妊娠相关卒中的诊疗研究进展

徐玉振，赵玉武

妊娠相关卒中是妊娠的严重并发症，主要发生在妊娠期及产后6周内，尤其是产前2 d及产后1 d，主要包括缺血性卒中和出血性卒中两大类，也包含特殊类型卒中如静脉窦血栓、蛛网膜下腔出血、可逆性脑后部白质脑病等[1]。欧美报道妊娠相关卒中的发病率约为34/10万，我国有关该疾病的大规模的流行病学报道较少[2]。研究显示，台湾地区妊娠相关缺血性卒中发病率为13.5/10万，妊娠相关出血性卒中的发病率为25.4/10万[3]。虽然妊娠相关卒中发病率不高，但其危害严重。研究认为，有超过12%孕产妇的死亡可归因于妊娠相关卒中[2]。另外，大部分妊娠相关卒中患者会遗留不同程度的肢体残疾[4]。目前，妊娠相关卒中尚缺乏大规模多中心的临床研究，仅多见于个案报道，其发病机制也尚未明确[5]。本文旨在对妊娠相关卒中的临床诊断和治疗的相关研究进展作一综述，以期为临床提供参考。

1 妊娠相关卒中的影像诊断

当妊娠相关卒中发生时，如何快速定性诊断尤为重要，而在临床工作中，卒中的诊断仅仅靠详细的病史和体格检查还远远不够，需要辅助检查明确诊断。

1.1 计算机断层扫描（computed tomography，CT）妊娠期的CT检查因其潜在电子辐射而饱受争议。研究表明，CT检查的辐射量远远低于可引起胎儿生长延迟及畸形的水平，而且妊娠相关卒中母亲CT检查主要在头部，胎儿获得电离辐射的剂量更低[6]。根据妊娠期影像学诊断指南，低于5拉德的电离辐射不会引起胎儿畸形，而母亲接受头部CT检查时胎儿的电离辐射低于1拉德[7]。因此，在权衡预期获益大于潜在损伤后，对妊娠期女性行CT检查是可以的。然而，另有研究认为除致畸作用外，CT辐射可能还有其他尚未明确的不良反应，CT检查仍需谨慎[8-9]。

1.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 通常情况下，MRI是评价卒中情况的安全有效的工具，也是妊娠期女性首选的影像学检查手段。然而，英国放射防护委员会建议妊娠早期（尤其妊娠前3个月）MRI检查应谨慎[10]；而美国放射协会2007的指南指出，只要预期收益大于潜在风险，任何时段的妊娠女性均可行MRI检查[11]。多项研究表明，暴露于3特斯拉以下的核磁对胎儿没有明显的致畸及其他不良作用，如早产、胎盘早剥及胎死宫中等[12]。然而，应用钆做血管造影检查的安全性却备受关注。钆可通过胎盘，由泌尿道排泄，胎儿在宫体内可吞服。动物实验表明，钆造影剂可引起明显的胎儿生长延迟、流产及胎儿突变畸形[13-14]，但有关人类的相关研究少见。因此，只有钆造影检查有压倒性获益优势，并经胎儿父母同意，钆造影检查才可进行[15]。另外，英国皇家放射协会认为虽然钆在乳汁中的含量极少，并不影响哺乳，但仍建议钆造影后暂停哺乳24 h较安全[16]。

2 妊娠相关卒中的治疗

2.1 抗血小板治疗 妊娠期女性使用阿司匹林的问题一直存在争论。一些回顾性研究表明，妊娠相关卒中者早期使用阿司匹林可增加胎儿的畸形率，但这在前瞻性的研究中尚少见报道[17]。有研究显示，妊娠期使用阿司匹林可能的风险主要有心脏缺陷、神经管缺陷、尿道下裂、腭裂、腹裂、幽门狭窄、母亲及胎儿出血增加、产程延长等[17]。妊娠期小剂量阿司匹林协同研究（Collaborative Lowdose Aspirin Study in Pregnancy，CLASP）显示，妊娠中期开始使用小剂量阿司匹林者并无明显不良反应，但分娩所需的输血量明显增加[18]。一项Meta分析表明，妊娠16周前使用阿司匹林可预防子痫，而16周后使用阿司匹林无预防作用，但早期应用阿司匹林会增加妊娠高血压和早产的概率[19]。因此，妊娠相关卒中者晚期小剂量使用阿司匹林是安全的，而早期妊娠阿司匹林的使用安全性有待进一步研究确认。

目前，有关妊娠相关卒中者使用其他抗血小板药物的研究报道少见。有研究认为，妊娠期心脏病母亲服用氯吡格雷和噻氯吡啶安全有效[20-21]。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）给妊娠期使用氯吡格雷的评级为“B”，认为有心脑血管卒中风险及对阿司匹林不耐受的孕妇可使用氯吡格雷[22]。

2.2 抗凝治疗 妊娠期卒中涉及的抗凝药物主要是肝素和华法林。肝素不通过胎盘，因此，肝素抗凝治疗在妊娠期和哺乳期均是安全的。低分子肝素被优先推荐在妊娠期的抗凝治疗。研究显示，妊娠相关卒中采用普通肝素治疗者约3%可出现血小板减少症，而低分子肝素治疗者不良反应则很少见[23]。研究认为，正常剂量低分子肝素并不增加产后严重出血的风险，肝素和低分子肝素可在妊娠期全程使用[24]。

华法林可通过胎盘，且有引起胎儿畸形风险，因此，其应用受到限制，尤其是在妊娠早期。另外，研究认为，妊娠期应用华法林应检测国际标准化比值（International normalized ratio，INR），使其目标值最好维持在2.5～3.0[25]。

2.3 溶栓治疗 阿替普酶分子量大，不能通过胎盘，且动物实验未见其有致畸作用[26]，但阿替普酶可作用于胎盘本身，导致早产、胎盘早剥和新生儿脑病的发生，由于缺乏相应的人类实验，阿替普酶在FDA妊娠相关卒中的安全评级为“C”[27]。妊娠和产后4周溶栓治疗可增加出血及死亡风险。研究显示，接受重组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗的8例妊娠相关卒中者，1例死于主动脉夹层，2例发生颅内出血，2例发生子宫内出血，3例发生治疗性流产[28]。另有一篇有关172例妊娠溶栓的研究显示，母亲出血概率为8%[29]。有关妊娠相关卒中的溶栓治疗多集中于妊娠中晚期。一项11例妊娠相关卒中患者的研究显示，6例行阿替普酶静脉溶栓中1例死亡，1例发生颅内出血，2例发生人工流产；3例行阿替普酶动脉溶栓患者中1例发生颅内出血；2例行尿激酶静脉溶栓患者中1例发生宫内出血，1例发生自发性流产[23]。综上所述，出血是妊娠相关卒中母亲的主要溶栓并发症，静脉溶栓全身用药引起出血的不良反应更为常见，局部的动脉内溶栓可能更有优势。

2.4 妊娠相关出血性卒中的治疗 目前，临床尚缺乏妊娠相关出血性卒中的治疗指南，但妊娠相关出血性卒中应谨慎使用甘露醇和尼莫地平。研究显示，甘露醇可引发胎儿缺氧和酸碱失衡[30-31]，而尼莫地平片在动物实验中有致畸作用[32-33]。妊娠相关出血性卒中包括蛛网膜下腔出血和脑实质出血，手术实施需要神经外科、产科和麻醉科的密切配合。然而，有研究显示妊娠相关卒中手术治疗并未减少母婴死亡率[16，34-35]。

约有一半的妊娠相关卒中患者会遗留轻到中度的神经功能障碍，其改良Rankin量表评分多为1～2分[36]。目前妊娠相关卒中患者死亡率的报道较少。

目前妊娠相关卒中的诊断和治疗仍有不少问题和挑战，有待于进一步研究。

1 Yoshida K，Takahashi JC，Takenobu Y，et al. Strokes Associated With Pregnancy and Puerperium：A Nationwide Study by the Japan Stroke Society[J]. Stroke，2017，48(2)：276-282.

2 Bushnell C，Mccullough L. Stroke prevention in women：synopsis of the 2014 American Heart Association/American Stroke Association guideline[J]. Ann Intern Med，2014，160(12)：853-857.

3 Liang CC，Chang SD，Lai SL，et al. Stroke complicating pregnancy and the puerperium[J]. Eur J Neurol，2006，13(11)：1256-1260.

4 Creary M，Williamson D，Kulkarni R. Sickle cell disease：current activities，public health implications，and future directions[J]. J Womens Health (Larchmt)，2007，16(5)：575-582.

5 O'Neal MA，Feske SK. Stroke in pregnancy：a caseoriented review[J]. Pract Neurol，2016，16(1)：23-34.

6 Osei EK，Faulkner K. Fetal doses from radiological examinations[J]. Br J Radiol，1999，72(860)：773-780.

7 Chen MM，Coakley FV，Kaimal A，et al. Guidelines for computed tomography and magnetic resonance imaging use during pregnancy and lactation[J].Obstetrics & Gynecology，2008，112(2 Pt 1)：333-340.

8 Mortimer AM，Bradley MD，Likeman M，et al. Cranial neuroimaging in pregnancy and the post-partum period[J]. Clin Radiol，2013，68(5)：500-508.

9 Crownover BK，Bepko JL. Appropriate and safe use of diagnostic imaging[J]. Am Fam Physician，2013，87(7)：494-501.

10 International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection. ICNIRP statement on diagnostic devices using non-ionizing radiation：existing regulations and potential health risks[J]. Health physics，2017，112(3)：305-321.

11 Kanal E，Barkovich AJ，Bell C，et al. ACR guidance document for safe MR practices：2007[J]. AJR Am J Roentgenol，2007，188(6)：1447-1474.

12 Victoria T，Jaramillo D，Roberts TP，et al. Fetal magnetic resonance imaging：jumping from 1.5 to 3 tesla (preliminary experience)[J]. Pediatr Radiol，2014，44(4)：376-386.

13 Nelson JA，Livingston GK，Moon RG. Mutagenic evaluation of radiographic contrast media[J]. Invest Radiol，1982，17(2)：183-185.

14 Oh KY，Roberts VH，Schabel MC，et al. Gadolinium Chelate Contrast Material in Pregnancy：Fetal Biodistribution in the Nonhuman Primate[J]. Radiology，2015，276(1)：110-118.

15 Khawaja AZ，Cassidy DB，Al Shakarchi J，et al.Revisiting the risks of MRI with Gadolinium based contrast agents-review of literature and guidelines[J].Insights Imaging，2015，6(5)：553-558.

16 Tettenborn B. Stroke and pregnancy[J]. Neurol Clin，2012，30(3)：913-924.

17 Davie CA，O'brien P. Stroke and pregnancy[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：240-245.

18 Beroyz G，Casale R，Farreiros A，et al. CLASP-A Randomized Trial Of Low-Dose Aspirin For The Prevention And Treatment Of Preeclampsia Among 9364 Pregnant-Women[J]. Lancet，1994，343(8898)：619-629.

19 Coomarasamy A，Honest H，Papaioannou S，et al.Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors：a systematic review[J]. Obstetrics& Gynecology，2003，101(6)：1319-1332.

20 Myers GR，Hoffman MK，Marshall ES. Clopidogrel use throughout pregnancy in a patient with a drugeluting coronary stent[J]. Obstet Gynecol，2011，118 (2 Pt 2)：432-443.

21 Sebastian C，Scherlag M，Kugelmass A，et al. Primary stent implantation for acute myocardial infarction during pregnancy：use of abciximab，ticlopidine，and aspirin[J]. Cathet Cardiovasc Diagn，1998，45(3)：275-279.

22 Boztosun B，Olcay A，Avci A，et al. Treatment of acute myocardial infarction in pregnancy with coronary artery balloon angioplasty and stenting：use of tiro fiban and clopidogrel[J]. Int J Cardiol，2008，127(3)：413-426.

23 Del Zotto E，Giossi A，Volonghi I，et al. Ischemic Stroke during Pregnancy and Puerperium[J]. Stroke Res Treat，2011，2011：606780.

24 Sanson BJ，Lensing AW，Prins MH，et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy：a systematic review[J]. Thromb haemost，1999，81(5)：668-672.

25 Cotrufo M，De Feo M，De Santo LS，et al. Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prostheses[J]. Obstetrics & Gynecology，2002，99(1)：35-40.

26 Lison D，Van Maele-Fabry G，Gof fl ot F，et al. Effects of retinoic acid，aurano fin and mercuric chloride on plasminogen activator activity in post-implantation cultured mouse embryos[J]. Toxicol In Vitro，1993，7(6)：751-755.

27 Selim MH，Molina CA. The Use of Tissue Plasminogen-activator in Pregnancy A Taboo Treatment or a Time to Think Out of the Box[J]. Stroke，2013，44(3)：868-869.

28 Murugappan A，Coplin W，Al-Sadat A，et al.Thrombolytic therapy of acute ischemic stroke during pregnancy[J]. Neurology，2006，66(5)：768-770.

29 Cronin C，Weisman C，Llinas R. Stroke Treatment[J].Ann N Y Acad Sci，2008，1142：159-178.

30 Lumbers ER，Stevens A. Changes in fetal renal function in response to infusions of a hyperosmotic solution of mannitol to the ewe[J]. J Physiol，1983，343：439-446.

31 Zaphiratos V，McKeen DM，Macaulay B，et al.Persistent paralysis after spinal anesthesia for cesarean delivery[J]. J Clin Anesth，2015，27(1)：68-72.

32 Burgess A，Vere D. Teratogenic effects of some calcium channel blocking agents in Xenopus embryos[J].Pharmacol Toxicol，1989，64(1)：78-82.

33 Shainker SA，Edlow JA，O'Brien K. Cerebrovascular emergencies in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2015，29(5)：721-731.

34 Dias MS，Sekhar LN. Intracranial hemorrhage from aneurysms and arteriovenous malformations during pregnancy and the puerperium[J]. Neurosurgery，1990，27(6)：855-865.

35 Robba C，Bacigaluppi S，Bragazzi NL，et al.Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage in Pregnancy-Case Series，Review，and Pooled Data Analysis[J].World Neurosurg，2016，88：383-398.

36 Sharshar T，Lamy C，Mas J L. Incidence and causes of strokes associated with pregnancy and puerperium[J].Stroke，1995，26(6)：930-936.

【点睛】妊娠相关卒中的影像学诊断以磁共振成像为主，缺血性卒中临床治疗中抗血小板、抗凝药物治疗较谨慎，而溶栓治疗的研究较少，有限的临床资料显示溶栓后出血并发症较高。