血压病史及发病时血压情况[12]。然而基因的影响及病理生理机制仍不是很清楚。基因的多样性与rt-PA相关的sICH有关，TAFI基因和ACE基因的变异与rtPA溶栓治疗后血流重建有关。十三基因V34L多态性与严重的颅内出血及早期的致死相关[13]。最近的一项荟萃分析表明， tPA基因-7351 c/T多态性与东亚人和白种人的大血管的缺血性脑卒中风险有关[14]。还有研究表明DI/DtPA的等位基因的多样性增加了缺血性脑卒中的风险[15]。那些未确定的tPA基因的变异与溶栓治疗的效果需要进一步的研究。缺血性脑卒中溶栓治疗后的颅内出血可被归类为对于敏感患者生物预期效果过高。

3.2 溶栓时的体温 最近一项关于缺血性脑卒中的研究对比111例血栓溶解的患者和139例血栓未溶解的患者，发现在活体内体温升高会加速rtPA溶解纤维蛋白原的功能，但是在血栓未被溶解的患者中这些好处被发热的其他副作用给平衡掉了[16]。观察229例急性脑梗死患者，体温增高是预后差的1个因素，且与控制心源性栓塞脑卒中类型、较高的NIHSS评分、大面积的脑梗死面积有关；仍发现体温增高独立与脑出血转化有关，且在排出MMP-9、cFn的影响后这一独立因素仍然存在[17]。

3.3 来自4家医院的318例接受rtPA溶栓治疗的急性脑卒中患者的研究发现房颤、CT影像的早期改变、致密动脉征预示着发生大量出血[18]。一项关于rtPA溶栓治疗后颅内出血量的预测研究入选患者349例，有31例由于特殊原因被排除，在剩下的246例患者中无1例出血，48例出血量为0～15 mL，12例出血量为15～25 mL，12例出血量>25 mL；发现出血量与房颤(OR=3.38，95%CI=1.87～6.09)，早期的CT改变s(OR=3.17, 95%CI=1.69～5.93)、大脑动脉密度征(OR=1.90, 95%CI=1.07～3.39)有关[18]。

3.4 年龄与溶栓时间 ECASSI的研究发现年龄是脑实质出血唯一预测因素，年龄每增加10岁脑实质出血风险增加0.3倍，这与老年人群微血管病变高发有关，尤其是脑白质淀粉样血管病变，这是目前公认的脑实质出血的危险因素[19]。另有报道如果将发病至溶栓时间控制在3 h之内即便年龄超过80岁仍能从溶栓治疗中获益[20]。现有研究表明在继发HT组溶栓治疗前头颅CT缺血性改变的比例显著大于无HT组，且CT有缺血改变的患者继发HT的风险是CT无缺血改变患者的5.63倍[21]。但是CT发现早期缺血的敏感性及重复性差，近年来有报道通过MRI选择患者进行个体化溶栓治疗更具优势，即MRI选择的溶栓患者较CT选择的患者SCIH及病死率较低[22]。MRI是否能取代CT选择溶栓治疗患者还有待于更深入的研究。

3.5 血压和血糖 针对rt-PA溶栓治疗的研究认为缺血性脑卒中发生后24 h内的高血压病是任何类型ICH的独立预测因子[23]。因此，溶栓术后应密切监测血压，综合多项研究建议在第1个24 h将血压控制在≤185/110 mmHg范围。溶栓前血糖水平过高是比较明确的继发HT的危险因素[24]，易导致微血管损伤、血脑屏障破坏，从而发生脑出血。

4 结束语

临床影像学对于溶栓后脑出血的风险评估预测价值有限，新的风险预测方法结合潜在的病理生理途径可能使脑卒中患者溶栓更安全和有效。PAI-1、TAFI是内源性tPA关键的抑制物，它们的浓度在一定范围内降低可能会增加溶栓出血的风险，它们的浓度升高可能会导致溶栓后再通率下降，具体的浓度范围需要后续临床实验进一步证实，或许血液中PAI-1、TAFI浓度检测会成为溶栓治疗前的常规检查，帮助判断rtPA溶栓治疗急性脑梗死患者的预后。脑梗死后出血性转换可能是多种因素共同作用的结果，发热、大面积脑梗死、高血压病、糖尿病、心房纤颤都与脑梗死后出血性转换有密切关系。

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(2016-10-16收稿)

150001 哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科[张春娇 王丽华(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2017)02-0153-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.021