下肢深静脉血栓形成的溶栓治疗现状与尿激酶、阿替普酶的临床应用

公茂峰 陈国平 顾建平

·综述·

下肢深静脉血栓形成的溶栓治疗现状与尿激酶、阿替普酶的临床应用

公茂峰 陈国平 顾建平

下肢深静脉血栓形成是临床常见静脉回流障碍性血管疾病之一。在抗凝治疗基础上，溶栓治疗不失为一种积极有效的策略选择，深受国内外学者的关注。因此，探寻一个既能高效清除血栓又可减少出血的最佳纤溶药物、剂量和溶栓模式有着重要意义。目前，尿激酶和阿替普酶是国内外下肢深静脉血栓形成溶栓中最常应用的溶栓剂，对于溶栓药物的给药剂量及模式在不同研究机构中多为经验性应用。本文就目前下肢溶栓治疗中尿激酶和阿替普酶的溶栓速率、剂量、有效性及安全性的临床应用现状作一综述。

尿激酶； 阿替普酶； 深静脉血栓形成； 溶栓； 介入性

一、DVT抗凝与溶栓治疗争议

DVT是一种血液在深静脉腔内不正常的凝结，回流受阻引起的疾病，以肿胀、疼痛、功能障碍等为主要临床特征，在下肢的发病率为上肢的十倍[1,4]。虽现已能迅速准确诊断，但在早期未得到有效治疗，随着血栓的机化，常遗留不同程度的静脉瓣膜功能不全，表现为患肢的肿胀酸痛、沉重感、静脉曲张及足靴区色素沉着等，严重者可出现患肢静脉间歇性跛行及静脉溃疡表现，称为PTS。

自20世纪50年代取栓术问世至今，DVT的治疗策略大致经历了抗凝、系统溶栓、局部溶栓、机械性血栓清除、球囊血管成形术和支架置入术等几个阶段。目前，美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）最新的血栓栓塞症抗凝治疗指南[5]对DVT的治疗推荐方案仍为单纯抗凝治疗（推荐级别1A级），溶栓治疗具有较高的出血并发症发生风险，且缺乏大量高质量临床随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）实践证据，仅建议对于症状＜14 d、全身状态尚可、预期生存时间＞1年且出血风险低的患者使用（推荐级别1C级）。然而，介入科和血管外科医师更倾向于积极溶栓治疗。

抗凝药物本身不具有直接溶栓作用，单纯抗凝治疗远期疗效欠理想，无法高效的预防PTS的发生。在一项关于DVT抗凝治疗后PTS发生情况的观察研究显示，单纯抗凝治疗后随访5年，PTS发生率约为20%～50%，下肢静脉瘀滞性溃疡发生率为5%～10%，5年后静脉跛行发生率为40%，约15%的患者出现运动障碍，100%患者的生活质量发生了不同程度的降低[6]。相比之下，溶栓治疗可迅速溶解静脉血管中的新鲜血栓，减轻血栓负荷，部分或完全恢复组织和器官的血流回流，最大程度降低组织及器官的静脉高压，缓解患者症状、保护瓣膜功能及改善患者预后[7]，最近一项关于抗凝与溶栓治疗的随机对照研究（CaVenT研究)结果显示6个月的静脉通畅率为65.9%，PTS发生率为30.3%，24个月时PTS发生率为41.1%[8]，2年时PTS发生的绝对风险较单纯抗凝下降14.4%[9]，5年时PTS发生的绝对风险较单纯抗凝下降28%[10]。Watson等[11]对1969—2009年间的1 103例DVT患者进行溶栓治疗与抗凝治疗的临床RCT资料进行Meta分析，结果显示：相比单纯抗凝治疗，溶栓治疗出血并发症的发生风险（RR=2.23，95%CI:1.41～3.52,P=0.000 6）虽增加，但5年后的 PTS 发生率（RR＝0．66，95%CI:：0．53～0．81，P＜0．0001）降低，但下肢溃疡发生率（RR＝0．87，95%CI:：0．16～4．73，P＝0．87）差异无统计学意义。高风险同时高获益，这也是溶栓治疗目前存在的主要矛盾。但多项研究表明减少溶栓剂的使用剂量可使出血并发症发生风险降低[3,12-13]，同时联合机械血栓清除（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）可使出血风险进一步降低[14-17]，这提示可以通过控制溶栓剂使用量，获得疗效与风险的平衡。还有研究结果显示，溶栓治疗除可以降低PTS发生率（OR=0.40，95%CI:0.19～0.96）外，还可提高血栓清除率（OR＝91，95%CI：19．28～429．46）及长期通畅率（OR＝5．77，95%CI：2．99～16．7），并降低血管闭塞风险（OR＝0．20，95%CI：0．09～0．44）[18]。由此可见，相比单纯抗凝治疗，溶栓增加了血栓清除率及血管通畅率，与患者远期生活质量的改善及更多获益呈一定正相关性，相信随着临床实践及循证医学资料的积累，溶栓在DVT腔内治疗中必能得到一致认可和推广。

二、DVT纤溶药物给药途径与模式

1.纤溶药物给药途径：应用纤溶药物治疗DVT的给药途径主要包括系统溶栓（systemic thrombolysis，ST）与 局 部 溶 栓（loco-regional thrombolysis，LRT）[7]。ST 即通过外周静脉输注纤溶药物治疗DVT，大多数报告称ST治疗效果相当于抗凝的3.7倍，可降低PTS发生，但是存在的问题主要有：纤溶药物需随血流途经到达血栓部位方可起到溶栓作用，因而想达到完全溶栓效果，不仅需要大剂量溶栓药物，同时需要增加溶栓时间，使得溶栓出血并发症的发生风险增加[19]，现已少见应用于临床。针对ST的高出血并发症的缺点，提出了LRT的概念，通过适当给药途径，将溶栓剂与血栓高效接触，提高溶栓疗效，降低了ST的副作用。LRT依给药途径分为：①顺血流方向的局部溶栓（Flowdirected regional thrombolysis，FDRT），即将溶栓药物通过足背浅静脉输注，为使药物到达深静脉血栓局部，在整个药物灌注过程中，采用止血带阻断留置针平面近侧浅静脉方式，强迫溶栓药物从阻断平面下浅-深交通静脉网汇入深静脉中。②导管接触性溶栓（catheterdirectedthrombosis，CDT），在影像手段导引下，将溶栓导管侧孔段插入静脉血栓段内，利用脉冲式装置、输液泵或微量元素泵间断或持续将溶栓药物输注至血栓内部。根据其置管途径还可分为经健侧股静脉或右侧颈内静脉逆行插管和经患侧腘静脉或胫后静脉、小隐静脉、大隐静脉顺行插管等两类，陈国平等[19]通过比较顺行与逆行置管的疗效研究，认为对于此两种置管方式可获得相似的临床疗效。大宗数据研究结果显示，FDRT及CDT溶栓治疗DVT均可有效缓解下肢肿胀和疼痛，由于CDT中导管较难到达小腿深静脉血管，因而对于股浅静脉下段以下的周围型DVT，FDRT较CDT更有效，但溶栓剂量及溶栓时间均较长，而对于髂股静脉血栓形成的中央型DVT，CDT治疗中药物可与血栓直接接触，避免了侧支血管对药物的分流，使局部保持较高的药物浓度，从而增强血栓清除的效率及安全性，溶栓疗效明显优于FDRT[20]。有一项开展于2011—2016年间的包含1 151例DVT患者的随机对照研究，旨在比较FDRT与CDT的疗效，其中FDRT组522例，CDT组629例，结果显示：CDT组的临床疗效（血栓清除率）明显高于FDRT组（WMD＝15．24，95%CI：11．99～18．50，P＜0．01），出血并发症发生率（OR＝0．50，95%CI：0．31～0．80，P＜0．01）及PTS 发生率（OR＝0．40，95%CI：0．25～0．63，P＜0．01）均显著低于FDRT组此外，CDT给药方案相比FDRT还可降低纤溶药物的使用剂量。对于混合型DVT，即中央及周围均见血栓形成的DVT，CDT联合FDRT可尽快清除小腿深静脉内的血栓，恢复小腿深静脉血流的通畅，从而维持足够的下肢深静脉血流量，有利于保证近端静脉通畅，预防血栓复发并降低PTS的发生率[21]。

2.纤溶药物给药模式：纤溶药物给药模式呈多态性，主要有持续性、脉冲式和混合型。临床上均可见应用报道，但目前尚无给药模式的规范指南，其中以持续性泵入居多。持续性溶栓模式是采用静脉输液泵或微量元素泵持续性不间断经溶栓导管泵入溶栓药物治疗DVT[3,8-10,20]，大宗研究数据显示[8-10,20,22-30]，采用持续泵入纤溶药物模式的895例DVT患者，血栓清除率（≥50%）为85.1%（762/895），大出血发生率为 6.9%（62/895），小出血发生率为13.4%（120/895）。脉冲喷射药物溶栓模式（pulsedspray pharmacomechanical thrombolysis,PSPMT）则是采用多侧孔导管，以脉冲推注方式，直接向血栓喷射高浓度药物溶栓，采用PSPMT给药方案的68例患者中，血栓清除率（≥50%）为86.8%（59/68），大出血和小出血发生率分别为2.9%（2/68）和11.8%（8/68）[24]，此外还可见先脉冲给药后持续性泵入的混合型给药模式，在575例采用混合给药方案的患者中[13,31-32]，血栓清除率（≥50%）为82.6%（475/575），大出血和小出血发生率为1.9%（11/575）和7.1%（41/575）[13]。可见采用不同的溶栓模式均具有较高的整体溶栓率，未体现出何种模式在溶栓成功率、溶栓一致性及降低出血副作用方面具显著优势。Lee等[32]在纤维蛋白原水平与出血风险相关性研究中指出：溶栓剂量及溶栓时间的增加与出血风险增加有关，短时间内脉冲溶栓会更降低出血发生的风险，增加溶栓时间非但不能提高溶栓效果，反而会增加出血、感染等并发症发生的风险。Chen等[3]在探究不同剂量给药方案溶栓治疗DVT安全性和疗效性研究中则得出不同结论，指出低剂量较长时间持续性溶栓可取得满意的血栓溶解效果和较低的小出血并发症发生率。由此可见，纤溶药物给药模式多样化，但现存的关于DVT治疗最新指南或共识中未推荐采用何种给药模式[1,5,7,21]，对何种溶栓模式最理想依然是目前的争议点[3]。

三、UK和rt-PA在DVT中的应用研究

自1950年开始，UK在外周静脉溶栓中占主导地位，因为无抗原性和药物过敏反应、价格低廉且有效性和安全性较高而被广泛使用，1999年因被怀疑有传播病毒性疾病的危险而被美国食品药物管理局（The US Food and Drug Administration，FDA）暂停使用，一时间溶栓药物的替代选择陷入空缺，推进了欧美国家对rt-PA应用的尝试，至今rt-PA在脑梗死、心肌梗死与肺栓塞疾病的靶向溶栓治疗中的临床疗效已取得突破性进展，且成为目前唯一获FDA批准应用的标准纤溶药。近年来欧美国家的学者将其应用于DVT的治疗并取得较满意疗效。虽然UK目前仍是亚洲国家最常应用的溶栓药物，但因特异性差及血管开通率低，其应用仍存在一定局限性。相比之下，rt-PA虽与UK作用于纤维蛋白的位点相同，但与UK无纤维蛋白特异性、激活全身纤维蛋白原、增加出血风险性不同，rt-PA在产生溶栓作用的同时不激活全身纤溶系统引起全身纤溶系统功能亢进，对全身纤溶及凝血系统影响较小[33]。

1.UK和rt-PA的临床疗效及安全性：目前对DVT溶栓治疗常用的评价指标中，近期疗效主要包括临床疗效及安全性两方面。远期疗效主要为PTS发生与否及其严重程度[19]，其中PTS的发生与血栓清除程度成一定相关性。临床疗效方面，UK溶栓效果的临床RCT和回顾性队列研究中[13,20,23-24,30-32]，共1 262例患者，溶栓时间从3.5 h～7.5 d不等，平均尿激酶用量（2.6～4 400）万单位不均，完全血栓清除率（＞95%）为 32.9%（369/1 121），部分血栓清除率（50%～95%）为 43.4%（486/1 121），即有效血栓清除率（≥50%）为76.3%（855/1 121）。关于rt-PA溶栓效果的临床研究中[8-10,25-29,34]，共纳入266例患者，溶栓时间从12 h～4 d不等，rt-PA用量从1.3～106mg不均，结果显示完全血栓清除率（＞95%）为67.1%（159/237），部分血栓清除率（50%～95%）为 23.2%（55/237），有效血栓清除率（≥50%）为90.3%。安全性方面，UK组小出血并发症发生率为10.6%（134/1 262），大出血发生率为6.9%，其中颅内出血2例，腹膜后血肿形成8例，死亡2例。rt-PA组小出血并发症发生率为12.0%（32/266），大出血发生率为3.4%（9/266），其中腹壁血肿需输血1例，未见脑出血、死亡报道。随访时间6～24月，UK组PTS发生率13%～40%，rt-PA组PTS发生率0～40%。综合分析两种纤溶药物数据，可见rt-PA相比于UK具有较高的临床疗效和安全性，但本研究的文献数据源于不同研究者，病例入选标准存在部分差异，可能导致结果存在一定局限性，因而需要进行高质量的Meta分析，从循证医学的角度对UK和rt-PA的临床疗效和应用安全性得出更准确客观的结论。

迄今为止，有2项临床对照研究直接对比评价了UK与rt-PA用于DVT治疗的疗效和安全性。Sugimoto等[35]入选了54例DVT患者，发病至就诊时间≤30 d，rt-PA组24例，UK组30例；Grunwald等[37]纳入了70例DVT患者，发病至就诊时间＜3个月，rt-PA组32例，UK组38例；UK组溶栓速率、时间及溶栓剂用量分别为（11.3～15.0）万单位/h、（33.4～40.6）h、（440～480）万单位，rt-PA 组溶栓速率、时间及溶栓剂用量分别为（0.57～0.96）mg/h、（24.1～30.8）h、（21.6～23.2）mg，结果显示两组的血栓清除率（≥50%）分别为：83.4%～97.4%、87.5%～96.9%，rt-PA组及UK组均达到了较好血管再通的目的，根据此直接对照研究结果可计算出20 mg rt-PA的溶栓效果（血栓清除率）相当于约400万单位UK的溶栓效果，但rt-PA可以显著减少溶栓时间，相比UK具有较快速溶栓的优势。此外有文献报道rt-PA对于相对陈旧性的血栓再通率可达75%～80%，而用尿激酶和肝素，血栓均未溶解[26，37-38]。由于文献[8-10,35-36]中对病程及转归未做特殊详细交代，且文献中以急性期患者占多数，很难客观反映UK和rt-PA溶栓治疗非急性期血栓的疗效，因而需要更多高质量有力证据的佐证。Sugimoto等[35]和Grunwald等[36]开展的对照研究中，UK组小出血和大出血并发症的发生率分别为10.4%～10.5%、2.1%～5.3%，rt-PA组分别为 8.9%～12.5%、2.2%～3.1%，rt-PA 相比于UK在DVT溶栓治疗临床疗效及安全性方面未见显著差异。

2.UK和rt-PA在DVT溶栓中给药方案：对于UK治疗DVT的给药方案，欧美国家多采用大剂量、短时间溶栓。美国介入放射学会（the society of interventional radiology，SIR）/ACCP推荐 UK 的给药方案采用12～18万单位/h（288～432万单位/d），≤96 h持续溶栓模式[19,39]，按此方案大出血并发症的发生率为13%，小出血发生率为25%。亚洲国家UK的给药方案则采用小-中剂量、较长时间溶栓。介入学组专家共识中根据我国国情，对尿激酶用量推荐方案为20～100万单位/d，＜7 d小剂量、长时间持续溶栓模式[1]。血管外科学组指南中推荐UK采用混合型给药模式，首次（30 min内）剂量为4 000单位/kg，维持剂量（60～120）万单位/d，溶栓维持时间2～3 d，可延长至5～7 d[40]。此方案大出血并发症发生率降低至0～1.6%，小出血并发症发生率4.0%～7.2%[3,13,20]。对于rt-PA治疗DVT使用，SIR初期（2000年）推荐剂量为≤2 mg/h，SIR和欧洲心血管介入放射学会（CIRSE）2009年的推荐剂量降至 0.5～1 mg/h，ACCP-9推荐剂量为0.01mg/kg.h持续性给药模式[41]。

对于rt-PA持续溶栓治疗DVT，目前广为接受的方案为参照体重给药，剂量为0.01 mg/kg.h，最大不超过1.0 mg/h[8-10,22]，国内目前尚缺乏关于rt-PA应用于DVT的共识、指南或大样本RCT研究。可见各国学者及指南在溶栓过程中对于UK和rt-PA最适宜的给药速率、时间和剂量目前尚无确切结论，仍是溶栓药物使用中的一大热点。从现有指南不难看出，溶栓药物的使用逐渐趋向低剂量给药模式，但最合适的给药剂量仍需更多临床研究提供依据支持。

四、结语

综上，抗凝为DVT治疗的基础治疗，与溶栓互补可取得更好治疗效果。对于最优给药途径与模式则需考虑个体差异，针对不同个体拟定个体最适合的给药方案。rt-PA相比于UK在DVT溶栓治疗临床疗效及安全性方面表现出一定优势，因而有更好的应用前景[34]。虽目前对于最佳给药速率、时间和剂量仍无确切结论，但更倾向于低剂量溶栓。国外的溶栓药物给药方案与目前国内的主流用法存在一定差异，故参考价值有限，可能是由体质量及基因等人种差异引起的，具体溶栓药物剂量使用应因人而异，不可盲目参照国外标准[13]。因而，依据我国国情国内仍有待于开展多中心前瞻性RCT研究，为DVT的临床实践治疗方案的优化选择提供更有力的参考依据。

1 中华医学会放射学分会介入学组.下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识[J].中华放射学杂志,2011,45(3):293-296.doi:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2011.03.014.

2 Rodriguez AL， Wojcik BM，Wrobleski SK， et al．Statins，inflammation and deep vein thrombosis:a systematic review[J].J Thromb Thrombolysis,2012,33(4):371-82.doi:10.1007/s11239-012-0687-9.

3 Chen G,Shi W,He X,et al.Feasibility of continuous,catheterdirected thrombolysis using low-dose urokinase in combination with low molecular-weightheparin for acute iliofemoralvenous thrombosis in patients at risk of bleeding[J].Exp Ther Med,2017,13(2):751-758.doi:10.3892/etm.2017.4023.

4 Righini M,Le Gal G,Bounameaux H.Venous thromboembolism diagnosis:unresolved issues[J].Thromb Haemost，2015，113（6）：1184-1192.doi:10.1160/TH14-06-0530.

5 Kearon C,Akl EA,Ornelas J,et al.Antithrombotic therapy for VTE disease:Chest guideline and expert panel report[J].Chest，2016，149(2):315-152.doi:10.1016/j.chest.2015.11.026.

6 Kahn SR,Shrier I,Julian JA,et al.Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis[J].Ann Intern Med,2008,149(10):698-707.

7 Streiff MB,Agnelli G,Connors JM,et al.Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism [J].J Thromb Thrombolysis,2016,41(1):32-67.doi:10.1007/s11239-015-1317-0.

8 Haig Y,Enden T,Slagsvold CE,et al.Determinants of early and longterm efficacy of catheter-directed thrombolysis in proximal deep vein thrombosis[J].J Vasc Interv Radiol,2013,24(1):17-24;quiz 26.doi:10.1016/j.jvir.2012.09.023.

9 Enden T,Haig Y,Klow NE,et al.Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis(the CaVenT study):a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9810):31-38.doi:10.1016/S0140-6736(11)61753-4.

10 Haig Y,Enden T,Grptta O,et al.Post-thrombotic syndrome after catheter-directed thrombolysis for deep vein thrombosis(CaVenT):5-year follow-up results of an open-label,randomised controlled trial[J].Lancet Haematol,2016,3(2):e64-71.doi:10.1016/S2352-3026(15)00248-3.

11 Watson L,Broderick C,Armon MP.Thrombolysis for acute deep vein thrombosis[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,11:CD002783.

12 Du XL,Kong LS,Meng QY,et al.Safety and efficacy of low dosage of urokinase for catheter-directed thrombolysis of deep venous thrombosis[J].Chin Med J(Engl),2015,128(13):1787-1792.doi:10.4103/0366-6999.159355.

13 KahnSR，PartschH，VedanthamS，etal．Definitionof postthrombotic syndrome ofthe leg for use in clinical investigations:a recommendation for standardization[J].J Thromb Haemost,2009,7(5):879-883.doi:10.1111/j.1538-7836.2009.03294.x.

14 14 Engelberger RP,Spirk D,Willenberg T,et al.Ultrasoundassisted versus conventionalcatheter-directed thrombolysis foracute iliofemoral deep vein thrombosis[J].Circ Cardiovasc Interv,2015,8(1).pii:e002027.doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.0020 27.

15 Gacia MJ,Lookstein R,Malhotra R,et al.Endovascular management of deep vein thrombosis with rheolytic thrombectomy:final report of the prospective multicenter PEARL (Peripheral Use of AngioJet Rheoiytic Thrombectomy with a variety of Catheter Lengths)Registry[J].J Vasc Interv Radiol,2015,26(6):777-785;quiz 786.doi:10.1016/j.jvir.2015.01.036.

16 宋进华,何旭,楼文胜,等.急性髂股静脉血栓治疗中AngioJet机械性血栓清除装置初步应用结果[J].中华放射学杂志,2015,49(10):758-762.doi:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2015.10.009.

17 Du GC,Zhang MC,Zhao JC.Catheter-directed thrombolysis plus anticoagulation versus anticoagulation alone in the treatment of proximal deep vein thrombosis a meta analysis[J].Vasa,2015,44(3):195-202.doi:10.1024/0301-1526/a000430.

18 Vedantham S,Sista AK,Klein SJ,et al.Quality improvement guidelines for the treatment of lower-extremity deep vein thrombosis with use of endovascular thrombus removal[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(9):1317-1325.doi:10.1016/j.jvir.2014.04.019.

19 陈国平,顾建平,何旭,等.顺行与逆行插管途径介入治疗急性下肢深静脉血栓形成的疗效比较[J].中华医学杂志,2017,97(5):353-358.doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.05.007.

20 刘辉,承文龙,卢辉俊.导管溶栓与系统溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的Meta分析[J].中国血管外科杂志:电子版,2016,8(3):183-187.doi:10.3969/j.issn.1674-7429.2016.03.005.

21 Vedantham S,Piazza G,Sista AK,et al.Guidance for the use of thrombolytic therapy for the treatment of venous thromboembolism[J].J Thromb thrombolysis，2016，41 （1）：68-80．doi：10．1007/s11239-015-1318-z.

22 Jeon YS,Yoon YH,Cho JY,et al.Catheter-directed thrombolysis with conventional aspiration thrombectomy for lower extremity deep vein thrombosis[J].Yonsei Med J,2010,51 (2):197-201.doi:10.3349/ymj.2010.51.2.197.

23 Fiengo L,Bucci F,Khalil E,et al.Original approach for thrombolytic therapy in patients with Ilio-femoral deep vein thrombosis:2 years follow-up [J].Thromb J,2015,13:40.doi:10.1186/s12959-015-0070-0.

24 Khan JU,Takemoto CM,Casella JF,et al.Catheter-directed thrombolysis of inferior vena cava thrombosis in a 13-day-old neonate and review of literature[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2008,31(Suppl 2):S153-160.

25 Kukreja KU,Lungren MP,Patel MN,et al.Endovascular venous thrombolysis in children younger than 24 months[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(8):1158-1164.doi:10.1016/j.jvir.2014.04.003.

26 Grünewald M,Griesshammer M,Ellbrück D,et al.Loco-regional thrombolysis for deep vein thrombosis:fact or fiction A study of hemostatic parameters[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2000,11(6):529-536.

27 Sharifi M,Bay C,Nowroozi S,et al.Catheter-directed thrombolysis with argatroban and tPA for massive iliac and femoropopliteal vein thrombosis[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2013,36(6):1586--590.doi:10.1007/s00270-013-0569-3.

28 Lungren MP,Ward TJ,Patel MN,et al.Endovascular thrombolysis to salvage central venous access in children with catheter-associated upper extremity deep vein thrombosis:technique and initial results[J].J Thromb Thrombolysis,2015,40 （3）:274-279.doi:10.1007/s11239-015-1209-3.

29 Mewissen MW,Seabrook GR,Meissner MH,et al.Catheter-directed thrombolysis for lower extremity deep venous thrombosis:report of a national multicenter registry[J].Radiology,1999,211(1):39-49.

30Xue GH,Huang XZ,Ye M,et al.Catheter-directed thrombolysis and stenting in the treatment of iliac vein compression syndrome with acute iliofemoral deep vein thrombosis:outcome and follow-up[J].Ann Vasc Surg,2014,28(4):957-963.doi:10.1016/j.avsg.2013.11.012.

31Manninen H,Juutilainen A,Kaukanen E,et al.Catheter-directed thrombolysis of proximal lower extremity deep vein thrombosis:a prospective trial with venographic and clinical follow-up[J].Eur J Radiol,2012,81(6):1197-1202.doi:10.1016/j.ejrad.2011.03.068.

32Lee K,Istl A,Dubois L,et al.Fibrinogen level and bleeding risk during catheter-directed thrombolysis using tissue plasminogen activator[J].Vasc Endovascular Surg,2015,49(7):175-179.doi:10.1177/1538574415611234.

33Chang R,Horne MK 3rd,Shawker TH,et al.Low-dose,once-daily,intraclot injections of alteplase for treatment of acute deep venous thrombosis[J].J Vasc Interv Radiol,2011,22(8):1107-1116.doi:10.1016/j.jvir.2011.03.023.

34Gurman P,Miranda O,Nathan A,et al.Recombinant tissue plasminogen activators(rtPA):a review[J].Clin Pharmacol Ther,2015,97(3):274-285.doi:10.1002/cpt.33.

35Sugimoto K,Hofmann LV,Razavi MK,et al.The safety,efficacy,and pharmacoeconomics of low-dose alteplase compared with urokinase for catheter-directed thrombolysis of arterial and venous occlusions[J].J Vasc Surg,2003,37(3):512-517.

36Grunwald MR,Hofmann LV.Comparison of urokinase,alteplase,and reteplase for catheter-directed thrombolysis of deep venous thrombosis[J].J Vasc Interv Radio,2004,15(4):347-352.

37Howard LS,Hughes RJ.NICE guideline:management of venous thromboembolic diseases and role of thrombophilia testing[J].Thorax,2013,68(4):391-393.doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202376.

38Collen D,Stassen JM,Yasuda T,et al.Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator and of a plasminogen activator inhibitor-1-resistant glycosylation variant,in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog[J].Thromb Haemost,1994,72(1):98-104.

39Monagle P,Chalmers E,Chan A,et al.Antithrombotic therapy for venousthromboembolicdisease:AmericanCollegeofChest PhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):887S-968S.doi:10.1378/chest.08-0762.

40中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)[J].中华外科杂志,2012,50(7):611-614.doi:10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2012.07.010.

41Jaff MR,Mcmurtry MS,Archer SL,et al.Management of massive andsubmassivepulmonaryembolism,iliofemoraldeepvein thrombosis,and chronic thromboembolic pulmonary hypertension a scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation，2011，123（16）：1788-830．doi:10.1161/CIR.0b013 e318214914f.

Review of thrombolytic therapy for deep venous thrombosis and clinical application of urokinase and rt-PA

Gong Maofeng， Chen Guoping， Gu Jianping．Department of Interventional Radiology， Nanjing First Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210006， China

Deep venous thrombosis （DVT）is one of the most common venous reflux disorders in vascular disease．On the basis of anticoagulant therapy， thrombolytic therapy is an active and effective option that has drawn a wide attention of international researchers and clinicians in the field．Therefore， it is of great significance to explore the best thrombolytic drug， dosage and thrombolytic mode， which not only can effectively remove thrombus but also can reduce bleeding．At present， urokinase and rt-PA are the most prevalent thrombolytic agents in the treatment of DVT worldwide，and most of the studies on the dosage and mode of such thrombolytic drugs conducted by various research groups and labs stay at empirical level．In this article， we make a comprehensive review concerning the current situation of thrombolysis rate， dosage，efficacy and safety of urokinase and rt-PA in clinical application for DVT on thrombolysis．

Urokinase； rt-PA； deep Venous thrombosis； Thrombolysis； Interventional

下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是临床常见的静脉回流障碍性血管疾病之一。预防血栓蔓延和致死性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、防止血栓复发及降低血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）发生率是目前DVT治疗的主要目的[1]。在抗凝治疗基础上，溶栓治疗不失为一种积极有效的策略选择，适用于排除溶栓禁忌证的DVT患者[1-2]。然而在溶栓过程中往往同时伴随着潜在的全身或局部出血并发症发生的风险，其发生与纤溶剂的类型、给药方案及灌注持续时间等因素有关[3]。因此，探寻一个既能高效清除血栓又可减少出血的最佳纤溶药物、作用剂量和溶栓模式具有重要意义。目前，尿激酶（urokinase，UK）和阿替普 酶 （recombinanthuman tissueplasminogen activator，rt-PA）是国内外DVT临床溶栓治疗中最常应用的纤维蛋白溶解剂[4]。对于溶栓药物的给药剂量及模式在不同研究机构中多为经验性应用。本文就目前DVT溶栓治疗中UK和rt-PA的溶栓速率、剂量、有效性及安全性的临床应用现状作一综述。

Gu Jianping， Email：cjr．gujianping＠vip．163．com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.016

国家自然科学基金（81541061）、江苏省条件建设与民生科技专项专项资金（BL2014013）、南京市医学科技发展重点项目（ZKX15025）

210006南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）介入科

顾建平，Email：cjr.gujianping@vip.163.com

2017-04-26）

（本文编辑：闫娟）

公茂峰,陈国平,顾建平.下肢深静脉血栓形成的溶栓治疗现状与尿激酶、阿替普酶的临床应用[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2017，5（4）：282-287.