脑微出血的危险因素及临床意义

倪睿涵 李娅 楚兰

由于神经影像学技术的提高，脑微出血(cerebral microbleed，CMB)不断在卒中、痴呆等患者以及健康老年人群中被发现。因此，CMB的病因及预防成为近年来国内外研究的热点，与其相关的临床诊疗也受到学者们的关注。一些研究认为CMB是不同危险因素综合作用，最终出现的脑小血管广泛功能失调后的综合结果。本文就国内外相关研究进展进行了梳理。

一、CMB的概念及其病理机制

CMB是在T2加权梯度回波序列或磁敏感加权成像上，出现边界清楚、均匀一致的圆形或类圆形信号缺失灶，直径2～5 mm，最大不超过10 mm，排除周围水肿及钙铁沉积、血管流空效应等情况，即考虑这类病灶为CMB[1,2]。国外尸检病理组织学[1,2]显示，其主要病变特征为病灶周围血管出现含铁血黄素沉积。Lam等[3]认为是微栓子外渗延迟，其内红细胞被血管周细胞包绕、吞噬后导致的含铁血黄素沉积。

二、脑微出血的相关危险因素

1. 性别

现研究对于CMB与性别关系的看法并不一致。在普通老年人群中，CMB与性别无显著相关性[4-6]。但Romero等[7]对当地中老年人群研究发现男性与脑叶CMB存在相关性。针对不同类型痴呆人群研究显示，CMB更易发生于男性[8]。目前尚未见到性激素在CMB发生机制中的相关研究，提示性别因素在CMB发生、发展中可能并未起关键致病作用，仅与人群对象及地域等因素有关。

2. 年龄

目前研究普遍认为，随着年龄的逐渐增长，CMB的发病率呈递增趋势[4-8]。Kim等[9]推测其原因，是在侧支循环差、血液循环末端的脑皮质-皮质下和深部白质区，部分小血管随时间推移功能逐渐退化，随后出现缺血、血管内皮受损等改变，继而发生CMB。

3. 高血压高血压是CMB最常见的独立危险因素之一，也是CMB数量慢性增加的重要原因[4-8]。CMB合并高血压的患者中，微出血部位好发于深部及幕下脑组织[6-8,10]，且与血压变异性密切相关[11]。这其中机制可能为[12]：①脑血管特殊的解剖条件。部分深穿支动脉与大动脉走行接近90°，较薄的血管壁易受后者较高压力的血流冲击，且其对血流的调节及相应代偿能力较弱，故更容易出现损伤或病变。②血管内皮损伤。血管内皮受损导致局部物质代谢紊乱、血管痉挛等，使正常管壁结构消失、硬化，最终出现局部慢性缺血缺氧。③微动脉瘤。由于血管壁及内皮损伤，出现壁/腔比值增大、管腔内径减小，加之脑小动脉硬化、走行特别，容易形成微动脉瘤。因此，有学者认为CMB应被视为高血压的脑靶器官损害表现[10]，对于发现了CMB的高血压患者应当采取更积极的降压方案[5]。

4. 血脂代谢异常

CMB与血脂代谢的关系目前尚有争论。Benedictus等[13]认为血脂与CMB没有明确相关性。但有文献报道提出，较低水平的甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇[4,7,14-16]和较高水平的高密度脂蛋白胆固醇[6]，增加了CMB的发生风险。这与既往认识的有关血脂对血管损伤/保护作用有所不同。一些学者进行了潜在机制的探讨：①较低水平的甘油三酯使血液粘稠度过低，凝血酶及纤溶酶原激活物抑制剂的生成减少，使小血管处于“出血倾向”的状态[14]。②过低水平的总胆固醇改变了血液细胞正常参与血管壁形态维持的过程，导致血管脆性及易损性增加[17]。③颅内穿通动脉损害时较远一端多为透明脂质变性，低密度脂蛋白胆固醇通过对血管壁的致粥样硬化作用阻止了这种进展，其含量长期较低时会因失去这种作用而导致小血管的渗透性增加或破裂[18,19]。④高密度脂蛋白胆固醇含量上升可能是颅内含量增加的反应，其在大脑微血管内皮下的活动，增加了血管壁淀粉样蛋白的沉积而引起其它微血管病变[6]。这些结果与血脂在脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)中的研究结论相似，因此，CMB可能是血脂代谢紊乱增加ICH风险的中间状态，临床中对于降脂治疗应个体化动态用药，慎重过度强化降脂。

5. 房颤

房颤患者有更高的CMB患病率[16,20]。Haji等[21]发现，基线时存在CMB的房颤患者，其出现脑梗死的风险上升，尤其是CMB≥5个时。这类患者的远期死亡风险亦有所增加[22]。房颤患者多数需长期口服抗凝药物，尽管由此导致的ICH概率增加可能会提高CMB的发病率[22]，但房颤本身的存在也可能导致CMB的发生[20]。其机制讨论如下：①血管内皮功能紊乱。房颤患者因血流动力学及血液流变学异常可引起血小板功能激活，出现内皮素-1、血管性假血友病因子等多种细胞/组织因子表达增加，一氧化氮、腺苷活性下调，最终导致血管内皮损伤、功能紊乱[23,24]。②加重血脑屏障损害。血管内皮功能失调继而出现血脑屏障功能紊乱，使颅内小血管发生结构变化，成为CMB产生的基础[25]。因此有学者提出[22]，在给予房颤患者抗凝治疗前进行CMB的影像学筛查，对选择合理的个体化治疗及复诊方案是具有重要意义的。

6. 基因

多种基因可能参与了CMB的发病。其中主要有：①APOE ε4基因型。Song等[22]研究发现，该型基因的携带者有更高的CMB患病风险，尤其是与淀粉样脑血管病相关的CMB，这类CMB多严格局限于脑叶[7,26]。亦有研究认为其与混合型CMB也有相关性[27]，提示APOE ε4对CMB或许有双重或协同致病作用。②COL4A1基因突变。IV型胶原蛋白广泛存在于人体组织中的基底膜上，其编码基因之一的COL4A1产生错义突变时会导致血管基底膜结构的改变，出现血管壁变薄、脆性增加，致使包括CMB在内的脑小血管病发生[28，29]。③SORL1基因。有文献报道[30]，在高血压人群中该基因与CMB具有相关性，可能是与其参与了淀粉样蛋白的级联过程、损伤血管壁完整性有关。这些研究提示CMB的发病并非单一基因作用，可能同多种神经疾病有关，明确其中内在联系可能对这些疾病的发病机制及预防起着重要的作用。

7. 血生化指标及炎症因子

多种血生化指标、细胞/炎症因子可能协同促进了CMB的发生。Shoamanesh等[31]认为，肿瘤坏死因子受体2和过氧化物酶的水平升高，与CMB的患病存在相关性。Wang等[32]发现，体内同型半胱氨酸水平与CMB的存在独立相关。另有文献报道指出[33]，超敏C反应蛋白、白介素-6、白介素-18与CMB存在显著相关性。可能原因为：这些标记物通过不同途径激活凝血级联反应、增加氧自由基产生，促进动脉粥样硬化的同时损伤血管内皮细胞。由于血管壁性状改变或破裂，使血液成分漏出致外周含铁血黄素增加而出现CMB病灶。然而，目前研究未能证明上述标记物在CMB中的特异性，仅能说明CMB的发生与多种损伤因素具有关联。以这些标记物为靶点进行治疗，是否对减缓CMB的发生以及减少CMB的临床危害有所帮助，未来有待更进一步的深入研究。

8. 其他系统疾病的影响

Lahousse等[34]认为，慢性阻塞性肺疾病与CMB发病率具有相关性，是深部或幕下发生CMB的独立危险因素。这种关系并不能单独用年龄、吸烟的影响来解释，即便已经戒烟的慢阻肺患者，其长期炎症过程中出现的氧化应激仍持续存在。通过研究肺气肿对CMB的影响发现，深部或幕下CMB的发生与弥散量有明显相关性。可能由于这种进行性气流受限、肺气肿致使组织缺氧，并且合并长期炎症反应，最终促使广泛血管管壁结构受损、动脉硬化而导致CMB发病。

另一方面，慢性肾脏疾病与CMB的关系也受到关注。此前有研究认为[35]，在非糖尿病患者中，慢性肾病与CMB是独立关联的。此后在对缺血性卒中患者的研究中发现[36]，慢性肾脏疾病与位于深部或幕下的CMB具有显著相关性，而与脑叶CMB没有关联。这可能是由于肾脏和大脑血管网有着类似的解剖学和血流动力学特点，它们均受高血压相关的血管病变影响，二者可能存在共同的发病环节。结果提示在患者出现肾脏损害的同时，其CMB的发病率可能随之增高。

此外，长期慢性高血糖导致的血管内皮损伤、乳酸蓄积等一系列细胞毒性、破坏血脑屏障作用，使糖尿病成为脑卒中的高危因素[37]，理论上对CMB的发生具有协同作用。然而在多个文献报道中指出[4,5,13,22,38]，糖尿病与CMB的发生无显著相关性。甚至Shams等[39]在以各类型痴呆人群为对象的研究中发现，糖尿病与CMB的数量增加呈负相关性。以上提示糖尿病可能不是CMB的主要发病危险因素。

综上所述，慢性疾病与CMB之间可能存在互为因果的关系，减缓这些疾病的进展是否能有效预防CMB，尚需进一步多中心、大样本的前瞻性研究明确。

三、脑微出血的临床意义

1. 与认知功能的关系

随着研究不断深入，CMB与认知功能的关系逐渐受到重视。与普通人群相比，在各种认知功能障碍患者中更容易检出CMB[40,41]。同时，CMB的分布与不同的认知能力下降有关。颞叶CMB更易出现记忆能力减退[42]，存在于额叶、基底节区的CMB及其数量则与执行功能损害有关联[43]。随着CMB数量及 部位的增多，认知功能障碍可能逐渐加重，表现为多认知域的损害[44-46]。

这些不同认知域障碍可能与额叶-皮质下环路、基底外侧核-边缘系统环路、胆碱能系统受损有关[43,47,48]。除CMB本身存在的血管功能减退所致的缺血及灌注不足，可能因CMB对其周围脑实质的直接损伤而导致上述通路结构完整性破坏，也可能是CMB对附近神经元细胞电生理活动的干扰所致的认知功能运行受阻。由于高血压对小血管的损伤，引起淀粉样蛋白清除障碍，使血管壁的淀粉样蛋白沉积增加，这种沉积又会加重CMB的缺血性和/或出血性损伤，最终引起认知功能丧失[42]。因此推测，CMB可能是整体脑血管疾病和神经退行性疾病的共同间接反映。

2. 对脑卒中的影响

多个不同人群研究显示，CMB是新发症状性脑血管事件的预测因子[5,49]。严格局限于脑叶的CMB与随后的ICH风险增加有关[22,50]，这可能与潜在的淀粉样血管病相关[4,51,52]。复发性ICH的部位与基线时CMB所在的解剖位置具有相关性[4,8,53-55]。此外，再发卒中的绝对风险随着CMB数量增加而上升[4,8,22,50,51]。当CMB≥5个时，相比缺血性脑梗死而言，ICH的发生风险更高[50,55]。既往荟萃分析指出[56]，对于不同人种而言，CMB对于卒中再发类型的预测倾向不同，但Wilson等[50]进一步扩大样本量及排除混杂因素后发现，种族与CMB数量相比较而言，CMB数量负担的存在更具有预测卒中再发的意义。提示CMB作为小血管病变的一种表现，可能是未来血管损害范围扩大或加剧的一种预警，CMB与卒中存在着相同或类似的血管易损机制，其出现早期可能是血管受损的活动性表现。

3. 对治疗方面的影响

由于CMB的存在提示潜在的卒中风险，尤其是ICH相关风险的增高，对于可能引起出血倾向的治疗手段，如抗血小板聚集、抗凝、溶栓等治疗方案的选择也成为了近年来的热点。在抗血小板聚集治疗方面，Liu等[57]发现在卒中人群中，抗血小板聚集治疗与CMB的发生具有显著相关性，但在非卒中人群中没有发现二者之间的相关性。在亚洲人群中，这种抗血小板相关的CMB风险相比欧洲人群而言显著增高。皮层下小卒中二级预防试验研究发现，长期给予阿司匹林和氯吡格雷联合双抗的患者，脑卒中的复发风险不仅没有减少，反而提高了ICH的发生率。因此，对于CMB≥5个、收缩压>180 mmHg、ICH风险高(如淀粉样血管病)的患者应当谨慎用药[1]。在抗凝治疗方面，非瓣膜性房颤的患者大多需长期服用华法林等抗凝药物，以此进行卒中预防性治疗。然而研究显示，除了抗凝药物本身可增加颅内出血倾向外，基线时CMB的存在可进一步提高华法林相关ICH的发生风险[22]，但目前仍缺乏相关研究来进一步明确非瓣膜性房颤伴CMB的患者进行抗凝治疗时的获益情况，临床上仍需按照心脑血管相关风险评估来进行决策。

在溶栓治疗方面，Charidimou等[58]指出，在急性缺血性卒中后给予溶栓治疗的患者中，溶栓前存在CMB的患者出现症状性ICH的风险较没有CMB的患者高，同时其CMB的存在还可能与预后不佳具有相关性。尽管如此，AHA/ASA 专家组[59]认为急性缺血性卒中伴CMB的患者发生sICH的概率仍较低，因此在排除溶栓相关禁忌症后，急性卒中溶栓治疗的获益仍然大于风险。

四、展望

尽管现今对CMB的认识逐渐加深，但仍有诸多问题亟待解决。CMB作为预测认知功能障碍早期阶段、卒中发生的可能标记物，如何量化评价指标。如何能有效预防CMB的发生。对其进行干预是否可降低这些疾病的发生风险。如何有效评估其潜在的“出血倾向”影响从而对临床相关治疗起到真正的指导作用。这些有待进一步的深入研究。