硬脑膜缺损修复材料的研究进展

马刘红（综述），归来（审校）

·综述·

硬脑膜缺损修复材料的研究进展

马刘红（综述），归来（审校）

（中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院,整形六科，北京 100144）

硬脑膜（dura mater）是介于颅骨和脑组织之间的一厚而坚韧的双层膜性组织，构成脑组织的一道重要天然防护介质。而创伤、炎症、肿瘤侵蚀及手术操作等均能造成硬脑膜损伤，破坏其完整性。硬脑膜成形术在颅颌面整形外科中颅骨缺损的早期和二期修复均为重要操作步骤，对于维持其解剖学完整及保护脑组织不可或缺。而硬脑膜缺损的修复材料也直接影响着硬脑膜重建后颅内感染、癫痫、脑组织膨出、脑脊液漏等并发症的发生率以及后期颅骨损伤整形修复的美观。一直以来，对理想硬脑膜替代物的课题研究从未间断，有关硬脑膜修复的新理念、新材料和新方法也与时俱进。本文就硬脑膜缺损修复材料的研究进展作一综述。

人工硬脑膜；生物材料；硬脑膜缺损；硬脑膜修复；

硬脑膜（dura mater）是介于颅骨和脑组织之间的一厚而坚韧的双层膜性组织，构成脑组织的一道重要天然防护介质[1]。而创伤、炎症、肿瘤侵蚀及手术操作等均能造成硬脑膜损伤，破坏其完整性。硬脑膜成形术在颅颌面整形外科中颅骨缺损的早期和二期修复均为重要操作步骤，对于维持其解剖学完整及保护脑组织不可或缺。而硬脑膜缺损的修复材料也直接影响着硬脑膜重建后颅内感染、癫痫、脑组织膨出、脑脊液漏等并发症的发生率以及后期颅骨损伤整形修复的美观。一直以来，对理想硬脑膜替代物的课题研究从未间断，有关硬脑膜修复的新理念、新材料和新方法也与时俱进。

1 硬脑膜修补材料发展概述

最早在1890年，Beach[2]首次术中用金箔保护1例颅骨复合粉碎性骨折伴癫痫患者的脑组织，预后较好。因金属类脑膜修复材料在实际临床中易成刺激源，致肉芽组织生长，后基本禁用。

1958年，Sharkey[3]提出利用处理后的尸体脑膜，即Lyondura(Lyophilized human dura mater)，同种生物膜材料来修复缺损的脑膜。紧接着，Rosomoff[4]通过大量临床实验更加确证了Lyodural作为硬脑膜修复替代材料的可行性，所以Lyodural在接下来的30年间被广泛作为脑膜修补替代材料应用于临床。但1987年在美国发现了第一例因Lyodural致克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfekdt-Jakob Disease，CJD)。该病为朊病毒感染引起，Shijo, M[5]等认为该病的潜伏期可长达30年，且经历人体冻干硬脑膜修补术后，CJD的发生率明显高于自然发病率[6]。

除了自身组织材料的寻找，异种材料也 被不断地研究应用。1905年，Craig和Ellis[7]发表了用卡吉尔氏膜(Cargile Membrane)，即加工过的牛腹膜作为脑膜修补材料的研究报告，引出了后续来源广泛且取材简便的牛羊心包膜、牛跟腱、牛羊腹膜、肠系膜等异种生物膜材料问世。

人工合成材料主要有可吸收和不可吸收两大类。1895年，Abbe在硬脑膜成形术中运用医用橡胶来预防组织粘连。197 4年，为预防瘢痕组织增生，LaRocca、MacNab在椎板切除术中将明胶海绵置于硬膜外。新的人工材料，如不可吸收的ePTFE、碳纤维类及聚氨甲酸乙酯类材料等，及可降解的Vicryl和Seamdura等脑膜补片。随着新理念新方法的出现，采用间断减张缝合，应用丝素膜、胶原纤维及细菌纤维素膜等天然材料硬膜修补材料，生物组织相容性好，易吸收，少粘连，并发症少，塑型效果好[8-9]。

目前临床研究应用的硬脑膜修补材料，根据来源和特性主要分为5类：自体组织修补材料、同种异体修补材料、异种生物修补材料、人工合成修补材料和天然材料[10]。

2 自体组织修补材料

即患者自身的颞肌筋膜、阔筋膜、腹膜、骨膜等组织。1893年Sacchi在去骨瓣手术时曾用帽状腱膜行硬脑膜修复，治疗效果满意。因感染、脑脊液漏等并发症发生率低，自1909年以来筋膜组织被临床广泛用作硬脑膜修复材料[11]。

自体组织的优点是不会发生免疫排斥反应。1924年，Penfield[12]等用实验证明了自体筋膜在移植1年以后逐渐被迁移长入的纤维细胞组织替代吸收。所以，自体组织材料被认为是目前最安全、并发症最少的脑膜替代材料。但自体修补材料取材需额外增加手术操作，所取材料也受取材部位是否有肿瘤侵袭、尺寸和形状的限制，同时增加感染机会等，因而限制了其广泛的临床应用[13]。

3 同种异体修补材料

即冻干处理后的尸体硬脑膜作为修复材料。经冻干处理灭活后的人硬脑膜保留了正常人体硬脑膜的微观支架构造[14]。在作为补片修复脑膜时，能为人体成纤维细胞侵入生长及血管形成提供支架。因该类材料有导致感染病毒性疾病可能[15]，加之该材料来源有限，并受到伦理道德的限制，对消了此类硬脑膜在性能上的优越性，故临床应用极大受限。

4 异种生物材料

异种生物材料一般应用冷冻干燥和低浓度戊二醛技术，以肠系膜和猪、羊腹膜及牛、羊心包等来制备硬膜修复材料。其中，牛心包在作为脑膜修复补片之前已在心脏瓣膜缺损修复的手术中被广泛应用，因其性能与硬脑膜更为接近，在1996年，经戊二醛处理的牛心包被美国FAD批准用作硬脑膜修复材料。史志东等[16]在保留哺乳动物生物膜韧性的基础上，对该类生物膜进去理化生物改性，并用动物实验证明了该材料不仅有良好的生物组织相容性和生物力学性能，还能为成纤维细胞和毛细血管等的生长提供支架，促进新生组织的形成。

此类生物型脑膜修补材料虽然改善了原材料生物学性状，弥补了其原本存在的缺陷，加强了临床使用安全性，但是却在去抗原处理时，存留了少量具有毒性的醛基，导致成纤维细胞及血管不易向经戊二醛交联后的膜片侵入生长[17]，较难被机体降解吸收，且长期可导致局部慢性炎症反应。改进后的异种生物硬脑膜材料虽有独特的优点，但临床应用时间短，长期疗效及临床实验大数据仍待收集观察。此外，异种生物材料同样存在携带潜在感染性病毒的风险。加之高昂的价格，此类硬脑膜替代材料很难开展大规模临床应用。

5 人工合成材料

人工合成的硬脑膜替代材料具有容易制成脑膜缺损所需要的形状和大小、取材简便、价格适中、不携带潜在感染病毒、易消毒等诸多优点。依照人工合成硬脑修复替代材料是否能被机体分解，又分为不可吸收和可吸收两大类。因不可吸收材料会作为异物留在人体内，容易导致慢性无菌性炎症，激发局部组织肉芽生长。因此，人们对两类材料的研究重心发生偏斜，逐渐加大对可吸收材料的研制。

5.1 不可吸收材料

5.1.1 涤纶硅橡胶材料 上世纪80～90年代，广泛应用于临床的不可吸收材料为涤纶硅橡胶，虽然它在短期有较好的临床治疗效果，但长期随访提示，该类植入物有致癌可能，且存在膜片部位脑组织迟发性颅内出血的风险[18]，现在已经不再使用此类材料。

5.1.2 膨体聚四氟乙烯材料膨体聚四氟乙烯(ePTFE)具有良好的生物组织相容性，是一种较理想的新型医用高分子不可吸收材料。2008年，Sherman等[19]采用ePTFE修补了因手术摘除蝶鞍区病灶导致损伤的硬脑膜，治疗效果满意。2009年，Attenello等[20]曾比较了膨体聚四氟乙烯材料与自体骨膜修复材料在Chiari畸形I型硬膜成形术中的临床效果，作者认为膨体聚四氟乙烯材料能更好的支撑后颅窝，降低脊髓空洞症发生率，提高手术成功率。但也有文献指出，ePTFE表面张力大、顺应性差，针孔较大，不仅会摩擦大脑皮质造成损伤，而且无法缝合严密，导致脑脊液外漏以及诱发癫痫可能[21-22]。此外还有人工合成碳纤维类硬膜补片等，都相继进行了动物实验和小规模临床试验支撑其可行性，但远期临床效果有待长期随访。

5.1.3 聚氨甲酸乙酯类材料 此类人工硬脑膜替代材料为多微孔、绒状非编织补片，是由聚氨甲酸乙酯制成的、不能被人体分解吸收的惰性半合成材料，以德国贝朗公司的Neuro-Patch为代表。林涛等[23]对349名患者运用此类脑膜替代材料行脑膜减张修补术，临床效果良好。术后颅内感染、骨窗嵌顿疝、脑脊液漏等发生率明显低于对照组的自体颞肌筋膜组织修补。而且上述治疗组患者在行二期颅骨损伤修补手术时，一期手术部位的解剖层次清晰度、组织黏连度、分离时间、创面出血量及脑组织损伤程度等方面均明显优于对照组。而Huang等[24]通过对132例行去骨瓣减压术的颅脑损伤患者临床预后效果分析，发现有50名用此类补片进行扩大修复硬膜的患者的手术部位硬膜外或硬膜下血肿发生率增加。熊南翔等[25]发表报告提示用Neuro-Patch补片修补硬脑膜，可增加颅内感染的机会。

5.2 可吸收材料

近年来应用较多的表面镀有聚二恶烷酮(PDS)的人工合成材料Vicryl，有良好的生物相容性，可紧密缝合。但该补片成品容易黏连手术器械，容易碎片化，不利于操作；且有文献指出，Vi cryl长期与脑皮质接触，增加接触部位脑组织慢性纤维化的概率。Seam dura硬脑膜是此类新型生物可降解复合材料的典型代表。它由聚乙醇酸(PGA)网格、胶原海绵和明胶海绵组成的“三明治”式复层人工硬脑膜，中间为PGA无纺布层。但此类可降解材料适应性差，可与脑组织接触面形成粘连。

随着制作工艺的不断改进，新型脑膜替代材料不断涌现，如Tecoflex EG-85树酯、聚己内酯纳米纤维、壳聚糖/聚乳酸/聚羟基丁酸酯等人工硬膜。这些人工合成可吸收型硬脑膜替代材料在动物实验中已得到有力支持，在临床中的试验及应用也指日可待。

6 天然材料

也即半合成材料，采用动植物或微生物的代谢产物，经过理化生物改制而成。它纠正了天然材料存在的缺陷，而且发挥了其优越性能，具有良好而广阔的临床应用前景。

6.1 丝素膜补片

丝素膜是一种蚕丝蛋白膜，来源丰富，易于加工，结构稳定，具有良好的生物相容性。但直接加工烘干制成的丝素膜补片易溶解在水中，需要用理化方法的使之产生交联，从而不溶于水。在理化处理的过程中，可残留戊二醛等有毒物质。张世明等[26]改进了丝素膜制备工艺，使得硬脑膜修补术后，无细胞毒性排异反应、局部感染、脑脊液漏、硬膜积液等发生，修复效果满意。

6.2 胶原纤维补片

胶原是动物结缔组织和细胞间质的纤维蛋白成分。DuraGen是此类硬膜修补材料的典型代表。它利用牛跟腱I型胶原纤维进行特殊理化生物改性制备而成。DuraGen组织结构稳定、相容性好，可被机体完全降解，免疫反应轻微，免缝合，临床使用方便，临床满意度高。万宏等[27]对58例用DuraGen修补硬膜的案例进行了回顾性分析，术后效果满意，无脑脊液漏、颅内及切口感染等。组织细胞学显示，术后半年，DuraGen逐渐被吸收降解，同时有大量成纤维细胞及新生毛细血管侵入生长，形成纤维结缔组织[28]。还有相仿的从马跟腱提取制作的胶原补片TissuDura，以及从牛肌腱提取制作的DuraMax[29]补片，无毒性反应，能有效预防术后组织粘连、感染及脑脊液漏[30-31]。DuraGen和DuraMax目前在颅面整形以及神经外科广泛使用，是重建硬脑膜以及能为后期颅骨缺损整形修复创造良好条件的首选材料。

6.3 细菌纤维素膜材料

细菌纤维素膜由葡萄糖分子以β-l,4糖苷键聚合而成的，具有多孔性结构及相当纳米级孔径分布的天然纤维网状高分子材料。直接发酵制备的细菌纤维素膜在生物降解、孔隙大小等方面有一定缺陷。荆尧[32]在其学位论文中用优化细菌纤维素材料对兔硬脑膜修复重建，术后效果满意。同时也从细胞组织学水平，证明了纤维素膜内表面形成了只有1～2层成纤维细胞的被膜，外表面也被结缔组织膜包裹，但比内层厚。这样形成的内膜不易与脑组织黏连，局部也没有炎症细胞浸润，不存在排斥反应。在动物实中，该材料表现良好。而且此类纤维素膜材料几乎无细胞毒性，价格适中，有望成为临床广泛应用的新型脑膜修补材料。

7 硬脑膜修复材料的发展趋势

随着临床应用的进展，各类硬脑膜修复补片的优缺点逐渐显露。针对硬脑膜修补材料临床应用中的实际问题和基本需求，硬脑膜替代材料的研究发展趋势是：①使用方便，手术简单，易消毒灭菌；②组织相容性好，无排斥反应，不发生脑膜脑粘连，不引起急慢性炎症反应；③具有安全、无毒特性，无致癌致畸作用，无潜在的病毒感染；④有韧性，能承受致密缝合，无渗透性，防止脑脊液漏，保护脑组织；⑤能为硬脑膜本身修复提供支架，促进成纤维细胞和血管长入，促使脑膜再生；⑥取材简便广泛，价格相对适中；⑦在重建硬脑膜的同时，改善大脑功能[33-35]。

各种人工硬脑膜材料都具有优缺点。目前尚无材料能完美解决临床实际中的所有问题。因此，临床实际应用中，我们应在充分了解各类人工硬脑膜修补替代材料性能的基础上，根据手术部位、手术方式和需要达到的临床预后而选择不同类型的脑膜修补材料，扬长避短，以期获得最好的临床治疗效果。从发展趋势看，仿制人体硬脑膜超微结构，将人工高分子材料和天然高分子材料重组，增强人工硬膜的理化性能，促进机体细胞爬入生长，提高组织修复愈合能力[34]，以及在修补硬膜的同时，改善大脑功能的电子硬脑膜补片[35]等，这都将成为今后人工硬脑膜替代材料研发的热点和方向。

[1] 李文辉，吴日乐.人工硬脑膜修补材料的研究及其临床应用[J]. 组织工程与重建外科杂志，2013,9（2）：113-115

[2] Beach HHA: Compound comminute fracture of the skull : epilepsy for five years[J]. Boston Med Soc J ,1990 ,122:313-5.

[3] Sharkey PC,Usher FC,Robertson RC,et al.Lyophilized human dura mater as a dural substitute[J],J Neurosurg,1958,15(2):192-8.

[4] Rosomoff HL.Freeze-dried allografts of dura mater—20 years’experience. Transplant Proe,1976,8:133-146.

[5] Shijo,M，Honda H,Koyama S，et al.Dura mater graftassociated Creutzfeldt-Jakob disease with 30-year incubation period[J]，Neuropathology,2016-12-7: 1440-1789.

[6] Ikada Y.Development of a dural substitute for preventing prion diseases induced by grafting of freeze-dried human dura mater[J].Nihon Rinsho, 1998,56(5):1333-41.

[7] Craig AB,Ellis AG.An Experimental and Histological Study of Cargile Membrane[J].Ann Surg. 1905,41(6):801-22.

[8] 韦鹏翔，李丹青，周玉嘉，等.人工硬脑膜材料在神经外科手术中的应用：附100例分析[J].中国组织工程研究，2013，17（29）：5415-5420.

[9] Yamada K,Miyamoto S,Takayama M,et al.Clinical application of a new bioabsorbable artificial dura mater[J].J Neurosurg,2002,96(4):731-735.

[10] 陶小虎.人工硬脑膜修补材料在神经外科的应用[J].中国组织工程研究，2012，16(12):2217-2220.

[11] Mello RL, Feltrin LT. Duraplasty with biosynthetic cellulose: an experimental study[J].J Neurosurg, 1997,86(1):143-150.

[12] Penfield WG.Meningocerebral adhesions a histological study of the results of cerebral incision and cranioplasty[J].Surg Gynecol Obstel,1924,39(5):903-908.

[13] Caroli E,Rocchi C,Salvati M,et al.Duraplasty: Our current experience [J].Surg neurol,2004,61(1):55-59.

[14] Shah AV,Jathal BS.Evaluation of freeze-dried dura mater Allograft as a collagen based barrier(an experimental animal study[J].Cell and Tissue Bank,2003,4(2-4):133-139.

[15] Jallo GI. Koslow M,Hanna BA,et al.Propionibacterium as a cause of postneurosurgical infection in patients with dural allografts：report of three casese. Neurosurg.1999,44:1138-1141.

[1 6] 史志东,郭英,王昆,等.一种生物型人工硬脑膜和自体膜应用的对比研究[J].中国神经精神疾病杂志,2006,32(5):426-430

[17] Zerris VA，James KS，Roberts JB，et a1.Repair of the dura mater with processed collagen devices[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater，2007，83(2):580-588.

[18] Strom J O,Bostrom S,Bobinski L,et al. Lowgrade infection complicating silastic dural substitute 32 years post-operatively[J], Brain Injury,2011,25(2):250-254.

[19] Sherman JH，Pouratian N，Okonkwo D0，et a1.Reconstruction of the sellar dura in transsphenoidal surgery using an expanded polytetrafluoroethylene dural substitute[J].Surg Neurol，2008，69 (1):73-76.

[20] Attenello FJ，McGirt MJ，Garces-Ambrossi GL,et a1.Suboceipitat decompression for Chiari I malformation: outcome comparison of duraplasty with expanded polytetrafluoroethylene dural substitute versus pericranial autograft[J].Childs Nerv Syst,2009,25(2):183-190.

[21] Islam S1,Ogane K,Ohkuma H,Suzuki S. et al.Usefulhess of a cellular dermal graft as a dural substitute in experimental model[J].Surg Neurol，2004，61(3):297-302.

[22] Pierson Matt,Birinyi Paul V,Bhimireddy Sujit,et al.Analysis of Decompressive Craniectomies with Subsequent Cranioplasties in the Presence of Collagen Matrix Dural Substitute and Polytetrafluoroethylene as an Adhesion Preventative Material[J],World Neurosurg,2016，86:153-60.

[23] 林涛，刘卓，车海江，等.硬脑膜修补349例临床分析[J].实用心脑肺血管病杂志,2010,18(5):630-631.

[24] Huang YH，Lee TC，Chen WF，et a1.Safety of the nonabsorbable dural substitute in decompressive craniotomy for severe traumatic brain injury[J]. Trauma,2011,71(3):533-537.

[25] Xiong Nan-Xiang，Tan Daisong Albert，Fu Peng，et al. Healing of Deep Wound Infection without Removal of Non-Absorbable Dura Mater (Neuro-Patch(R)):A Case Report[J].J Long Term Eff Med Implants.2016,26(1):43-48.

[26] 张世明，刘向阳，李明忠. 丝素膜代人工硬脑膜的组织相容性研究[J].中华实验外科杂志，2004，21(11):1294-1295.

[2 7] 万宏，马树海，柴迎春，等. 应用生物型可吸收性DuraGenTM预防颅底外科术后脑脊液漏[J].临床神经外科杂志，2010，7(I):45-46.

[28] Khorasani L，Kapur RP，Lee C，et a1.Histological analysis of DuraGen in a human subject: case report[J]. Clin Neuropathol, 2008.27(5):361-364.

[29] 李卫东，陶保平，何庆璋，等.免缝合可吸收人工硬脑膜DuraMax在硬脑膜缺损修补术中的临床应用[J].解剖与临床，2013，18(3):227-229.

[30] Parlato C,di Nuzzo C,Luongo M,et al.Use of a collagen biomatrix (TissueDura)for dura repair: a long term neuro radiological and neuropathological evaluation[J].Acta Neurochir (Wien), 2011,153(1):142-147.

[31] Kaplan M，Akgun B，Demirdag K.Use of antibiotic - impregnated DuraGen(R) to reduce the risk of infection in dura repair: an in vitro study[J]. Cent Eur Neurosurg,2010, 72(2):75-77.

[32] 荆尧.细菌纤维素人工硬脑膜的优化及其对机体炎性反应的影响[D].江苏：苏州大学，2015：10-15.

[33] 常洪波，潘腾飞，卢旺盛，等.新型生物型硬脑膜补片的安全及有效性[J].中国组织工程研究，2014：18（25）：3947-3952.

[34] 张宇杭，胥光申.人工硬脑膜材料的研究现状[J].中国医疗设备，2016，31(2):83-85.

[35] Bloch J,Lacour S.P, Courtine G.Electronic Dura Mater Meddling in the Central Nervous System[J].JAMA Neurol,2017, 74(4):470-475.

Research progress of repairing materials for dura mater defect

MA Liu-hong, GUI Lai
（The Six Department of Plastic Surgery, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing City, 100144, China）

Dura mater，which constitutes an important and natural barrier to protect the brain tissue，is a thick and tough double membranous tissue between skull and brain.Trauma, inflammation, tumor erosion and surgery can lead to dural defect, breaking its integrity. Duraplasty，which is important to maintain its anatomic integrity and protect the brain tissue，is a key step in craniomaxillofacial surgery during the process of the early and second stage in repairing skull defects. The materials of repairing dura mater defect directly a ff ects the incidence of complications, such as intracranial infection, epilepsy, brain tissue bulging, cerebrospinal fl uid leakage and appearance of reconstruction of skull defect. The research for an ideal dura substitute is uninterrupted all along. New ideas, new materials and new methods about dura repair are also advancing with times. In this paper，we will make a review on the research progress of repairing materials for dura mater defect.

arti fi cial dura mater；biological material；dura mater defect；dura mater repair；

10.19593/j.issn.2095-0721.2017.05.029

马刘红（1991-），男，硕士研究生