高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者血清胱抑素C的危险因素

赵普庆 刘欣燕 贾 维 董斌斌 杨沁彤 吴 诚

高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者血清胱抑素C的危险因素

赵普庆 刘欣燕 贾 维 董斌斌 杨沁彤 吴 诚

目的：探讨高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)患者血清胱抑素(CysC)的危险因素。 方法：83例高血压患者行血生化和多导睡眠仪检测，根据多导睡眠仪的监测结果，符合OSA诊断的41例患者作为高血压合并OSA组，42例单纯高血压患者作为高血压组。 结果：(1)高血压合并OSA组的体质量、体质量指数、颈围、腰围、腰臀比、收缩压、夜间缺氧事件总数、夜间缺氧事件总时间、睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、空腹血糖、餐后2h血糖、CysC、总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇均高于高血压组(P均<0.05)；(2)Pearson相关或Spearman相关分析显示，血清CysC与体质量、颈围、腰围、腰臀比、夜间缺氧事件总数、夜间缺氧事件总时间和AHI呈正相关(P均<005)；(3)多元线性逐步回归分析示仅夜间缺氧事件总数(β=0.484，P<0.05)和AHI(β=0.481，P<0.05)与血清CysC的相关性有统计学意义。 结论：夜间缺氧事件总数和AHI是高血压合并OSA患者血清CysC的独立危险因素。

阻塞性睡眠呼吸暂停；高血压；血清胱抑素；夜间缺氧；危险因素

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)患者发生夜间缺氧，可通过氧化应激、炎症反应、神经调节紊乱、血管内皮功能损伤和胰岛素抵抗等机制引起血压升高。高血压合并OSA是心脑血管事件(如卒中、心肌梗死等)的预后不良因素[1-4]。

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是肾小球滤过功能受损的标志物[5]，但也有研究报道血清CysC可作为高血压等心血管疾病的炎症指标[6-7]。本研究旨在探讨高血压合并OSA患者的血清CysC是否参与夜间缺氧过程，并进一步了解影响血清CysC的危险因素，为高血压合并OSA患者的诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2011年10月至2013年11月在上海中医药大学附属上海市中西医结合医院内科就诊的高血压初诊患者共83例。入选患者符合2010年版《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准，即收缩压≥140mmHg或(和)舒张压≥90mmHg。患者全部知情同意并签字行多导睡眠呼吸监测，结果符合OSA诊断标准的41例患者作为高血压合并OSA组，不符合OSA诊断标准的42例患者作为高血压组，OSA诊断标准指每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI，指平均每小时睡眠中呼吸暂停及低通气的次数)≥5[2]。排除标准：严重心脑血管并发症(如脑出血、脑梗死、心房颤动、心力衰竭、不稳定型心绞痛和心肌梗死等)、继发性高血压、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 记录入选患者完整病史，测量患者身高、体质量、颈围、腰围、臀围和入院当日血压，计算体质量指数(BMI)和腰臀比。

1.2.2 睡眠呼吸监测 多导睡眠呼吸监测分析系统采用Alice-4PSG记录仪(美国伟康公司)。患者检查前3 d不饮酒、咖啡和浓茶等兴奋性饮品；睡眠呼吸监测从当日23∶00开始到次日6∶00结束，共7 h，监测指标包括呼吸暂停(口鼻气流完全停止>10 s)和低通气(基础气流量下降>50%，伴指末氧饱和度降低>4%)。

1.2.3 临床生化指标测定 患者于空腹12 h后采血，全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、血清CysC、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。计量资料呈正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用成组t检验；计量资料呈非正态分布的采用中位数表示，两组间比较采用非参数检验(Mann-WhitneyU检验)。计数资料采用百分率表示，两组间比较采用卡方检验。分析血清CysC在两组间有统计学意义后，血清CysC的单因素相关分析采用Pearson相关或Spearman相关性检验。采用多元线性逐步回归分析评价相关影响因素对血清CysC的作用，入选标准为0.05，剔除标准为0.10。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线特征

高血压合并OSA组患者的体质量、BMI、颈围、腰围、腰臀比、收缩压、夜间缺氧事件总数、夜间缺氧事件总时间、AHI、FPG、2hPG、CysC、TC、TG和LDL-C均高于高血压组(P均<0.05)；高血压合并OSA组和高血压组的年龄、性别构成比、身高、臀围、舒张压、HbA1c、BUN、Cr和HDL-C均无显著差异，见表1。

2.2 血清CysC的单因素相关分析

Pearson相关或Spearman相关分析显示，血清CysC与体质量、颈围、腰围、腰臀比、夜间缺氧事件总数、夜间缺氧事件总时间和AHI呈正相关(P均<0.05)；与BMI、收缩压、FPG、2 hPG、TC、TG和LDL-C无相关性，见表2。

表1 两组患者临床基线特征的比较

2.3 血清CysC的多因素相关分析

以血清CysC为因变量，以体质量、颈围、腰围、腰臀比、夜间缺氧事件总数、夜间缺氧事件总时间和AHI为自变量建立多元线性逐步回归模型，仅夜间缺氧事件总数(β=0.484，P<0.05)和AHI(β= 0.481，P<0.05)与血清CysC的相关性有统计学意义，夜间缺氧事件总数和AHI是血清CysC的独立危险因素，见表3。

表2 血清CysC的单因素相关分析

表3 血清CysC的多元线性逐步回归分析

3 讨论

OSA是一种全身性疾病，赵普庆等[8]研究发现高血压合并OSA患者存在夜间平均收缩压和舒张压升高，还常伴有非杓型血压比例和血压变异性增加，易导致全身动脉血管损伤。高血压合并OSA患者发生夜间缺氧/再氧合的过程中，氧化应激增强，可产生多种氧自由基损伤胰岛β细胞功能而产生胰岛素抵抗，进一步加重全身动脉血管损伤[9-10]，因此应重视并干预高血压合并OSA患者夜间缺氧的过程。

Zhang等[11]通过前瞻性研究发现，国内>40岁有严重OSA而无并发症的男性患者，在校正混杂因素后，AHI和血清CysC水平呈显著正相关(β=0.284，P=0.007)。Kato等[12]研究267例无慢性肾脏病的OSA患者，在校正年龄、BMI≥25 kg/m2、高血压和糖尿病后，经logistic回归分析发现AHI≥30 次/h的重度OSA是血清CysC最大四分位数(≥0.88 mg/L)的独立变量(OR=2.04，95%CI：1.04～4.01，P=0.04)；同时还发现血清CysC较少受性别、年龄和肌肉质量等因素的影响，相比血肌酐可更敏感地发现潜在的慢性肾脏病。提示OSA患者血清CysC水平与反映夜间缺氧严重程度的AHI有密切关联，此类患者同时需随访肾小球滤过功能和有无心血管事件的发生。此外，李莉等[13]研究发现OSA患者血清CysC通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性引起血浆同型半胱氨酸水平升高，一方面可以通过损伤血管内皮细胞的稳定性和完整性引起炎症反应，另一方面可以影响中性粒细胞的迁移，加重血管内皮炎症反应。因此，上述研究结果也证实了血清CysC可作为心血管疾病的炎症指标[6-7]。本研究发现高血压合并OSA组患者的血清CysC水平、夜间缺氧事件总数和AHI均高于高血压组，结合多元线性逐步回归结果提示夜间缺氧事件总数和AHI是血清CysC的独立危险因素，说明高血压合并OSA组患者相比高血压组患者在夜间缺氧时发生时的氧化应激反应、血管内皮损伤和炎症反应更严重，而血清CysC作为心血管疾病的炎症指标可反映夜间缺氧的情况[14]。

总之，本研究发现高血压合并OSA患者的血清CysC与夜间缺氧事件总数和AHI密切相关，提示对于该类患者应尽快行睡眠呼吸监测，严重患者应尽早行持续正压通气(CPAP)治疗。

[1] Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardliology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing[J]. Circulation, 2008, 118(10):1080-1111．

[2] 睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识组．睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识[J]．中华内科杂志, 2009, 48(12):1059-1067.

[3] 赵普庆,邓 兵. 阻塞性睡眠呼吸暂停促进高血压发生的机制[J]. 国际心血管病杂志, 2011, 38(3):163-166.

[4] 赵普庆,邓 兵,艾自胜,等.高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生颈动脉粥样硬化的危险因素[J].上海医学, 2012, 35(6):877-880.

[5] Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2004, 41(5-6):467-550.

[6] Salgado JV, Souza FL, Salgado BJ. How to understand the association between cystatin C levels and cardiovascular disease:Imbalance,counterbalance,or consequence?[J]. J Cardiol, 2013,62(6):331-335.

[7] Evangelopoulos AA,Vallianou NG, Bountziouka V, et al. Association between serum cystatin C, monocytes and other inflammatory markers[J]. Intern Med, 2012,42(5):517-522.

[8] 赵普庆,邓 兵,毛 玉,等.高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征动态血压临床分析[J].国际心血管病杂志, 2011, 38(4):253-256.

[9] 赵普庆，邓 兵，艾自胜,等. 高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者胰岛素抵抗临床分析[J].国际心血管病杂志, 2012, 39(4):251-254.

[10] 赵普庆,邓 兵,艾自胜,等. 高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间缺氧与外部形态特征关系[J]. 同济大学学报(医学版), 2011,32(6):95-99.

[11] Zhang XB, Lin QC, Deng CS, et al. Elevated serum cystatin C in severe OSA younger men without complications[J]. Sleep Breath, 2013,17(1): 235-241.

[12] Kato K, Takata Y, Usui Y, et al. Severe obstructive sleep apnea increases cystatin C in clinically latent renal dysfunction[J]. Respiratory Med, 2011,105(4): 643-649.

[13] 李 莉,余 勤．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清胱蛋白酶抑制剂C水平及尿系列酶活性的变化[J]．中国呼吸与危重监护杂志, 2006, 5(5): 366-369．

[14] 侯婷婷,周 川,谢 萍,等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性高血压患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的变化[J].中国循环杂志, 2016, 31(5): 463-466．

(收稿：2016-09-27 修回：2016-10-21)

(本文编辑：胡晓静)

Risk factors of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea

ZHAOPuqing1,LIUXinyan2,JIAWei1,DONGBingbing3,YANGQintong4,WUCheng1.

1.DepartmentofRespiratory; 2.DepartmentofScientificResearch,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082; 3.DepartmentofPediatrics,NorthHospitalofHuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201907; 4.DepartmentofTraditionalChineseSurgery,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082,China

Objective:To investigate the risk factor of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea. Methods: According to the results of polysomnograph (PSG), eighty-three hypertensive patients were divided into two groups: hypertension with OSA group (n=41) and hypertension group (n=42). Blood biochemical examinations were also performed. Results:(1) Weight, body mass index, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, systolic blood pressure, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events, apnea-hypopnea index(AHI), fasting plasma glucose, 2-hour plasma glucose, serum cystatin C, total cholesterol, triglyceride and low density lipoprotein cholesterol were significantly higher in hypertension with OSA group than those in hypertension group (allP<0.05). (2) Pearson or Spearman correlation analysis showed that serum cystatin C had significant positive correlation with weight, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events and AHI. (3) Multiple linear regression analysis showed that only total number of nocturnal hypoxic events (β=0.484，P<0.05) and AHI (β=0.481，P<0.05) had significant correlation with serum cystatin C. Conclusion:The total number of nocturnal hypoxic events and AHI are independent risk factors for serum cystatin C in hypertensive patients with OSA.

Obstructive sleep apnea；Hypertension；Serum cystatin C；Nocturnal hypoxia；Risk factor

上海市卫生和计划生育委员会科研课题(201640098)

200082 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院呼吸内科(赵普庆，贾 维，吴 诚)；科研处(刘欣燕)；脉管科(杨沁彤)；201907 上海，复旦大学附属华山医院北院儿科(董斌斌)

贾 维，Email：jia11wei11@sina.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.017