组织工程真皮支架材料的研究进展

李小兵 综述 蒋 婷 彭海涛审校

·综述·

组织工程真皮支架材料的研究进展

李小兵 综述 蒋 婷 彭海涛审校

组织工程皮肤从概念提出至今发展迅速，而真皮支架材料在组织工程化皮肤构建中具有关键作用。我们从3大类真皮支架材料的理化特性，及生物适用性等方面，对该领域的国内外最新研究现状进行综述，分析了各种支架材料的优势及仍存在的问题，并提出未来可能的发展方向。

支架材料组织工程皮肤

皮肤是人体最大的器官，是机体与外界环境相互沟通的屏障。皮肤大面积缺损时，传统的自体皮片或皮瓣移植存在皮源有限、有创取皮导致二次损伤及瘢痕形成等缺点。因此，在其表面覆盖敷料极其重要[1]。随着材料学及生物医学工程学的进展，组织工程真皮替代物成为修复缺损的重要途径。真皮替代物为表皮细胞的附着和增殖提供了三维支架[2]，提高了表皮细胞膜片移植的成功率，从而增强创面愈合后的皮肤弹性、柔韧性及机械耐磨性，减少瘢痕增生，控制挛缩，改善了创面愈合的质量。

理想的真皮替代物应该模仿皮肤的原有功能，需具有以下特征：①有良好的生物相容性，无明显炎症反应、免疫反应和细胞毒性，且能消除分泌物，防止感染、黏连及瘢痕形成[3]。②材料与组织细胞间有良好的界面关系，能模拟原有皮肤上的细胞外基质，有利于细胞的黏附、铺展和繁殖等。③材料便于加工，使其在分子水平、宏观水平上具有理想的二维、三维空间结构，在移植后能保持原来的形态，且具有生物可降解性和适宜的降解速率，即在体外以及植入体内后的降解和吸收速度与细胞和/或组织生长的速度相匹配。④材料可为生长因子[4]的储存和释放，以及细胞的锚定，提供适当的三维位点。⑤具有皮肤的机械性能及细胞器。真皮替代物主要包括人工合成材料、生物合成材料和天然生物材料真皮支架[5]，我们就真皮支架材料的研究进展进行综述。

1 天然生物材料皮肤支架

脱细胞真皮基质（Acellular dermal matrix，ADM）已广泛应用于修复组织缺损，取材于同种异体皮或异种皮，通过化学手段去除高免疫原性细胞成分，保留真皮基质。它能促进表皮细胞增生、分化和基底膜的形成，种植的表皮细胞，可与脱细胞真皮基底膜面精密贴附，并诱导成纤维细胞和血管内皮细胞有序地生长和分化[6]。同种异体脱细胞真皮的组织相容性要优于异种真皮，但来源有限，并存在传播病毒性疾病的危险；异种真皮的来源广泛，但制备复杂，且有一定的免疫反应[7-8]。

同种异体皮为自体皮以外最好的皮肤替代物。常见来源为遗体捐献者的皮肤，也可用小儿包皮环切所弃皮肤。无论何种来源皮肤，都应具有供者的血、尿及其他体液的细菌培养和生化检查结果[9]。同种异体皮经化学处理后可用于皮肤缺损后的暂时覆盖，若经脱细胞处理成无细胞基质，则可作为真皮支架，用于皮肤修复或软组织填充[10-11]。

异种皮的研究在于简化制备过程，降低直至消除免疫反应[12]。脱细胞鱼皮被用来治疗糖尿病和慢性创伤合并症的伤口[13]，多孔的脱细胞鱼皮结构几乎不影响单核细胞或巨噬细胞分泌IL-12P40、IL-10、IL-6和TNF-α。电泳显示，其蛋白大小为115～130 KDa，为Ⅰ型胶原。这类支架可促进血管新生和支持细胞生长，且无明显炎症反应。Ramanathan等[14]在研究以星斑叉鼻鲀鱼皮为原料的高度互联三维支架发现，通过不同的物理化学方法合成的三维胶原海绵可表现出不同的特征。用扫描电子显微镜分析材料表明，它在微观结构上具有均匀的孔隙率，也具有良好的机械性能，单位面积杨氏模量为0.89±0.2 MPa。三维胶原海绵的生物相容性实验显示，NIH 3T3成纤维细胞和角质形成细胞增长92%。总体而言，此研究发现了一种新型组织工程皮肤伤口敷料。

单一异种脱细胞支架的不足，促使人们研究其复合及交联后结构，Wu等[15]研究脱细胞支架结合透明质酸和碱性成纤维细胞生长因子形成复合组织工程皮肤，利用猪腹膜进行一系列生化处理，保留正常的三维组织支架结构并去除组织抗原成分，制成异种脱细胞支架。支架联合透明质酸加入不同浓度的碱性成纤维细胞生长因子，并测试其用于皮肤伤口的修复。透明质酸可增强碱性成纤维细胞生长因子的吸附作用，并减缓支架中碱性成纤维细胞生长因子的释放。统计分析发现，支架中加入1 μg/mL碱性成纤维细胞生长因子，其术后创面愈合率及真皮厚度明显高于单独支架。而直接使用凡士林油纱布覆盖创面，其创面愈合率及真皮厚度低于单独支架。研究还发现，支架内含1或3 μg/mL碱性成纤维细胞生长因子时，术后伤口愈合率无显著性差异。这些结果均表明了复合脱细胞支架的可行性，在真皮支架治疗方面具有很大潜力。

不同种类、不同组织来源的异种皮具有不同的潜力。羊膜是胎盘上的一种的薄膜状组织[16]，主要含有胶原和层黏连蛋白、成纤维结合蛋白等成分，将羊膜经脱细胞处理后，所留下的无细胞结缔组织称为脱细胞羊膜，具有合理的力学特性，且能减少免疫排斥反应[17-18]，不仅具有生物支架所必需的三维结构，而且具有促进细胞生长的生物活性分子。Gupta等[19]将山羊尸体肺组织经细胞酶处理制成脱细胞支架材料，此支架具有天然的细胞外基质和三维结构。DNA定量测定、HE染色证实，支架中肺组织的细胞成分丢失。脱细胞支架的SEM分析显示，肺组织保存了完好的内在多孔结构，并且各孔隙相互连通。红外光谱分析证明，脱细胞支架的胶原蛋白结构完整，未变性。MTT法、扫描电镜和HE染色分析接种在脱细胞支架上的皮肤间充质干细胞，结果显示干细胞在脱细胞支架上附着、增殖，表现出良好的生物相容性。基因检测显示间充质干细胞表达完整，能很好地新生皮肤以愈合创口。

天然生物材料真皮支架的优点：①具有完整的胶原三维真皮支架结构；②具有良好的生物组织相容性；③具有合适的孔隙半径及孔隙率，能引导细胞生长；④降解速率与机体改建速率接近。其缺点：①合适的天然生物材料来源有限；②制作工艺复杂，制作成本较高，难以形成规模；③存在传播疾病的风险；④成分及未知因素检测复杂。

2 生物合成皮肤支架

细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）是由动物细胞合成并分泌到胞外，分布于细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白或蛋白聚糖，这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构，调节组织的发生和细胞的生理活动[20]。ECM中蛋白质的特异性排列对细胞的运动、黏附、迁移、分化和增殖等方面起关键作用，可以把ECM看成是细胞内信号和化学反应的发起者。以天然真皮ECM的各种组成成分可以合成真皮支架材料，也可以仅用其中最重要的成分，比如胶原来进行合成[21]。

胶原是动物体内含量最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生并分布于结缔组织，是细胞外基质中的框架结构[22]。因此，胶原基质是最早开发的真皮替代物，常见成品有胶原海绵支架和胶原凝胶支架两类。其降解产物毒副作用小，添加不同交联剂可改变降解速度，也可增强力学特性，添加不同药物可达到不同治疗效果。Shekhter等[23]在胶原支架中添加谷胱甘肽，使得伤口完全愈合时间明显缩短，创面组织病理学显示药物支架可加快肉芽组织增生，使创面早期纤维转化为上皮。胶原支架研究日趋成熟，其成品已被认可，并用于临床[24]。这类材料覆盖创面后在减轻疼痛，控制水分丢失，控制感染，促进真皮再生等方面令人满意。

其他生物材料合成支架，包括壳聚糖、透明质酸类等[25]。Mineo等[26]以冷冻干燥法将透明质酸和胶原蛋白制作成基础支架，以带或不带表皮生长因子作为实验组与对照组。结果表明，含有生长因子的人工真皮可以促进血管生长、抑制炎症反应和提高自体皮移植后的成活率。壳聚糖是一种天然聚阳离子多糖，在生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、降解性等方面具有独特优点[27]。Sarkar等[28]将壳聚糖与胶原制成纳米纤维支架用于组织工程皮肤的研究。研究采用静电纺丝技术制备壳聚糖支架后，吸收胶原溶液形成交联聚合物，经冷冻干燥成型。支架具有接近天然细胞外基质的结构和功能，支架的理化性能，包括拉伸强度、溶胀行为，和生物降解性等均满意于预期的应用。3T3成纤维细胞和角质形成细胞在该支架上均能生长良好。

壳聚糖被认为是再生医学中一种有前途的生物活性聚合物。Romanova等[29]将壳聚糖作为皮肤支架材料的修饰成分，比较纯胶原蛋白支架、纯壳聚糖支架和两者混合物支架的基础结构和机械性能。与胶原蛋白支架相比，纯壳聚糖支架抑制成纤维细胞的生长，只形成了特定的细胞集团，呈球状体，失去合成天然细胞外基质的能力。然而，壳聚糖作为一种胶原蛋白添加剂则可刺激成纤维细胞的增殖活动，并可改善胶原支架的机械性能。壳聚糖作为额外的交联剂的有效性还表现在它能显著提高胶原蛋白支架的抗纤维母细胞收缩。由此可知，使用壳聚糖作为等价物填充皮肤细胞支架是不切实际的，但可以作为有效的聚合物。Han等[30]设计了一种新的明胶-壳聚糖海绵支架，并研究了壳聚糖和明胶的比例对支架形态、孔径、孔隙率、吸水能力、保水能力和降解性能的影响。结果表明，海绵支架孔径范围为120～140 μm，具有均匀的多孔结构，孔隙率高（＞90%），吸收能力强（＞1 500%），保水能力强（＞400%），且28 d降解率为38.3%～53.9%。生物相容性结果表明，细胞活性不受海绵性质的影响，并在21 d内促进细胞黏附和增殖。体内评价表明，海绵支架对细胞提供有效支持和附着，以促进皮肤伤口愈合。

组织工程支架材料通常是用从动物组织中提取的蛋白质，如牛皮、猪皮等，但动物源性的材料具有超敏反应和致病菌污染等风险。人源性蛋白虽可降低过敏风险，但拥有疾病传播的风险。Willard等[31]研究植物源性皮肤组织工程胶原支架，利用植物材料提供的胶原蛋白替代重组人蛋白，这些材料没有疾病传播的风险，且几乎没有过敏反应。采用静电纺丝或冷冻干燥技术可分别将植物来源的类人胶原蛋白和牛皮胶原制成组织工程支架，电纺非织造材料和冻干海绵具有类似的结构。类人胶原蛋白支架支持人原代细胞的附着和增殖，与牛皮胶原相比具有同等或更高的作用。当激活的THP-1巨噬细胞暴露在支架中时，其相比普通胶原支架产生的IL-1β显著降低，表明植物来源的类人胶原蛋白是一种良好的支架原料来源，可降低支架应用中的过敏反应或疾病传播风险。Suganya等[32]发现，芦荟有促进创面愈合的作用，当它与高弹性强度的丝蛋白通过静电纺丝制备成混合真皮生物材料后，可与哺乳动物细胞表现出良好的相容性。理化性质显示，支架具有适度的亲水性能和理想的拉伸强度，并且种植其上的成纤维细胞可良好增殖，与对照组相比，增殖效果明显。此类支架原材料来源广泛，具有较强开发前景。

生物材料合成真皮支架的优点：①来源广泛；②具有良好的生物相容性；③可根据需求改变支架的强度、孔隙率，制成合适的三维支架；④具有较小的疾病传播风险；⑤可添加适宜的生物因子促进创面愈合。其缺点：①提取成分过程复杂，制作流程繁琐；②仍会形成部分瘢痕；③需要二次手术移植表皮；④机械性能差，易碎。

3 人工合成皮肤支架

人工合成的高分子材料在生物相容性与细胞亲和性上一般不如天然材料，但在生物降解速度、力学性能、加工性能和价格等方面有优势。目前应用较多的材料包括多聚半乳糖网、尼龙网膜、聚羟基乙酸、聚乳酸（Polylactic acid，PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid，PGA）等。聚羟基乙酸是生物降解材料类高分子中结构最简单的，其早期产品主要为内固定物，但力学强度不够理想，随后逐渐发展成为纤维线和纤维网，部分产品即为真皮支架[33]。王新文等[34]研究聚乳酸材料作为人工真皮时，发现聚乳酸膜可以支持皮肤成纤维细胞的正常生长，HE染色可见细胞在膜上所形成的复层化结构。基于PLA的高强度、PGA的高降解速度等，可以在各种材料独特性能的基础上，通过使用各种技术合成一系列具有不同降解速度及力学性能的共聚体[35]，通过对材料组分、组成比、分子量、分子量分布等的控制，以调节材料的生物降解速度。此类支架可以直接用于真皮层，保护创面、引导新生血管及成纤维细胞迁移生长，最终成为真皮结构，也可以在普通支架中种植成纤维细胞，直接覆盖于难愈合创面。在此过程中，支架材料逐渐被生物降解。

随着研究深入，聚合材料显示出了各种组分的优势。有文献报道，采用冷冻干燥技术制成纳米支架，其组成包含羟基磷灰石/聚己内酯/壳聚糖/盐酸四环素等成分，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均呈阳性。此支架具有控制植入手术过程中相关细菌感染的能力[36]。Prasad等[37]将聚己内酯和壳聚糖溶解于甲酸和丙酮（3∶7）混合液中，制成不同质量比的聚己内酯壳聚糖共混溶液。通过静电纺丝技术制成合适的三维支架，该支架具有合理的孔隙结构，表现出良好的溶胀性、拉伸强度、热稳定性和表面粗糙度，其疏水性降低。将小鼠成纤维细胞（L-929）种植于支架上，细胞存活并增殖。通过人角质形成细胞（HaCaT）和L-929细胞的黏附、增殖、生存能力和肌动蛋白分布对支架材料进行评估，结果表明该支架可用于临床实验。

在利用不同的生物材料的特点和用途作为双层支架皮肤组织工程的应用中，PCL/明胶/Ⅰ型胶原复合纳米纤维支架也表现出了较强的实用价值[38]。Pan等[39]设计上层生物材料采用静电纺丝技术制备的纳米纤维膜，静电纺丝可以对电纺超细纤维进行调整，使之表现出所需的孔隙分布、高表面积与体积比，并且其结构相似于天然细胞外基质，可促使细胞黏附和增殖[40-41]，且机械性能稳定。下层生物材料是由10%葡聚糖和20%明胶按（5∶5）组成的无化学交联剂的水凝胶。葡聚糖/明胶水凝胶显示出较高的溶胀性能，良好的抗压强度，并能够支持细胞增殖。使用两种材料的纳米纤维和水凝胶垫铸造模拟天然皮肤组织结构和生物功能的双层支架。上层膜在支架上提供机械支撑，下层水凝胶提供足够的空间，使细胞增殖并产生细胞外基质。对双层支架的生物相容性研究发现，细胞活力未受影响，无细胞毒性反应。双层支架在皮肤组织工程领域具有较高前景[42]，在体外培养的自体表皮移植的应用中，双层人工真皮理论上可以减少手术应激和严重烧伤患者的供区并发症。Matsumura等[43]发现，早期重建的表皮和真皮表现出几乎正常的组织学外观，但也发现基底膜蛋白的形成被推迟，这就导致再生皮肤非常脆弱，并易脱落。而晚期重建皮肤则非常耐用，没有表现出皮肤剥离的迹象。Tsao等[44]将双层支架间隙设计成气液间隙，此间隙可模拟皮肤再生及愈合的微环境，实验发现间隙内的气液界面可诱导角质形成细胞的成熟。

人工合成真皮支架的优点：①良好的机械性能，降解速度具有可调控性；②制作方法多，价格便宜，可批量生产，消毒方便；③免疫排斥反应较小。其缺点：①需二期手术移植自体表皮；②降解产物可能具有细胞毒性，容易在创面发生炎症反应，继发局部感染等。

4 小结与展望

支架材料的成品可用于烧伤、创伤及慢性溃疡等临床常见的皮肤缺损的修复，也可用于先天性皮肤软组织缺损、瘢痕修复及部分造瘘口边缘皮肤重建等。支架材料是组织工程化皮肤研究中的必要环节，从最初的皮肤敷料发展到加载药物的治疗型皮肤，再有模拟人部分皮肤结构的复合型皮肤[45]，支架材料的选材以及不同的制备加工方法也在不断地完善和创新，但迄今为止研究的皮肤支架材料也只能部分符合生物相容性好、可降解且降解产物对人体无害、有一定的力学强度、可塑形、材料降解速度与细胞或组织生长的速度相匹配等方面的要求[46]。虽然有研究显示，表皮干细胞在特定微环境下可诱导分化形成皮肤及汗腺、毛囊、皮脂腺等皮肤附属器[47]，但仍没有形成完整皮肤的生理功能，不能算是真正意义上的皮肤器官。因此，还需要进一步研究，争取制备出具有正常生理结构和功能的组织工程化皮肤，以满足临床的需要。

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Research Progress of Tissue Engineering Dermal Scaffold MaterialsLI Xiaobing,JIANG Ting,PENG Haitao．Burn

and Plastic Surgery,Nanchong Central Hospital,The Second Clinical College of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China.Corresponding author:JIANG Ting(E-mail:jiangting0823@163.com).

Scaffold materials;Tissue engineering;Skin

R318.08

B

1673－0364（2017）02－0102－05

2016年11月9日；

2017年12月26日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.02.013

国家自然科学基金（81301568）；川北医学院博士科研启动基金（CBY15-QD03）。

637000四川省南充市川北医学院第二临床学院，南充市中心医院烧伤整形美容外科。

蒋婷（E-mail：jiangting0823@163.com）。

【Summary】The skin tissue engineering has developed rapidly.The dermal scaffold plays a key role in the construction of tissue engineered skin.In this paper,the latest research status in the field of the physical and chemical properties,biological applicability of 3 kinds of dermal scaffold materials were reviewed.The advantages and problems of various kinds of scaffold materials were analyzed.The future development direction was put forward.