急性期缺血性卒中血管内治疗：春天真的来了吗？

缪中荣

血管内治疗5大临床研究的发布，改写了急性缺血性卒中的指南[1-2]，急性缺血性卒中进入了血管内治疗的时代。然而，指南的更新和改变并不意味着这一技术的成功着陆，也不代表取栓技术应该大干快上，我们更应该清醒和理智地看待这一技术。对于急诊取栓技术来说，目前仍然有一些问题没有明确的结论，需要进一步的研究来回答。这些问题包括：

（1）如何选择可能从机械取栓治疗中获益的患者？

患者选择是决定血管内治疗效果的关键，5大研究之所以取得非常好的阳性结果，体现了支架取栓技术联合静脉溶栓明显优于单纯静脉溶栓的优势，得益于严格的术前评估和入选标准。在这些研究中，绝大多数患者应用电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫计算的Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＞6分，血管影像显示存在明确的大动脉闭塞，且多数患者接受了侧支循环或组织灌注评估，入组患者侧支循环比较好[3-7]。近期我国刘新峰教授[8]发表的一项回顾性研究结果显示术后出血率明显高于预期的术后出血率，72 h出血率高达16%，大大超过了5大临床研究的结果。针对出血的原因分析显示，患者的选择与出血率高存在显著相关性，包括ASPECT评分低（＜指南推荐的6分）、侧支循环差、操作时间长、多次取栓、开通之前时间延误、卒中程度重等。因此，介入取栓技术不应盲目开展，我们应遵循指南，严格筛选取栓患者，充分进行术前评估，才有可能取得与5大临床研究相似的结果，使更多的患者获益。

（2）行机械取栓时，使用什么样的材料和技术才能够获得最好的有效性和安全性？

目前使用的取栓器材大致分为导管抽吸技术和支架拉栓技术，两种技术孰优孰劣尚存在争议。今年在美国召开的国际卒中大会上发布的ASTER研究就是比较抽吸技术和拉栓技术的前瞻性、多中心、随机对照研究。该研究在法国的8家中心开展，共入组380例患者，其中192例患者采用抽吸技术（ADAPT技术），189例患者采用拉栓技术，结果显示两组之间无论在技术成功率以及安全性、有效性方面都没有差异。其实急性期大血管闭塞的血管内治疗，无论使用何种技术和方法，能够在最短的时间内开通血管，达到较高的安全性和有效性就是最好的方法。无论目前ADAPT技术，SOLUMBRA技术，还是所谓支架“锚定技术”，都存在各自的优缺点。事实上，越复杂的技术风险越高，患者花费的费用也越高。回顾取栓技术广泛应用于临床以前的动脉溶栓技术，操作非常简单，如果在严格影像学评估的基础上进行动脉溶栓，可能也会取得很好的结果，这一点需要进一步的临床研究来证实。假如用一个造影导管单纯动脉溶栓能解决问题，为什么还要使用复杂的技术？此外，材料和方法的选择还应基于医师的熟悉程度以及患者的个体差异进行综合决策。

（3）血管内治疗前是否需要静脉溶栓？

目前的几大临床研究都是对照静脉溶栓基础上取栓是否优于静脉溶栓，静脉溶栓在这个过程中起到多大的作用，需不需要静脉溶栓基础上的取栓（所谓桥接治疗），是不是直接动脉取栓能更快速地实现血管再通，关于静脉溶栓的地位及作用方面也是目前大家最关心的问题之一。多项卒中血管内治疗试验高效再灌注评价研究（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES）是一项针对5大临床研究的系统评价，在纳入的1278例患者中，有188例患者未接受静脉溶栓，其中对照组有80例，治疗组108例。研究发现纳入分析的患者中治疗组的临床预后仍优于对照组[9]。该结果是否说明有没有静脉溶栓的直接取栓都是获益的，是不是可以完全否定静脉溶栓？答案是否定的！理由是：①目前指南仍然推荐符合静脉溶栓的患者必须接受静脉溶栓，在静脉溶栓基础上如果有大血管闭塞再行动脉内取栓；②静脉溶栓技术简单方便快捷，适合于没有取栓技术的中小卒中中心，而且此前临床研究已经证实了静脉溶栓的有效性；③该结论仍需要更多的大型临床研究证实。

（4）时间窗重要还是影像学评估重要？

时间窗被认为是影响缺血性卒中患者血管内治疗效果的重要因素。一项汇总了5大临床研究的Meta分析结果表明，越早接受血管内治疗联合药物治疗的患者，3个月的残疾程度越低。如果血管内治疗在发病7.3 h以后开始，则血管内治疗联合药物治疗相对于单纯药物治疗的优势失去统计学意义[10]。然而，最近在第三届欧洲卒中大会上公布的一项针对影像学与临床不匹配的醒后卒中和晚呈现卒中的研究（Diffusion Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention，DAWN）结果则显示出了临床和影像学评估的重要性。研究者筛选出症状发作6 h后利用影像检查和临床评分确定“目标不匹配（target mismatch）”的患者。如果患者梗死核心较小且有美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）得分的数据，则被筛选出来纳入到研究中，并随机分配至血栓切除术组或对照组。但具体的纳入要求随年龄而变化：若患者年龄＞80岁，NIHSS评分需要＞10分，梗死核心体积＜21 ml；若患者年龄＜80岁，要求NIHSS评分＞10分，核心体积＜31 ml或者NIHSS评分＞20分，核心体积＜51 ml。数据安全监测委员会建议这项研究提前中止，因为血栓切除术组的患者显著获益。研究结果表明，即使超出时间窗，经过严格临床和影像评估选择的患者，仍可能从血管内治疗中显著获益。因此，时间是一个相对概念，在影像学的帮助下，可以尝试扩大时间窗下行血管内治疗。

（5）血管内治疗手术中应选择局部麻醉还是全身麻醉？

围手术期镇静模式的选择目前也存在争议，包括全身麻醉联合气管插管，清醒镇静或局部麻醉无气管插管。全身麻醉联合气管插管的优势在于能够减轻疼痛、焦虑、躁动和活动，误吸风险较低，而清醒镇静可以节约时间、保持血流动力学稳定，且呼吸机相关并发症较低。一项针对血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床研究（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）的事后分析显示，清醒镇静的患者比全身麻醉患者获得良好预后的可能性更高[11]。不过由于其是回顾性分析的性质，导致基线数据不均衡，因此证据等级较低。2016年11月，SIESTA研究结果在JAMA上发表，目的在于探讨在早期神经功能改善方面清醒镇静是否优于全身麻醉[12]。清醒镇静与气管插管麻醉在卒中血管内治疗中的研究（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke TreAtment，SIESTA）为一项单中心、随机平行分组、开放标签、盲法终点的临床试验。从2014年4月-2016年2月共纳入150例前循环急性缺血性卒中、NIHSS评分＞10分、颈内动脉和（或）大脑中动脉闭塞的患者。取栓时随机采取气管插管全身麻醉（n=73）或非气管插管清醒镇静（n=77）。主要终点为24 h后早期神经功能（NIHSS评分）改善。次要终点为3个月后改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）、死亡率和围手术期各项可行性和安全性参数。结果显示全身麻醉组和清醒镇静组主要终点没有显著性差异。在预先设定的47项二级终点中，41项没有显著性差异。全身麻醉组功能独立（3个月mRS 0～2分）的比例显著高于清醒镇静组（37.0% vs 18.2%，P=0.01），因此作者认为，前循环急性缺血性卒中血栓切除术期间清醒镇静相比全身麻醉没有明显改善24 h神经功能状态，该研究结果没有发现清醒镇静的优势。在真实世界中，麻醉方式的选择应根据医师的经验、患者的情况以及卒中中心与麻醉科配合程度等综合考虑决定。

（6）区域化急救流程的改进是取栓技术顺利实施的另外一个关键环节，究竟采用什么样的模式是最理想的模式？

由美国美敦力公司发起的急性缺血性卒中血栓切除装置系统评价（Systematic Evaluation of Patients Treated With Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke，STRATIS）登记是一项前瞻性、多中心、观察性、单臂注册研究，纳入发病8h以内的合并有大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，其目的是为了呈现“真实世界的情况”，无任何特殊成像要求、年龄限制及技术限制。STRATIS研究入组的984例患者中，有539例患者直接送达高级卒中中心接受取栓治疗，有445例从初级卒中中心转院至高级卒中中心再接受取栓治疗，结果显示术前转院的患者发病到血管再通时间明显延长，90 d临床预后较差。这一研究结果提示我们，患者发病后直接送达能够行取栓治疗的卒中中心更可能获益，下一步我们需培训更多能够实施取栓技术的卒中中心。但是从中国目前情况来看，实施起来仍存在困难，大的卒中中心救治流程不通畅，没有充足的床位，而小医院又不具备取栓治疗的条件。

除了以上几个较大方面的问题外，还有很多问题需要临床回答，如动脉远端闭塞是否行取栓治疗，梗死面积大的患者是否能从取栓治疗中获益，取栓术中以及取栓术后是否都需要应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂如替罗非班等药物，取栓后是否立即启动双联抗血小板治疗，取栓后是否需要强化他汀治疗，是否需要研究脑保护药物对取栓的辅助作用等等，都需要更多的临床研究来回答。

我们也看到，更多接近真实世界的大型临床研究正在开展。最新两项公司发起的真实世界的研究显示其结果与已经发表的几大临床研究相似，其中一项是美国史塞克公司发起的急性大血管闭塞缺血性卒中血管再通（Thrombectomy REvascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke，TREVO）登记研究，是一项全球性多中心前瞻性单臂研究，有100多家中心参加，计划入组2000例患者，目前已经入组1000多例，从目前的初步结果看其安全性和有效性都与临床研究结果相似。另外一项是前述的STRATIS研究，结果显示真实世界中血管造影结果及临床结局，均不劣于之前数据库中患者水平（除MR CLEAN之外的4大临床研究）。相信将会有更多的研究结果帮助我们一一解开这些谜题。

急性缺血性卒中的血管内治疗是一项振奋人心的里程碑式革新，是一个新治疗时代的开始，但同时我们也面临着新的问题和挑战，距离这一技术的成熟和普及还有很长的路要走。

1 Powers WJ，Derdeyn CP，Biller J，et al. 2015 American Heart Association /American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2015，46(10)：3020-3035.

2 中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组. 急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015[J]. 中国卒中杂志，2015，10(7)：590-606.

3 Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al. A randomized trial of intra-arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(1)：11-20.

4 Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1009-1018.

5 Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1019-1030.

6 Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2296-2306.

7 Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2285-2295.

8 Hao Y，Yang D，Wang H，et al. Predictors for symptomatic intracranial hemorrhage after endovascular treatment of acute ischemic stroke[J].Stroke，2017，48(5)：1203-1209.

9 Goyal M，Menon BK，van Zwam WH，et al.Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. Lancet，2016，387(10029)：1723-1731.

10 Saver JL，Goyal M，van der Lugt A，et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke：a meta-analysis[J].JAMA，2016，316(12)：1279-1288.

11 Van den Berg LA，Koelman DL，Berkhemer OA，et al.Type of anesthesia and differences in clinical outcome after intra-arterial treatment for ischemic stroke[J].Stroke，2015，46(5)：1257-1262.

12 Schönenberger S，Uhlmann L，Hacke W，et al.Effect of conscious sedation vs general anesthesia on early neurological improvement among patients with ischemic stroke undergoing endovascular thrombectomy：a randomized clinical trial[J]. JAMA，2016，316(19)：1986-1996.